Studie časných účinků, bezpečnosti a přijatelnosti perorálního alpibectiru v kombinaci s ethionamidem (ENABLE)

Tato studie je navržena tak, aby vyhodnotila antimykobakteriální ejekce a bezpečnost alpibectiru v kombinaci s jinými antimykobakteriálními látkami, zejména Eto, po dobu 14 dnů. Zastřešujícím cílem je optimalizovat dávku jak alpibectiru, tak ethionamidu a potvrdit bezpečnost režimu A45E250RZE pro budoucí hodnocení jako alternativního režimu pro INH monorezistentní TBC. Data z TASK-010 fáze 2A a studie ENABLE podpoří vyhodnocení optimální kombinace dávek AlpE, aby se pokročilo v pozdější fázi studií. EBA se historicky prováděly mezi 2 a 14 dny. Tato studie bude standardní 14denní EBA design s více paralelními a sekvenčními léčebnými rameny.

Kohorta 1:

Rameno 1 a 2: Tato kohorta se přidá k důkazní základně vytvořené ve studii TASK-010 (NCT05473195), aby podpořila optimalizaci dávky alpibectiru a ethionamidu (AlpE) a stanovila bezpečnost alpibectiru 45 mg u lidí, což je dávka, která dosud nebyl vyhodnocen.

Předběžná kontrola bezpečnosti: jakmile bude dokončena kontrola bezpečnosti podskupiny účastníků ve větvi 1 a 2, kteří dostávali 45 mg dávku alpibectiru, bude kohortě 2 povoleno zahájit nábor, jakmile bude dokončena kohorta 1.

Kohorta 2:

Rameno 4: bude kombinovat AlpE v dávkách určených jako bezpečné a dobře tolerované z ramen 1 a 2, se standardními dávkami rifampicinu, isoniazidu a ethambutolu (A45E250RZE). Zde AlpE nahrazuje isoniazid v režimu jako součást plánovaného budoucího použití kombinace. Tím se stanoví bezpečnost této kombinace 5 léčiv při standardních dávkách rifampicinu. Dobře tolerovaný, rozkošný, perorální režim dávkování jednou denně by učinil kombinaci AlpE tolerovatelnou pro pacienty, a tedy pro většinu lidí trpících TBC v méně bohatých oblastech světa. Všichni účastníci zůstanou pod lékařským dohledem a budou umístěni a sledováni v nemocnici od přijetí do 15. dne léčebného období; to umožní průběžné sledování zdravotního stavu každého účastníka při zahájení léčby, z nichž každý může být v kterékoli fázi studie odvolán a odstraněn ze studijní léčby, pokud by jeho/její stav zkoušejícímu naznačoval, že by to bylo v jeho/jejím stavu. její nejlepší zájem.

Biomarkery Tradiční 2A proof-of-concept studie pro nové léky na TBC také umožňují prozkoumat nové způsoby měření aktivity léčby TBC v krátkodobých studiích nad rámec měření CFU nebo TTP. Každé chemoterapeutické činidlo má potenciál přispívat k interaktivní, často synergické, roli s jinými činidly v kombinovaném režimu, ale tento atribut není zachycen měřením poklesu CFU ve sputu nebo TTP samotným. Nové biomarkery sputa a biomarkery ze vzorků krve mohou mít potenciál nahradit nebo doplnit tradiční metody založené na kultivaci sputa pro hodnocení léčebných odpovědí. Markery odvozené od hostitele mohou být také schopny popsat EBA nových léků.

Biomarkery plné krve:

Analýza RNA z plné krve se ukazuje jako slibný nástroj pro bezpatogenní diagnostiku a monitorování léčby TBC. Tento přístup má potenciál způsobit revoluci v léčbě TBC tím, že nabízí přesnou, individualizovanou metodu ke stanovení doby trvání anti-TB terapie potřebné k dosažení vyléčení bez relapsu. Identifikace a validace 22genového modelu transkriptomického podpisu (TB22) Heyckendorfem a kolegy slouží jako významný pokrok v této oblasti. TB22 prokázal lepší výkon při predikci jednotlivých koncových bodů léčby ve srovnání se 17 dalšími veřejně dostupnými RNA signaturami. Konkrétně TB22 prokázal vysokou přesnost při identifikaci časových bodů na konci terapie s AUC 0,94 pro predikci klinických výsledků. Model také ukázal, že u pacientů s multirezistentní TB (MDR-TB) lze dosáhnout vyléčení s výrazně kratší dobou léčby. Účastníkům, kteří souhlasí s hodnocením RNA z plné krve v modelech jako TB22 nebo jiných zkoumajících použití nových biomarkerů, bude odebrána plná krev.

