Tutkimus oraalisen allibektiirin varhaisista vaikutuksista, turvallisuudesta ja hyväksyttävyydestä yhdessä etionamidin kanssa (ENABLE)

Tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan antimykobakteeriruiskutusta ja alpibektiirin turvallisuutta yhdessä muiden antimykobakteerilääkkeiden, erityisesti Eton kanssa, 14 päivän aikana. Yleisenä tavoitteena on optimoida sekä alpibektiirin että etionamidin annos ja varmistaa A45E250RZE-hoidon turvallisuus tulevaa arviointia varten vaihtoehtoisena hoito-ohjelmana INH-monoresistentille tuberkuloosille. TASK-010 vaiheen 2A ja ENABLE-tutkimuksen tiedot tukevat AlpE:n optimaalisen annosyhdistelmän arviointia, jotta voidaan siirtyä myöhempien vaiheiden tutkimuksiin. EBA-tarkastuksia on perinteisesti suoritettu 2–14 päivää. Tämä tutkimus on standardi 14 päivän EBA-suunnitelma, jossa on useita rinnakkaisia ​​ja peräkkäisiä hoitoja.

Kohortti 1:

Käsiryhmä 1 ja 2: Tämä kohortti täydentää TASK-010-tutkimuksessa (NCT05473195) luotua näyttöpohjaa, joka tukee alpibektiirin ja etionamidin (AlpE) annoksen optimointia ja vahvistaa 45 mg:n alpibektiirin turvallisuuden ihmisillä. ei ole arvioitu.

Väliaikainen turvallisuusarviointi: kun 45 mg:n alpibektiiriannos 1 ja 2 osallistujien turvallisuusarviointi on valmis, kohortti 2 saa aloittaa rekrytoinnin, kun kohortti 1 on valmis.

Kohortti 2:

Käsivarsi 4: yhdistää AlpE:n annoksina, jotka on määritetty turvallisiksi ja hyvin siedetyiksi haaroista 1 ja 2, rifampisiinin, isoniatsidin ja etambutolin (A45E250RZE) standardiannoksilla. Tässä AlpE korvaa isoniatsidin hoito-ohjelmassa osana suunniteltua yhdistelmän käyttöä tulevaisuudessa. Tämä vahvistaa tämän 5 lääkkeen yhdistelmän turvallisuuden tavallisilla rifampisiinin annoksilla. Hyvin siedetty, ihastuttava, suun kautta otettava kerran päivässä annosteluohjelma tekisi AlpE-yhdistelmästä siedettävän potilaille ja siten suurimmalle osalle tuberkuloosista kärsivistä ihmisistä maailman vähemmän varakkailla alueilla. Kaikki osallistujat pysyvät lääketieteellisen valvonnan alaisina, ja heidät majoitetaan ja seurataan sairaalassa vastaanottopäivästä hoitojakson 15. päivään. tämä mahdollistaa jokaisen osallistujan terveydentilan jatkuvan seurannan hoidon aloittamisen aikana, ja jokainen heistä voidaan keskeyttää missä tahansa tutkimuksen vaiheessa ja poistaa tutkimushoidosta, jos hänen tilansa viittaa tutkijalle, että tämä on hänen hänen parasta etuaan.

Biomarkkerit Perinteiset 2A-konseptitutkimukset uusille tuberkuloosilääkkeille antavat myös mahdollisuuden tutkia uusia tapoja mitata tuberkuloosin hoitoaktiivisuutta lyhytkestoisissa kokeissa CFU:n tai TTP:n mittaamisen lisäksi. Jokaisella kemoterapeuttisella aineella on potentiaalia osallistua interaktiiviseen, usein synergistiseen rooliin muiden aineiden kanssa yhdistelmähoidossa, mutta tätä ominaisuutta ei huomioida mittaamalla ysköksen CFU:n tai TTP:n vähenemistä yksinään. Uudet ysköksen biomarkkerit ja verinäytteistä saadut biomarkkerit voivat korvata tai täydentää perinteisiä yskösviljelyyn perustuvia menetelmiä hoitovasteiden arvioimiseksi. Isäntäperäiset markkerit voivat myös pystyä kuvaamaan uusien lääkkeiden EBA:ta.

