Eine Studie über die frühen Wirkungen, Sicherheit und Akzeptanz von oralem Alpibectir in Kombination mit Ethionamid (ENABLE)

Ziel dieser Studie ist es, die antimykobakteriellen Auswürfe und die Sicherheit von Alpibectir in Kombination mit anderen antimykobakteriellen Wirkstoffen, insbesondere Eto, über einen Zeitraum von 14 Tagen zu bewerten. Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Dosis von Alpibectir und Ethionamid zu optimieren und die Sicherheit des A45E250RZE-Regimes für die zukünftige Bewertung als alternatives Regime für monoresistente INH-TB zu bestätigen. Die Daten aus der TASK-010-Phase-2A- und der ENABLE-Studie werden die Bewertung der optimalen Dosiskombination von AlpE unterstützen, um in spätere Phasenstudien überzugehen. EBAs wurden in der Vergangenheit zwischen 2 und 14 Tagen durchgeführt. Bei dieser Studie handelt es sich um ein standardmäßiges 14-Tage-EBA-Design mit mehreren parallelen und aufeinanderfolgenden Behandlungsarmen.

Kohorte 1:

Arm 1 und 2: Diese Kohorte wird die in der TASK-010-Studie (NCT05473195) generierte Evidenzbasis ergänzen, um die Dosisoptimierung von Alpibectir und Ethionamid (AlpE) zu unterstützen und die Sicherheit von 45 mg Alpibectir beim Menschen zu ermitteln, einer Dosis, die bis heute gilt wurde nicht ausgewertet.

Zwischensicherheitsüberprüfung: Sobald eine Sicherheitsüberprüfung einer Untergruppe von Teilnehmern in Arm 1 und 2, die die 45-mg-Dosis Alpibectir erhalten, abgeschlossen ist, darf Kohorte 2 mit der Rekrutierung beginnen, sobald Kohorte 1 abgeschlossen ist.

Kohorte 2:

Arm 4: kombiniert AlpE in Dosen, die aus Arm 1 und 2 als sicher und gut verträglich gelten, mit Standarddosen von Rifampicin, Isoniazid und Ethambutol (A45E250RZE). Hier ersetzt AlpE im Rahmen der geplanten zukünftigen Verwendung der Kombination Isoniazid in der Therapie. Dadurch wird die Sicherheit dieser 5-Arzneimittel-Kombination bei Standard-Rifampicin-Dosen nachgewiesen. Ein gut verträgliches, appetitliches, orales, einmal tägliches Dosierungsschema würde die AlpE-Kombination für Patienten und damit für die Mehrheit der an Tuberkulose erkrankten Menschen in weniger wohlhabenden Regionen der Welt verträglich machen. Alle Teilnehmer bleiben unter ärztlicher Betreuung und werden von der Aufnahme bis zum 15. Tag des Behandlungszeitraums im Krankenhaus untergebracht und überwacht; Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Gesundheitszustands jedes Teilnehmers zu Beginn der Behandlung. Jeder von ihnen kann zu jedem Zeitpunkt der Studie zurückgezogen und aus der Studienbehandlung ausgeschlossen werden, wenn sein Zustand den Prüfer darauf schließen lässt, dass dies in seinem Interesse liegt. ihr bestes Interesse.

Biomarker Die traditionellen 2A-Proof-of-Concept-Studien für neue Tuberkulosemedikamente ermöglichen auch die Erforschung neuer Wege zur Messung der Tuberkulosebehandlungsaktivität in Kurzzeitstudien, die über die Messung von CFU oder TTP hinausgehen. Jedes Chemotherapeutikum hat das Potenzial, eine interaktive, oft synergistische Rolle mit anderen Wirkstoffen in einer Kombinationstherapie zu spielen, diese Eigenschaft wird jedoch nicht durch die alleinige Messung des Rückgangs der Sputum-KBE oder -TTP erfasst. Neuartige Sputum-Biomarker und Biomarker aus Blutproben könnten das Potenzial haben, traditionelle, auf Sputumkulturen basierende Methoden zur Beurteilung des Behandlungserfolgs zu ersetzen oder zu ergänzen. Vom Wirt abgeleitete Marker können möglicherweise auch die EBA neuartiger Arzneimittel beschreiben.