Biomarkery sputa:

Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) a PATHFAST (LAM) jsou nové biomarkery, které jsou hodnoceny z hlediska jejich potenciálu zlepšit monitorování léčby TBC. TB-MBLA umožňuje rychlé a přesné měření bakteriální zátěže detekcí RNA, která je méně ovlivněna přítomností nekultivovatelných bakterií. Tento test, spojený s vhodnými konzervačními látkami RNA, může poskytnout pohled v reálném čase na bakteriální zátěž a účinnost léčby. PATHFAST (LAM) se zaměřuje na detekci lipoarabinomannanu (LAM) ve sputu, který je součástí mykobakteriální buněčné stěny. Detekce LAM může sloužit jako biomarker pro aktivní TBC a poskytuje další vrstvu diagnostických informací. Jeho integrace do monitorování léčby může pomoci posoudit účinnost léků proti TBC, zejména při snižování bakteriální zátěže v plicích. Tyto biomarkery budou vyhodnoceny pro použití jako sekundární a průzkumné koncové body v nastavení 2A v rámci tohoto protokolu.

Zdůvodnění studie léku Vzhledem k rostoucí potřebě nových režimů a vysoce ekektivních, dobře tolerovaných léků k léčbě účastníků s TBC je důležité vyhodnotit antituberkulózní aktivitu zavedených léků proti TBC, které byly zesíleny tak, aby generovaly vyšší účinnost a nižší nežádoucí účinky. , nebo obojí. Tato hodnocení by měla probíhat v pečlivě provedené, kontrolované a standardizované studii EBA, aby se určil jejich přínos jako stavebních kamenů pro potenciální budoucí studie nových režimů. Výsledky této studie budou použity na podporu budoucích studií delšího trvání. Odůvodnění aktivity: Prodloužení trvání EBA ze 7 na 14 dní je založeno na údajích naznačujících, že úplný antimykobakteriální účinek alpibectiru nemusí být zcela pozorovatelný během 7denního období, takže delší trvání umožňuje přesnější posouzení jeho aktivity a bezpečnost. Absence údajů o lidech při této hladině dávek vyžaduje pečlivé sledování, ale potenciální přínosy účinnějšího léčebného režimu pro INH-rezistentní a další DR-TB odůvodňují tento průzkum. Zdůvodnění bezpečnosti: Předpokládá se, že zařazení 45 mg dávky alpibectiru do této studie, přestože nebylo testováno v předchozích studiích fáze 1 nebo 2, bude bezpečné a dobře tolerované. Jsou zavedena vhodná bezpečnostní opatření ke sledování účastníků během léčby a vyhodnocování tohoto předpokladu. Farmakodynamické škálování z preklinických modelů na lidi naznačuje, že vyšší dávka pravděpodobně maximalizuje terapeutickou aktivitu při zachování příznivého bezpečnostního profilu. Vzhledem k slibným preklinickým výsledkům a výsledkům fáze 2A je vědecky oprávněné a eticky odpovědné optimalizovat dávku alpibectiru v kontrolované klinické studii. Návrh studie zahrnuje komplexní hodnocení bezpečnosti pro okamžitou identifikaci a zvládnutí jakýchkoli nežádoucích příhod. Vyšetřování po dobu 14 dnů v režimu 5 léků (A45E250RZE) poskytne pilotovi zásadní údaje o bezpečnosti a snášenlivosti. Hepatotoxické účinky spojené s režimy založenými na RZE se mohou objevit později během léčby, a proto 14denní data poskytnou určitý důkaz o bezpečnosti režimu při přechodu do pozdějších fází vývoje. Tento přístup zajišťuje, že jakékoli potenciální hepatotoxické účinky nebo jiné nežádoucí účinky jsou včas identifikovány a zvládnuty, čímž jsou chráněni účastníci a informování o budoucích fázích studií.

Princip řízení: HRZE se používá jako ovládací rameno jako aktuální SOC pro PTB. Použití HRZE umožňuje přímé srovnání bezpečnosti různých ramen studie s režimem schváleným WHO a mikrobiologickou kontrolou.

Odůvodnění pro výběr činidel a dávek Alpibectir Alpibectir zvyšuje intrabakteriální biologickou aktivaci Eto a jako takový působí v kombinaci s Eto ke zvýšení expozice Eto u TBC bez zvýšení dávky Eto. Výběr 45mg dávky alpibectiru je založen na farmakodynamickém škálování ze zvířecích modelů na lidi, což naznačuje, že tato dávka pravděpodobně maximalizuje terapeutickou aktivitu při zachování příznivého bezpečnostního profilu, jak dokládá podstatné snížení bakteriální zátěže v preklinických studiích. Předklinické údaje ukazující, že alpibectir v dávkách až 1,6 mg/kg zabránil úmrtnosti na myším modelu BALB/c, což naznačuje ochranný účinek léku při vyšších dávkách. Kombinovaná terapeutická ramena s alpibectirem a Eto jsou založena na schopnosti sloučeniny zvýšit baktericidní účinek Eto, jak bylo prokázáno v předklinických studiích a nedávné fázi 2 EBA. Studie se snaží dále zhodnotit potenciál snížení požadované účinné dávky Eto, a tím potenciálně snížit vedlejší účinky léku a zlepšit snášenlivost pacienty.

