Uno studio sui primi effetti, sulla sicurezza e sull'accettabilità di Alpibectir orale in combinazione con etionamide (ENABLE)

Questo studio è progettato per valutare le emissioni antimicobatteriche e la sicurezza di alpibectir in combinazione con altri agenti antimicobatterici, in particolare Eto, per un periodo di 14 giorni. L’obiettivo generale è ottimizzare la dose sia di alpibectir che di etionamide e confermare la sicurezza del regime A45E250RZE per la valutazione futura come regime alternativo per la tubercolosi monoresistente all’INH. I dati dello studio TASK-010 fase 2A e dello studio ENABLE supporteranno la valutazione della combinazione di dosaggio ottimale di AlpE per passare agli studi di fase successiva. Storicamente gli EBA sono stati condotti tra 2 e 14 giorni. Questo studio sarà un disegno EBA standard di 14 giorni con più bracci di trattamento paralleli e sequenziali.

Coorte 1:

Bracci 1 e 2: questa coorte si aggiungerà alla base di evidenze generata nello studio TASK-010 (NCT05473195) per supportare l’ottimizzazione della dose di alpibectir ed etionamide (AlpE) e stabilire la sicurezza di alpibectir 45 mg nell’uomo, una dose che ad oggi non è stato valutato.

Revisione provvisoria della sicurezza: una volta completata la revisione della sicurezza di un sottogruppo di partecipanti nei bracci 1 e 2 che hanno ricevuto la dose da 45 mg di alpibectir, alla coorte 2 sarà consentito iniziare il reclutamento una volta completata la coorte 1.

Coorte 2:

Braccio 4: combinerà AlpE a dosi determinate come sicure e ben tollerate dai bracci 1 e 2, con dosi standard di rifampicina, isoniazide ed etambutolo (A45E250RZE). In questo caso AlpE sostituisce l'isoniazide nel regime come parte dell'uso futuro pianificato della combinazione. Ciò stabilirà la sicurezza di questa combinazione di 5 farmaci a dosi standard di rifampicina. Un regime di dosaggio una volta al giorno ben tollerato, adorabile, orale, renderebbe la combinazione AlpE tollerabile per i pazienti e quindi per la maggior parte delle persone affette da tubercolosi nelle regioni meno ricche del mondo. Tutti i partecipanti rimarranno sotto cure mediche, saranno alloggiati e monitorati in ospedale dal ricovero fino al quindicesimo giorno del periodo di trattamento; ciò consentirà il monitoraggio continuo dello stato di salute di ciascun partecipante durante l'inizio del trattamento, ognuno dei quali potrà essere ritirato in qualsiasi fase dello studio e rimosso dal trattamento in studio qualora le sue condizioni suggerissero allo sperimentatore che ciò sarebbe nella sua scelta. il suo migliore interesse.

Biomarcatori I tradizionali studi proof-of-concept 2A per i nuovi farmaci contro la tubercolosi consentono anche l'esplorazione di nuovi modi per misurare l'attività di trattamento della tubercolosi in studi di breve durata oltre la misurazione di CFU o TTP. Ciascun agente chemioterapico ha il potenziale per contribuire con un ruolo interattivo, spesso sinergico, con altri agenti in un regime di combinazione, ma questo attributo non viene catturato misurando il declino delle CFU o del TTP nell'espettorato da soli. Nuovi biomarcatori dell’espettorato e biomarcatori provenienti da campioni di sangue potrebbero potenzialmente sostituire o integrare i tradizionali metodi basati sulla coltura dell’espettorato per valutare le risposte al trattamento. I marcatori derivati ​​dall’ospite potrebbero anche essere in grado di descrivere l’EBA di nuovi farmaci.

Biomarcatori del sangue intero:

L’analisi dell’RNA del sangue intero sta emergendo come uno strumento promettente per la diagnosi priva di agenti patogeni e il monitoraggio del trattamento della tubercolosi. Questo approccio ha il potenziale per rivoluzionare la gestione della tubercolosi offrendo un metodo preciso e personalizzato per determinare la durata della terapia anti-TB necessaria per ottenere una cura senza recidive. L'identificazione e la validazione di un modello di firma trascrittomica a 22 geni (TB22) da parte di Heyckendorf e colleghi rappresentano un progresso significativo in questo campo. TB22 ha mostrato prestazioni superiori nel prevedere gli endpoint individuali del trattamento rispetto ad altre 17 firme di RNA disponibili pubblicamente. Nello specifico, TB22 ha dimostrato un’elevata precisione nell’identificazione dei punti temporali di fine terapia, con un’AUC di 0,94 per prevedere gli esiti clinici. Il modello ha inoltre indicato che la cura potrebbe essere ottenuta con durate di trattamento significativamente più brevi per i pazienti affetti da tubercolosi multiresistente (MDR-TB). Il sangue intero verrà raccolto nei partecipanti che acconsentiranno alla valutazione dell'RNA del sangue intero in modelli come TB22 o altri che studiano l'uso di nuovi biomarcatori.