Vollblut-Biomarker:

Die Vollblut-RNA-Analyse entwickelt sich zu einem vielversprechenden Instrument für die pathogenfreie Diagnose und Überwachung der TB-Behandlung. Dieser Ansatz hat das Potenzial, das TB-Management zu revolutionieren, indem er eine präzise, ​​individuelle Methode zur Bestimmung der Dauer der Anti-TB-Therapie bietet, die für eine rückfallfreie Heilung erforderlich ist. Die Identifizierung und Validierung eines transkriptomischen Signaturmodells mit 22 Genen (TB22) durch Heyckendorf und Kollegen stellt einen bedeutenden Fortschritt auf diesem Gebiet dar. TB22 hat im Vergleich zu 17 anderen öffentlich verfügbaren RNA-Signaturen eine überlegene Leistung bei der Vorhersage individueller Behandlungsendpunkte gezeigt. Insbesondere zeigte TB22 eine hohe Genauigkeit bei der Identifizierung von Therapieende-Zeitpunkten mit einer AUC von 0,94 für die Vorhersage klinischer Ergebnisse. Das Modell zeigte auch, dass bei Patienten mit multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) eine Heilung mit deutlich kürzeren Behandlungsdauern erreicht werden könnte. Vollblut wird von Teilnehmern gesammelt, die der Auswertung der Vollblut-RNA in Modellen wie dem TB22 oder anderen Modellen zustimmen, die den Einsatz neuartiger Biomarker untersuchen.

Sputum-Biomarker:

Der Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) und PATHFAST (LAM) sind neuartige Biomarker, die auf ihr Potenzial zur Verbesserung der Überwachung der TB-Behandlung untersucht werden. Der TB-MBLA ermöglicht eine schnelle und präzise Messung der Bakterienlast durch den Nachweis von RNA, die durch die Anwesenheit nicht kultivierbarer Bakterien weniger beeinträchtigt wird. Dieser Assay kann in Verbindung mit geeigneten RNA-Konservierungsmitteln Echtzeit-Einblicke in die Bakterienbelastung und die Wirksamkeit der Behandlung liefern. PATHFAST (LAM) konzentriert sich auf den Nachweis von Lipoarabinomannan (LAM) im Sputum, einem Bestandteil der Zellwand von Mykobakterien. Der LAM-Nachweis kann als Biomarker für aktive Tuberkulose dienen und eine zusätzliche Ebene diagnostischer Informationen liefern. Seine Integration in die Behandlungsüberwachung kann dabei helfen, die Wirksamkeit von Tuberkulosemedikamenten zu beurteilen, insbesondere bei der Reduzierung der Bakterienlast in der Lunge. Diese Biomarker werden zur Verwendung als sekundäre und explorative Endpunkte im 2A-Setting innerhalb dieses Protokolls evaluiert.

Begründung der Studienmedikamente Angesichts des zunehmenden Bedarfs an neuartigen Therapien und hochwirksamen, gut verträglichen Medikamenten zur Behandlung von Teilnehmern mit Tuberkulose ist es wichtig, die Antituberkulose-Aktivität etablierter Anti-Tuberkulose-Medikamente zu bewerten, die verbessert wurden, um eine höhere Wirksamkeit und geringere Nebenwirkungen zu erzielen , oder beides. Diese Bewertungen sollten im Rahmen einer sorgfältig durchgeführten, kontrollierten und standardisierten EBA-Studie erfolgen, um ihren Beitrag als Bausteine ​​für mögliche zukünftige Studien zu neuen Therapien zu ermitteln. Die Ergebnisse dieser Studie werden zur Unterstützung zukünftiger längerfristiger Studien verwendet. Begründung der Aktivität: Die Verlängerung der EBA-Dauer von 7 auf 14 Tage basiert auf Daten, die darauf hindeuten, dass die volle antimykobakterielle Wirkung von Alpibectir innerhalb des 7-Tage-Zeitraums möglicherweise nicht vollständig beobachtbar ist. Daher ermöglicht eine längere Dauer eine genauere Beurteilung seiner Aktivität und Sicherheit. Das Fehlen menschlicher Daten zu diesem Dosisniveau erfordert eine sorgfältige Überwachung, aber die potenziellen Vorteile eines wirksameren Behandlungsschemas für INH-resistente und andere DR-TB rechtfertigen diese Untersuchung. Sicherheitsbegründung: Die Einbeziehung einer 45-mg-Dosis Alpibectir in diese Studie gilt als sicher und gut verträglich, obwohl sie in früheren Phase-1- oder Phase-2-Studien nicht getestet wurde. Es sind geeignete Sicherheitsmaßnahmen vorhanden, um die Teilnehmer während der gesamten Behandlung und Bewertung dieser Prämisse zu überwachen. Die Skalierung der Pharmakodynamik von präklinischen Modellen auf den Menschen legt nahe, dass die höhere Dosis wahrscheinlich die therapeutische Aktivität maximiert und gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil beibehält. Angesichts der vielversprechenden präklinischen und Phase-2A-Ergebnisse ist es sowohl wissenschaftlich gerechtfertigt als auch ethisch vertretbar, die Dosis von Alpibectir in einer kontrollierten klinischen Studie zu optimieren. Das Studiendesign umfasst umfassende Sicherheitsbewertungen, um unerwünschte Ereignisse umgehend zu erkennen und zu bewältigen. Die Untersuchung über 14 Tage in einem 5-Medikamenten-Regime (A45E250RZE) wird wichtige Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit des Piloten liefern. Hepatotoxische Wirkungen im Zusammenhang mit RZE-basierten Therapien können später in der Behandlung auftreten, und daher werden 14-Tage-Daten einige Hinweise auf die Sicherheit der Therapie beim Übergang in spätere Entwicklungsphasen liefern. Dieser Ansatz stellt sicher, dass potenzielle hepatotoxische Auswirkungen oder andere unerwünschte Ereignisse frühzeitig erkannt und behandelt werden, wodurch die Teilnehmer geschützt und Informationen für zukünftige Studienphasen bereitgestellt werden.