Režimy zkoumané ve studii TASK-010 hodnotící dávky 9 mg a 27 mg alpibectiru spolu s Eto 120-500 mg, když jsou spojeny s ENABLE 45 mg alpibectiru a 125-250 mg Eto, podpoří modelování PKPD a vytvoří robustní křivka odezvy na podporu nejlepší kombinace dávek.

Ethionamid V této studii budou použity dvě dávky Eto, 125 mg a 250 mg. EBA byla pozorována v obou dávkách při kombinaci s alpibectirem 27 mg v nedávné studii TASK-010 fáze 2a, tyto dávky byly účastníky také dobře tolerovány. Cílem je udržet nízkou, aktivní dávku Eto v kombinaci s alpibectirem, aby byla zajištěna snášenlivost.

Rifampicin (A45E250RZE) Zařazení kombinovaného ramene s alpibectirem, Eto a RZE (Rifampicin, pyrazinamid a etambutol) je navrženo tak, aby vyhodnotilo EBA kombinace jako součást komplexního léčebného režimu TBC. To by mohlo potenciálně ovlivnit návrh dalších zkoušek. Kromě toho se zaměřujeme na posouzení, zda kombinace AlpE může sloužit jako životaschopná alternativa INH, zejména v situacích, kdy nelze INH použít kvůli rezistenci nebo jiným kontraindikacím. Tato studie se zaměří na bezpečnost kombinace A45E250RZE.

Pyridoxin Všichni účastníci dostanou pyridoxin jako profylaxi proti periferní neuropatii související s isoniazidem nebo ethionamidem v souladu s Národními směrnicemi pro TB. V současnosti je to 25 mg perorálně jednou denně nebo s každou dávkou isoniazidu nebo ethionamidu.

ART Pomocí multikohortního designu bude stanovena časná bezpečnost kombinace AlpE při vyšších dávkách alpibectiru, stejně jako bezpečnost kombinace A45E250RZE. V Jižní Africe je 1/3 až ½ pacientů s diagnostikovanou TBC koinfikována HIV. Je důležité pochopit, jaký dopad bude mít ART na aktivitu jakéhokoli léku nebo režimu TBC. Proto jsme se rozhodli zahrnout účastníky s koinfekcí HIV/TB, kteří dostávají jednu z omezeného počtu možností ART, které jsou v současnosti doporučovány jako terapie první volby. Je nepravděpodobné, že by zahrnutí této kritické skupiny mělo významný dopad buď na aktivitu režimů, nebo na účinnost ART, jak je stanoveno známým účinkem každého léčiva na inhibici nebo indukci různých substrátů zapojených do metabolismu. To umožňuje studii generovat včasné bezpečnostní údaje s minimálním rizikem pro účastníky. Povolené režimy ART zahrnují 2 nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a dolutegravir. Povolené NRTI mohou zahrnovat emtricitabin, lamivudin a/nebo tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir neindukuje ani neinhibuje metabolizující enzymy. Dolutegravir je substrátem lékových efluxních pump P-gp a BCRP. Primárně je metabolizován enzymem UGT1A1 a v menší míře CYP3A4 a UGT1A3 a 1A9.
• Alpibectir má minimální riziko inhibice CYP3A4, P-gp a BCRP (bod 3.1). Nejsou k dispozici žádné informace o účinku alpibectiru na UGT1A1, ačkoli je plánována a bude prováděna práce in vitro. INH má malý účinek na inhibici CYP3A4, tento účinek může být výraznější u pomalých acetylátorů, i když klinický účinek je pravděpodobně mírný.
• Na základě aktuálně dostupných údajů, ve kterých byly zjištěny nižší koncentrace dolutegraviru při současném podávání s rifampicinem, ale nebyl prokázán vliv na virovou supresi, se neočekává klinicky významná léková interakce mezi dolutegravirem a kombinací AlpE nebo HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Současné směrnice jihoafrického ministerstva zdravotnictví doporučují zvýšit dávku dolutegraviru na 50 mg dvakrát denně (z 50 mg denně) (Průvodce primární péčí, 2021). To bude implementováno u účastníků randomizovaných do ramen dostávajících rifampicin.

Emtricitabin, lamivudin, tenofovir (NRTI)

• Emtricitabin, lamivudin a tenofovir nejsou substráty ani inhibitory enzymů CYP, ale jsou substráty pro různé transportní proteiny. Například tenofovir je substrátem BCRP/ABCG2 a P-glykoproteinu/ABCB1 a inhibitorem MRP2 (Wassner, 2020).
• Na základě aktuálně dostupných údajů se klinicky významná léková interakce mezi NRTI a kombinací AlpE nebo RZE nepředpokládá.