Badanie wczesnych skutków, bezpieczeństwa i akceptowalności doustnego Alpibectiru w skojarzeniu z etionamidem (ENABLE)

Badanie to ma na celu ocenę wyrzutów przeciwprątkowych i bezpieczeństwa alpibektiru w skojarzeniu z innymi środkami przeciwprątkowymi, zwłaszcza Eto, w okresie 14 dni. Nadrzędnym celem jest optymalizacja dawki zarówno alpibektiru, jak i etionamidu oraz potwierdzenie bezpieczeństwa schematu A45E250RZE do przyszłej oceny jako alternatywnego schematu leczenia gruźlicy monoopornej INH. Dane z fazy 2A projektu TASK-010 i badania ENABLE pomogą w ocenie optymalnej kombinacji dawek AlpE, co umożliwi przejście do badań fazy późniejszej. Historycznie, EUNB przeprowadzano w czasie od 2 do 14 dni. Badanie to będzie miało standardowy 14-dniowy projekt EBA z wieloma równoległymi i sekwencyjnymi ramionami leczenia.

Kohorta 1:

Ramię 1 i 2: Ta kohorta uzupełni bazę dowodową wygenerowaną w badaniu TASK-010 (NCT05473195), aby wesprzeć optymalizację dawki alpibektyru i etionamidu (AlpE) i ustalić bezpieczeństwo alpibektiru w dawce 45 mg u ludzi, dawki, która jak dotąd nie zostało ocenione.

Tymczasowa ocena bezpieczeństwa: po zakończeniu przeglądu bezpieczeństwa podzbioru uczestników ramion 1 i 2 otrzymujących alpibektir w dawce 45 mg, kohorta 2 będzie mogła rozpocząć rekrutację po zakończeniu kohorty 1.

Kohorta 2:

Ramię 4: będzie łączyć AlpE w dawkach uznanych za bezpieczne i dobrze tolerowane z ramion 1 i 2 ze standardowymi dawkami ryfampicyny, izoniazydu i etambutolu (A45E250RZE). W tym przypadku AlpE zastępuje izoniazyd w schemacie leczenia w ramach planowanego przyszłego stosowania tego połączenia. Pozwoli to ustalić bezpieczeństwo tej kombinacji 5 leków w standardowych dawkach ryfampicyny. Dobrze tolerowany, uroczy, doustny schemat dawkowania raz dziennie sprawi, że połączenie AlpE będzie tolerowane przez pacjentów, a tym samym przez większość osób cierpiących na gruźlicę w mniej zamożnych regionach świata. Wszyscy uczestnicy pozostaną pod opieką lekarską, będą umieszczani i monitorowani w szpitalu od przyjęcia do 15. dnia okresu leczenia; umożliwi to ciągłe monitorowanie stanu zdrowia każdego uczestnika na początku leczenia, przy czym każdy z uczestników będzie mógł zostać wycofany na dowolnym etapie badania i usunięty z leczenia objętego badaniem, jeśli jego stan będzie sugerował badaczowi, że leży to w jego jej najlepszym interesie.

Biomarkery Tradycyjne badania 2A weryfikujące koncepcję nowych leków przeciw gruźlicy umożliwiają także badanie nowych sposobów pomiaru skuteczności leczenia gruźlicy w krótkotrwałych badaniach wykraczających poza pomiar CFU lub TTP. Każdy środek chemioterapeutyczny może odgrywać interaktywną, często synergistyczną rolę z innymi środkami w schemacie skojarzonym, ale tej cechy nie można uchwycić poprzez pomiar wyłącznie spadku CFU lub TTP w plwocinie. Nowe biomarkery plwociny i biomarkery z próbek krwi mogą potencjalnie zastąpić lub uzupełnić tradycyjne metody oceny odpowiedzi na leczenie oparte na hodowli plwociny. Markery pochodzące od gospodarza mogą również być w stanie opisać EBA nowych leków.