Kontrollprinzip: HRZE wird als Kontrollarm als aktueller SOC für die PTB verwendet. Die Verwendung von HRZE ermöglicht einen direkten Vergleich der Sicherheit der verschiedenen Studienarme mit einem von der WHO genehmigten Schema und eine mikrobiologische Kontrolle.

Begründung für die Auswahl der Wirkstoffe und Dosen Alpibectir Alpibectir erhöht die intrabakterielle Bioaktivierung von Eto und wirkt daher in Kombination mit Eto, um die Eto-Exposition bei Tuberkulose zu erhöhen, ohne die Eto-Dosis zu erhöhen. Die Auswahl einer 45-mg-Dosis Alpibectir basiert auf der pharmakodynamischen Skalierung von Tiermodellen auf den Menschen, was darauf hindeutet, dass diese Dosis wahrscheinlich die therapeutische Aktivität maximiert und gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil beibehält, was durch eine erhebliche Reduzierung der Bakterienlast in präklinischen Studien belegt wurde. Präklinische Daten zeigen, dass Alpibectir in Dosen von bis zu 1,6 mg/kg die Mortalität in einem BALB/c-Mausmodell verhinderte, was auf eine schützende Wirkung des Arzneimittels bei höheren Dosen hindeutet. Die Kombinationstherapiezweige mit Alpibectir und Eto basieren auf der Fähigkeit des Wirkstoffs, die bakterizide Wirkung von Eto zu verstärken, wie in präklinischen Studien und der jüngsten Phase-2-EBA nachgewiesen wurde. Ziel der Studie ist es, das Potenzial einer Reduzierung der erforderlichen effektiven Eto-Dosis weiter zu evaluieren, um so möglicherweise die Nebenwirkungen des Medikaments zu reduzieren und die Verträglichkeit für den Patienten zu verbessern.

Die in der TASK-010-Studie untersuchten Dosierungen von 9 mg und 27 mg Alpibectir zusammen mit 120–500 mg Eto werden in Kombination mit ENABLE 45 mg Alpibectir und 125–250 mg Eto die PKPD-Modellierung unterstützen und eine robuste Dosis etablieren. Reaktionskurve zur Unterstützung der besten Dosiskombination.

Ethionamid In dieser Studie werden zwei Dosen Eto verwendet, 125 mg und 250 mg. EBA wurde in beiden Dosierungen in Kombination mit Alpibectir 27 mg in der jüngsten Phase-2a-Studie TASK-010 beobachtet; diese Dosierungen wurden von den Teilnehmern auch gut vertragen. Ziel ist es, eine niedrige, aktive Dosis von Eto in Kombination mit Alpibectir aufrechtzuerhalten, um die Verträglichkeit sicherzustellen.