Kokoveren biomarkkerit:

Kokoveren RNA-analyysistä on tulossa lupaava työkalu tuberkuloosin taudinaiheuttajavapaaseen diagnoosiin ja seurantaan. Tämä lähestymistapa voi mullistaa tuberkuloosin hallinnan tarjoamalla tarkan, yksilöllisen menetelmän, jolla määritetään tuberkuloosin vastaisen hoidon kesto, joka tarvitaan uusiutumattoman parantumisen saavuttamiseksi. Heyckendorfin ja kollegoiden 22 geenin transkriptomisen allekirjoitusmallin (TB22) tunnistaminen ja validointi on merkittävä edistysaskel tällä alalla. TB22 on osoittanut ylivoimaista suorituskykyä yksittäisten hoidon päätepisteiden ennustamisessa verrattuna 17 muuhun julkisesti saatavilla olevaan RNA-allekirjoitukseen. Erityisesti TB22 osoitti suurta tarkkuutta hoidon päättymisajankohtien tunnistamisessa, ja AUC oli 0,94 kliinisten tulosten ennustamisessa. Malli osoitti myös, että monilääkeresistentistä tuberkuloosia (MDR-TB) sairastavien potilaiden hoito voitaisiin parantaa huomattavasti lyhyemmällä hoitoajalla. Kokoverta kerätään osallistujilta, jotka suostuvat kokoveren RNA:n arvioimiseen malleissa, kuten TB22 tai muissa, jotka tutkivat uusien biomarkkerien käyttöä.

Ysköksen biomarkkerit:

Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) ja PATHFAST (LAM) ovat uusia biomarkkereita, joita arvioidaan niiden potentiaalin osalta parantaa tuberkuloosin hoidon seurantaa. TB-MBLA mittaa nopean ja tarkan bakteerikuorman havaitsemalla RNA:n, jota ei-viljeltävissä olevien bakteerien läsnäolo vaikuttaa vähemmän. Tämä määritys yhdistettynä asianmukaisiin RNA-säilöntäaineisiin voi tarjota reaaliaikaista tietoa bakteerikuormasta ja hoidon tehokkuudesta. PATHFAST (LAM) keskittyy lipoarabinomannanin (LAM) havaitsemiseen ysköksestä, joka on mykobakteerisolun seinämän komponentti. LAM-detektio voi toimia aktiivisen tuberkuloosin biomarkkerina, joka tarjoaa ylimääräisen diagnostisen tiedon kerroksen. Sen integroiminen hoidon seurantaan voi auttaa arvioimaan tuberkuloosilääkkeiden tehokkuutta erityisesti keuhkojen bakteerikuorman vähentämisessä. Näitä biomarkkereita arvioidaan käytettäviksi toissijaisina ja tutkivina päätepisteinä 2A-asetuksessa tässä protokollassa.

Tutkimuslääkkeen perusteet Koska uusien hoito-ohjelmien ja erittäin tehokkaiden, hyvin siedettävien lääkkeiden tarve tuberkuloosin osallistujien hoitoon kasvaa, on tärkeää arvioida vakiintuneiden tuberkuloosilääkkeiden antituberkuloosivaikutus, jota on tehostettu tuottamaan korkeampi tehokkuus ja vähemmän haittavaikutuksia. , tai molemmat. Nämä arvioinnit tulisi tehdä huolellisesti suoritetussa, kontrolloidussa ja standardoidussa EBA-tutkimuksessa, jotta voidaan määrittää niiden panos rakennuspalikoihin uusien hoito-ohjelmien mahdollisille tuleville tutkimuksille. Tämän tutkimuksen tuloksia käytetään tukemaan tulevia pidempiä tutkimuksia. Aktiivisuuden perusteet: EBA:n keston pidentäminen 7 päivästä 14 päivään perustuu tietoihin, jotka viittaavat siihen, että alpibektiirin täysi antimykobakteerivaikutus ei välttämättä ole täysin havaittavissa 7 päivän aikana, joten pidempi kesto mahdollistaa sen aktiivisuuden tarkemman arvioinnin ja turvallisuutta. Ihmisiä koskevien tietojen puuttuminen tällä annostasolla edellyttää huolellista seurantaa, mutta tehokkaamman hoito-ohjelman mahdolliset hyödyt INH-resistenttien ja muiden DR-TB:n hoidossa oikeuttavat tämän tutkimuksen. Turvallisuusperusteet: Alpibektiirin 45 mg:n annoksen sisällyttämisen tähän tutkimukseen, vaikka sitä ei ole testattu aikaisemmissa vaiheen 1 tai 2 tutkimuksissa, odotetaan olevan turvallista ja hyvin siedettyä. Asianmukaiset turvatoimenpiteet ovat käytössä osallistujien tarkkailemiseksi koko heidän hoidonsa ja tämän lähtökohdan arvioinnin ajan. Farmakodynaaminen skaalaus esikliinisistä malleista ihmisiin viittaa siihen, että suurempi annos todennäköisesti maksimoi terapeuttisen vaikutuksen säilyttäen samalla suotuisan turvallisuusprofiilin. Lupaavat prekliiniset ja vaiheen 2A tulokset huomioon ottaen on sekä tieteellisesti perusteltua että eettisesti vastuullista optimoida alpibektiirin annos kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Kokeilusuunnitelma sisältää kattavat turvallisuusarvioinnit mahdollisten haittatapahtumien tunnistamiseksi ja hallitsemiseksi nopeasti. 14 päivän tutkimus 5 lääkkeen hoito-ohjelmassa (A45E250RZE) tarjoaa tärkeitä lentäjän turvallisuus- ja siedettävyystietoja. RZE-pohjaisiin hoito-ohjelmiin liittyviä maksatoksisia vaikutuksia saattaa ilmetä myöhemmin hoidon aikana, ja siksi 14 päivän tiedot antavat jonkin verran näyttöä hoito-ohjelman turvallisuudesta siirtyessä myöhempään kehitysvaiheeseen. Tämä lähestymistapa varmistaa, että mahdolliset maksatoksiset vaikutukset tai muut haittatapahtumat tunnistetaan ja niitä hoidetaan varhaisessa vaiheessa, mikä suojaa osallistujia ja tiedottaa tulevien vaiheiden tutkimuksista.