Biomarkery krwi pełnej:

Analiza RNA krwi pełnej staje się obiecującym narzędziem do diagnostyki wolnej od patogenów i monitorowania leczenia gruźlicy. Podejście to może zrewolucjonizować leczenie gruźlicy poprzez opracowanie precyzyjnej, zindywidualizowanej metody określania czasu trwania terapii przeciwgruźliczej potrzebnej do wyleczenia bez nawrotów choroby. Identyfikacja i walidacja 22-genowego modelu sygnatury transkryptomicznej (TB22) dokonana przez Heyckendorfa i współpracowników stanowi znaczący postęp w tej dziedzinie. TB22 wykazał lepszą skuteczność w przewidywaniu poszczególnych punktów końcowych leczenia w porównaniu z 17 innymi publicznie dostępnymi sygnaturami RNA. W szczególności TB22 wykazał dużą dokładność w identyfikowaniu punktów czasowych zakończenia terapii, przy AUC wynoszącym 0,94 w przewidywaniu wyników klinicznych. Model wskazał również, że wyleczenie można osiągnąć przy znacznie krótszym czasie leczenia pacjentów z gruźlicą wielolekooporną (MDR-TB). Krew pełna zostanie pobrana od uczestników, którzy wyrażą zgodę na ocenę RNA krwi pełnej w modelach takich jak TB22 lub innych badających zastosowanie nowych biomarkerów.

Biomarkery plwociny:

Test obciążenia bakteryjnego molekularnego (TB-MBLA) i PATHFAST (LAM) to nowe biomarkery oceniane pod kątem ich potencjału w zakresie poprawy monitorowania leczenia gruźlicy. TB-MBLA umożliwia szybki i precyzyjny pomiar obciążenia bakteryjnego poprzez wykrywanie RNA, na które w mniejszym stopniu wpływa obecność bakterii nienadających się do hodowli. Test ten, w połączeniu z odpowiednimi konserwantami RNA, może zapewnić wgląd w czasie rzeczywistym w obciążenie bakteryjne i skuteczność leczenia. PATHFAST (LAM) koncentruje się na wykrywaniu lipoarabinomannanu (LAM) w plwocinie, składniku ściany komórkowej prątków. Wykrywanie LAM może służyć jako biomarker aktywnej gruźlicy, zapewniając dodatkową warstwę informacji diagnostycznych. Włączenie tego leczenia do monitorowania leczenia może pomóc w ocenie skuteczności leków przeciwgruźliczych, szczególnie w zmniejszaniu obciążenia bakteryjnego w płucach. Te biomarkery zostaną ocenione pod kątem zastosowania jako drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe w ustawieniu 2A w ramach tego protokołu.

Uzasadnienie badania leku Biorąc pod uwagę rosnące zapotrzebowanie na nowe schematy leczenia i wysoce skuteczne, dobrze tolerowane leki do leczenia pacjentów chorych na gruźlicę, ważna jest ocena działania przeciwgruźliczego uznanych leków przeciwgruźliczych, które zostały wzmocnione w celu zapewnienia większej skuteczności i mniejszych skutków ubocznych lub oba. Oceny te powinny nastąpić w ramach starannie przeprowadzonego, kontrolowanego i standaryzowanego badania EBA w celu określenia ich wkładu jako elementów składowych potencjalnych przyszłych badań nowych schematów leczenia. Wyniki tego badania zostaną wykorzystane do wsparcia przyszłych, dłuższych badań. Uzasadnienie działania: Wydłużenie czasu trwania EBA z 7 do 14 dni wynika z danych sugerujących, że pełne działanie przeciwprątkowe alpibektiru może nie być w pełni obserwowalne w ciągu 7 dni, dlatego dłuższy czas trwania pozwala na dokładniejszą ocenę jego działania i bezpieczeństwo. Brak danych dotyczących ludzi dla tego poziomu dawki gwarantuje dokładne monitorowanie, ale potencjalne korzyści wynikające z bardziej skutecznego schematu leczenia gruźlicy opornej na INH i innych DR-TB uzasadniają tę eksplorację. Uzasadnienie bezpieczeństwa: Oczekuje się, że włączenie do tego badania dawki 45 mg alpibektiru, mimo że nie było ono testowane w poprzednich badaniach fazy 1 lub 2, będzie bezpieczne i dobrze tolerowane. Wdrożono odpowiednie środki bezpieczeństwa w celu monitorowania uczestników podczas całego leczenia i oceny tego założenia. Skalowanie farmakodynamiczne od modeli przedklinicznych do ludzi sugeruje, że wyższa dawka prawdopodobnie zmaksymalizuje działanie terapeutyczne, zachowując jednocześnie korzystny profil bezpieczeństwa. Biorąc pod uwagę obiecujące wyniki przedkliniczne i wyniki fazy 2A, optymalizacja dawki alpibektiru w kontrolowanym badaniu klinicznym jest zarówno naukowo uzasadniona, jak i etycznie odpowiedzialna. Projekt badania obejmuje kompleksową ocenę bezpieczeństwa w celu szybkiego zidentyfikowania wszelkich zdarzeń niepożądanych i zarządzania nimi. Badanie 14 dni w schemacie składającym się z 5 leków (A45E250RZE) dostarczy pilotom kluczowych danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji. Skutki hepatotoksyczne związane ze schematami opartymi na RZE mogą wystąpić w późniejszym okresie leczenia, dlatego dane 14-dniowe dostarczą pewnych dowodów na bezpieczeństwo schematu po przejściu do późniejszych faz rozwoju. Takie podejście zapewnia wczesną identyfikację wszelkich potencjalnych skutków hepatotoksycznych lub innych zdarzeń niepożądanych i leczenie, chroniąc w ten sposób uczestników i dostarczając informacji dla przyszłych badań fazowych.