Rifampicin (A45E250RZE) Die Einbeziehung eines Kombinationsarms mit Alpibectir, Eto und RZE (Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol) soll die EBA der Kombination als Teil eines umfassenden TB-Behandlungsschemas bewerten. Dies könnte möglicherweise Einfluss auf die Gestaltung weiterer Studien haben. Darüber hinaus wollen wir beurteilen, ob die AlpE-Kombination als praktikable Alternative zu INH dienen kann, insbesondere in Situationen, in denen INH aufgrund von Resistenzen oder anderen Kontraindikationen nicht eingesetzt werden kann. Diese Studie konzentriert sich auf die Sicherheit der A45E250RZE-Kombination.

Pyridoxin Alle Teilnehmer erhalten Pyridoxin zur Prophylaxe gegen Isoniazid-bedingte oder Ethionamid-bedingte periphere Neuropathie gemäß den National TB Guidelines. Derzeit beträgt diese 25 mg oral einmal täglich oder mit jeder Dosis Isoniazid oder Ethionamid.

ART Unter Verwendung des Multi-Kohorten-Designs wird die frühe Sicherheit der AlpE-Kombination bei höheren Alpibectir-Dosen bestimmt sowie die Sicherheit der A45E250RZE-Kombination. In Südafrika sind zwischen 1/3 und ½ der mit Tuberkulose diagnostizierten Patienten mit HIV koinfiziert. Es ist wichtig zu verstehen, welchen Einfluss ART auf die Wirkung eines Tuberkulosemedikaments oder einer Tuberkulosetherapie haben wird. Aus diesem Grund haben wir uns entschieden, Teilnehmer mit einer HIV/TB-Koinfektion einzubeziehen, die eine von einer begrenzten Anzahl von ART-Optionen erhalten, die derzeit als Erstlinientherapie empfohlen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Einbeziehung dieser kritischen Gruppe signifikante Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Therapien oder auf die Wirksamkeit der ART hat, die durch die bekannte Wirkung jedes Arzneimittels auf die Hemmung oder Induktion verschiedener am Stoffwechsel beteiligter Substrate bestimmt wird. Dadurch kann die Studie frühe Sicherheitsdaten mit minimalem Risiko für die Teilnehmer generieren. Zu den zugelassenen ART-Therapien gehören 2 nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) und Dolutegravir. Zu den zugelassenen NRTIs können Emtricitabin, Lamivudin und/oder Tenofovir gehören.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir induziert oder hemmt keine metabolisierenden Enzyme. Dolutegravir ist ein Substrat der Arzneimittelausflusspumpen P-gp und BCRP. Es wird hauptsächlich durch das Enzym UGT1A1 und in geringerem Maße durch CYP3A4 sowie UGT1A3 und 1A9 metabolisiert.
• Bei Alpibectir besteht ein minimales Risiko einer Hemmung von CYP3A4, P-gp und BCRP (Abschnitt 3.1). Über die Wirkung von Alpibectir auf UGT1A1 liegen keine Informationen vor, obwohl In-vitro-Studien geplant sind und durchgeführt werden. INH hat einen geringen Einfluss auf die CYP3A4-Hemmung. Dieser Effekt kann bei langsamen Acetylierern ausgeprägter sein, obwohl der klinische Effekt wahrscheinlich mäßig ist.
• Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten, in denen niedrigere Konzentrationen von Dolutegravir bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin gefunden wurden, aber keine Auswirkungen auf die Virussuppression nachgewiesen wurden, ist eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Dolutegravir und der AlpE-Kombination oder HRZE nicht zu erwarten (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Aktuelle Richtlinien des südafrikanischen Gesundheitsministeriums empfehlen eine Erhöhung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich (von 50 mg täglich) (Primary Care Guide, 2021). Dies wird bei Teilnehmern umgesetzt, die nach dem Zufallsprinzip Rifampicin erhalten.

Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovir (NRTIs)

• Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir sind keine Substrate oder Inhibitoren von CYP-Enzymen, sondern Substrate für verschiedene Transportproteine. Tenofovir ist beispielsweise ein Substrat von BCRP/ABCG2 und P-Glykoprotein/ABCB1 sowie ein Inhibitor von MRP2 (Wassner, 2020).
• Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten ist eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen den NRTIs und der AlpE-Kombination oder RZE nicht zu erwarten.