Ohjauksen perustelut: HRZE:tä käytetään ohjausvarrena PTB:n nykyisenä SOC:na. HRZE:n käyttö mahdollistaa eri tutkimusryhmien turvallisuuden suoran vertailun WHO:n hyväksymään hoito-ohjelmaan sekä mikrobiologisen kontrollin.

Aineiden ja annosten valinnan perustelut Alpibectir Alpibectir lisää Eton sisäistä bioaktivaatiota ja toimii sellaisenaan yhdessä Eton kanssa Eto-altistuksen lisäämiseksi tuberkuloosissa ilman, että Eto-annosta lisätään. 45 mg:n alpibektiirin annoksen valinta perustuu farmakodynaamiseen skaalaukseen eläinmalleista ihmisiin, mikä osoittaa, että tämä annos todennäköisesti maksimoi terapeuttisen vaikutuksen säilyttäen samalla suotuisan turvallisuusprofiilin, mistä on osoituksena bakteerikuorman merkittävä väheneminen prekliinisissä tutkimuksissa. Prekliiniset tiedot osoittavat, että alpibektiiri annoksina 1,6 mg/kg esti kuolleisuutta BALB/c-hiirimallissa, mikä viittaa lääkkeen suojaavaan vaikutukseen suuremmilla annoksilla. Yhdistelmähoitohaarat alpibektiirillä ja etolla perustuvat yhdisteen kykyyn tehostaa Eton bakterisidistä vaikutusta, kuten esikliinisissä kokeissa ja äskettäin 2. vaiheen EBA:ssa on osoitettu. Kokeessa pyritään edelleen arvioimaan mahdollisuuksia pienentää vaadittua Eto-annosta, mikä mahdollisesti vähentää lääkkeen sivuvaikutuksia ja parantaa potilaan siedettävyyttä.

TASK-010-tutkimuksessa tutkitut hoito-ohjelmat, joissa arvioitiin 9 mg ja 27 mg alpibektiirin annoksia yhdessä Eto 120-500 mg:n kanssa yhdistettynä ENABLE 45 mg alpibektiirin ja 125-250 mg Eto:n kanssa, tukevat PKPD-mallinnusta ja muodostavat vankan annoksen. vastekäyrää parhaan annosyhdistelmän tukemiseksi.

Ethionamidi Tässä tutkimuksessa käytetään kahta Eto-annosta, 125 mg ja 250 mg. Äskettäisessä TASK-010 vaiheen 2a tutkimuksessa EBA:ta havaittiin molemmilla annoksilla yhdistettynä 27 mg:n alpibektiiriin. Myös nämä annokset olivat osallistujien hyvin siedettyjä. Tavoitteena on säilyttää pieni, aktiivinen Eto-annos yhdessä alpibektiirin kanssa siedettävyyden varmistamiseksi.

Rifampisiini (A45E250RZE) Yhdistelmähaaran sisällyttäminen alpibektiirille, etolle ja RZE:lle (rifampisiini, pyratsiiniamidi ja etambutoli) on suunniteltu arvioimaan yhdistelmän EBA osana kattavaa tuberkuloosin hoito-ohjelmaa. Tämä voisi mahdollisesti olla hyödyllinen lisäkokeiden suunnittelussa. Lisäksi pyrimme arvioimaan, voiko AlpE-yhdistelmä toimia varteenotettavana vaihtoehtoisena INH:na erityisesti tilanteissa, joissa INH:ta ei voida käyttää resistenssin tai muiden vasta-aiheiden vuoksi. Tämä tutkimus keskittyy A45E250RZE-yhdistelmän turvallisuuteen.