Uzasadnienie kontroli: HRZE jest używane jako ramię sterujące jako bieżący SOC dla PTB. Stosowanie HRZE umożliwia bezpośrednie porównanie bezpieczeństwa różnych ramion badania ze schematem zatwierdzonym przez WHO oraz kontrolę mikrobiologiczną.

Uzasadnienie wyboru środków i dawek Alpibectir Alpibectir zwiększa wewnątrzbakteryjną bioaktywację Eto i jako taki działa w połączeniu z Eto w celu zwiększenia ekspozycji na Eto w gruźlicy bez zwiększania dawki Eto. Wybór dawki 45 mg alpibektiru opiera się na skalowaniu farmakodynamicznym od modeli zwierzęcych do ludzi, co wskazuje, że dawka ta prawdopodobnie zmaksymalizuje działanie terapeutyczne przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa, o czym świadczy znaczne zmniejszenie obciążenia bakteryjnego w badaniach przedklinicznych. Dane przedkliniczne wykazują, że alpibektir w dawkach do 1,6 mg/kg zapobiegał śmiertelności w mysim modelu BALB/c, co sugeruje ochronne działanie leku w wyższych dawkach. Ramy terapii skojarzonej z alpibekirem i Eto opierają się na zdolności związku do wzmacniania działania bakteriobójczego Eto, co udowodniono w badaniach przedklinicznych i niedawnym badaniu EBA fazy 2. Celem badania jest dalsza ocena możliwości zmniejszenia wymaganej skutecznej dawki Eto, a tym samym potencjalnego ograniczenia skutków ubocznych leku i poprawy tolerancji pacjenta.

Schematy zbadane w badaniu TASK-010, w którym oceniano dawki 9 mg i 27 mg alpibectiru wraz z Eto 120–500 mg, w połączeniu z ENABLE 45 mg alpibectiru i 125–250 mg Eto, będą wspierać modelowanie PKPD i ustalić solidną dawkę- krzywa odpowiedzi potwierdzająca najlepszą kombinację dawek.

Etionamid W tym badaniu zostaną użyte dwie dawki Eto, 125 mg i 250 mg. W niedawnym badaniu fazy 2a TASK-010 obserwowano EBA w obu dawkach w połączeniu z alpibektyrem w dawce 27 mg. Dawki te były również dobrze tolerowane przez uczestników. Celem jest utrzymanie niskiej, aktywnej dawki Eto w połączeniu z alpibekirem, aby zapewnić tolerancję.