Pyridoksiini Kaikki osallistujat saavat pyridoksiinia isoniatsidiin tai etionamidiin liittyvän perifeerisen neuropatian ehkäisyyn kansallisten tuberkuloosiohjeiden mukaisesti. Tällä hetkellä tämä on 25 mg suun kautta kerran vuorokaudessa tai jokaisella isoniatsidi- tai etionamidiannoksella.

ART Monikohorttimallia käyttämällä määritetään AlpE-yhdistelmän varhainen turvallisuus korkeammilla alpibektiiriannoksilla sekä A45E250RZE-yhdistelmän turvallisuus. Etelä-Afrikassa 1/3 - ½ potilaasta, joilla on diagnosoitu tuberkuloosi, on saanut samanaikaisesti HIV-infektion. On tärkeää ymmärtää ART:n vaikutus minkä tahansa tuberkuloosilääkkeen tai hoito-ohjelman aktiivisuuteen. Siksi olemme päättäneet ottaa mukaan osallistujat, joilla on HIV/TB-yhteisinfektio ja jotka saavat jotakin rajoitetusta määrästä ART-vaihtoehtoja, joita tällä hetkellä suositellaan ensisijaiseksi hoitomuodoksi. Tämän kriittisen ryhmän sisällyttämisellä ei todennäköisesti ole merkittävää vaikutusta hoito-ohjelmien aktiivisuuteen tai ART:n tehokkuuteen, joka määräytyy kunkin lääkkeen tunnetun vaikutuksen perusteella, joka estää tai indusoi erilaisia ​​metaboliaan osallistuvia substraatteja. Tämä mahdollistaa tutkimuksen tuottaman varhaisia ​​turvallisuustietoja mahdollisimman pienellä riskillä osallistujille. Sallittuja ART-hoitoja ovat kaksi ei-nukleosidista käänteiskopioijaentsyymin estäjää (NRTI) ja dolutegraviiri. Sallittuja NRTI-lääkkeitä voivat olla emtrisitabiini, lamivudiini ja/tai tenofoviiri.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegraviiri ei indusoi tai estä metaboloivia entsyymejä. Dolutegraviiri on lääkkeen ulosvirtauspumppujen P-gp ja BCRP substraatti. Se metaboloituu pääasiassa UGT1A1-entsyymin ja pienemmässä määrin CYP3A4:n sekä UGT1A3:n ja 1A9:n välityksellä.
• Alpibectirillä on minimaalinen CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n eston riski (kohta 3.1). Tietoja alpibektiirin vaikutuksesta UGT1A1:een ei ole saatavilla, vaikka in vitro -työtä on suunniteltu ja tullaan tekemään. INH:lla on pieni vaikutus CYP3A4:n estoon. Tämä vaikutus voi olla selvempi hitaissa asetylaattoreissa, vaikka kliininen vaikutus on todennäköisesti vaatimaton.
• Tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella, joissa todettiin pienempiä dolutegraviirin pitoisuuksia, kun sitä annettiin yhdessä rifampisiinin kanssa, mutta joilla ei osoitettu olevan vaikutusta viruksen suppressioon, dolutegraviirin ja AlpE-yhdistelmän tai HRZE:n välillä ei ole odotettavissa kliinisesti merkittävää lääkeaineiden yhteisvaikutusta (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Nykyiset Etelä-Afrikan terveysministeriön ohjeet suosittelevat dolutegraviirin annoksen nostamista 50 mg:aan kahdesti päivässä (50 mg:sta päivässä) (Primary Care Guide, 2021). Tämä toteutetaan osallistujille, jotka satunnaistetaan rifampisiinia saaviin aseihin.

Emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiri (NRTI:t)

• Emtrisitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri eivät ole CYP-entsyymien substraatteja tai estäjiä, mutta ne ovat erilaisten kuljettajaproteiinien substraatteja. Esimerkiksi tenofoviiri on BCRP/ABCG2:n ja P-glykoproteiinin/ABCB1:n substraatti ja MRP2:n estäjä (Wassner, 2020).
• Tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella NRTI-lääkkeiden ja AlpE-yhdistelmän tai RZE:n välillä ei ole odotettavissa kliinisesti merkittävää lääkeaineiden yhteisvaikutusta.