Ryfampicyna (A45E250RZE) Włączenie ramienia skojarzonego z alpibektyrem, Eto i RZE (ryfampicyną, pirazynamidem i etambutolem) ma na celu ocenę EBA połączenia w ramach kompleksowego schematu leczenia gruźlicy. Może to potencjalnie pomóc w zaprojektowaniu dalszych badań. Ponadto naszym celem jest ocena, czy połączenie AlpE może służyć jako realna alternatywa dla INH, szczególnie w sytuacjach, gdy INH nie można zastosować ze względu na oporność lub inne przeciwwskazania. Niniejsze badanie skupi się na bezpieczeństwie zestawu A45E250RZE.

Pirydoksyna Wszyscy uczestnicy otrzymają pirydoksynę w profilaktyce przeciw neuropatii obwodowej związanej z izoniazydem lub etionamidem, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi gruźlicy. Obecnie jest to 25 mg doustnie raz na dobę lub z każdą dawką izoniazydu lub etionamidu.

ART Wykorzystując projekt wielokohortowy, zostanie określone wczesne bezpieczeństwo kombinacji AlpE przy wyższych dawkach alpibektiru, a także bezpieczeństwo kombinacji A45E250RZE. W Republice Południowej Afryki od 1/3 do ½ pacjentów, u których zdiagnozowano gruźlicę, jest jednocześnie zakażonych wirusem HIV. Ważne jest, aby zrozumieć wpływ ART na działanie dowolnego leku lub schematu leczenia gruźlicy. W związku z tym zdecydowaliśmy się uwzględnić uczestników ze współistniejącym zakażeniem HIV i gruźlicą, którzy otrzymują jedną z ograniczonej liczby opcji ART obecnie zalecanych jako terapia pierwszego rzutu. Jest mało prawdopodobne, aby włączenie tej krytycznej grupy miało znaczący wpływ albo na aktywność schematów leczenia, albo na skuteczność ART, określoną na podstawie znanego wpływu każdego leku na hamowanie lub indukcję różnych substratów biorących udział w metabolizmie. Umożliwia to wczesne wygenerowanie danych dotyczących bezpieczeństwa przy minimalnym ryzyku dla uczestników badania. Dozwolone schematy leczenia ART obejmują 2 nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i dolutegrawir. Dozwolone NRTI mogą obejmować emtrycytabinę, lamiwudynę i/lub tenofowir.

Dolutegrawir (Mondleki, 2022):

• Dolutegrawir nie indukuje ani nie hamuje enzymów metabolizujących. Dolutegrawir jest substratem pomp wydalających lek P-gp i BCRP. Jest metabolizowany głównie przez enzym UGT1A1, w mniejszym stopniu przez CYP3A4 oraz UGT1A3 i 1A9.
• Alpibectir wiąże się z minimalnym ryzykiem hamowania CYP3A4, P-gp i BCRP (punkt 3.1). Brak dostępnych informacji na temat wpływu alpibektiru na UGT1A1, chociaż planowane są i będą prowadzone prace in vitro. INH ma niewielki wpływ na hamowanie CYP3A4, efekt ten może być bardziej wyraźny w przypadku wolnych acetylatorów, chociaż efekt kliniczny jest prawdopodobnie umiarkowany.
• Na podstawie obecnie dostępnych danych, z których wykazano niższe stężenia dolutegrawiru podawanego w skojarzeniu z ryfampicyną, ale nie mające wpływu na supresję wirusa, nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych pomiędzy dolutegrawirem i kombinacją AlpE lub HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Aktualne wytyczne Departamentu Zdrowia Republiki Południowej Afryki zalecają zwiększenie dawki dolutegrawiru do 50 mg dwa razy na dobę (z 50 mg na dobę) (Przewodnik dotyczący podstawowej opieki zdrowotnej, 2021). Zostanie to wdrożone u uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej ryfampicynę.

Emtrycytabina, Lamiwudyna, Tenofowir (NRTI)

• Emtrycytabina, lamiwudyna i tenofowir nie są substratami ani inhibitorami enzymów CYP, ale są substratami różnych białek transportowych. Na przykład tenofowir jest substratem BCRP/ABCG2 i P-glikoproteiny/ABCB1 oraz inhibitorem MRP2 (Wassner, 2020).
• Na podstawie aktualnie dostępnych danych nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych pomiędzy NRTI i kombinacją AlpE lub RZE.