Biomarcatori dell’espettorato:

Il test della carica batterica molecolare (TB-MBLA) e il PATHFAST (LAM) sono nuovi biomarcatori in fase di valutazione per il loro potenziale nel migliorare il monitoraggio del trattamento della tubercolosi. Il TB-MBLA consente una misurazione rapida e precisa della carica batterica rilevando l'RNA, che è meno influenzato dalla presenza di batteri non coltivabili. Questo test, abbinato ad appropriati conservanti dell'RNA, può fornire informazioni in tempo reale sulla carica batterica e sull'efficacia del trattamento. PATHFAST (LAM) si concentra sulla rilevazione del lipoarabinomannano (LAM) nell'espettorato, un componente della parete cellulare dei micobatteri. Il rilevamento della LAM può fungere da biomarcatore per la tubercolosi attiva, fornendo un ulteriore livello di informazioni diagnostiche. La sua integrazione nel monitoraggio del trattamento può aiutare a valutare l’efficacia dei farmaci contro la tubercolosi, in particolare nel ridurre la carica batterica nei polmoni. Questi biomarcatori verranno valutati per l'uso come endpoint secondari ed esplorativi nell'ambito 2A all'interno di questo protocollo.

Razionale del farmaco in studio Data la crescente necessità di nuovi regimi e farmaci altamente efficaci e ben tollerati per trattare i partecipanti affetti da tubercolosi, è importante valutare l'attività antitubercolare di farmaci antitubercolari consolidati che sono stati potenziati per generare maggiore efficacia e minori effetti avversi o entrambi. Queste valutazioni dovrebbero avvenire in uno studio EBA attentamente condotto, controllato e standardizzato per determinare i loro contributi come elementi costitutivi per potenziali studi futuri su nuovi regimi. I risultati di questo studio verranno utilizzati per supportare studi futuri di più lunga durata. Logica dell'attività: L'estensione della durata dell'EBA da 7 a 14 giorni è basata su dati che suggeriscono che l'effetto antimicobatterico completo di alpibectir potrebbe non essere completamente osservabile entro il periodo di 7 giorni, pertanto una durata più lunga consente una valutazione più accurata della sua attività e sicurezza. L’assenza di dati sull’uomo a questo livello di dose richiede un attento monitoraggio, ma i potenziali benefici di un regime di trattamento più efficace per la tubercolosi resistente all’INH e altre DR-TB giustificano questa esplorazione. Razionale di sicurezza: si prevede che l'inclusione di una dose da 45 mg di alpibectir in questo studio, nonostante non sia stata testata in precedenti studi di fase 1 o 2, dovrebbe essere sicura e ben tollerata. Sono in atto misure di sicurezza adeguate per monitorare i partecipanti durante il trattamento e la valutazione di questa premessa. Il ridimensionamento farmacodinamico dai modelli preclinici agli esseri umani suggerisce che è probabile che la dose più elevata massimizzi l’attività terapeutica mantenendo un profilo di sicurezza favorevole. Considerati i promettenti risultati preclinici e di fase 2A, è scientificamente giustificato ed eticamente responsabile ottimizzare la dose di alpibectir in uno studio clinico controllato. Il disegno dello studio comprende valutazioni di sicurezza complete per identificare e gestire tempestivamente eventuali eventi avversi. L'indagine di 14 giorni in un regime a 5 farmaci (A45E250RZE) fornirà dati cruciali sulla sicurezza e sulla tollerabilità del pilota. Gli effetti epatotossici associati ai regimi basati su RZE possono verificarsi più avanti nel trattamento e pertanto i dati a 14 giorni forniranno alcune prove sulla sicurezza del regime quando si passa alle fasi successive di sviluppo. Questo approccio garantisce che eventuali effetti epatotossici potenziali o altri eventi avversi siano identificati e gestiti precocemente, salvaguardando così i partecipanti e informando i futuri studi di fase.

Motivazione del controllo: HRZE viene utilizzato come braccio di controllo come attuale SOC per PTB. L'utilizzo di HRZE consente un confronto diretto della sicurezza dei diversi bracci di studio rispetto al regime approvato dall'OMS e un controllo microbiologico.

Motivazione per la selezione degli agenti e delle dosi Alpibectir Alpibectir aumenta la bioattivazione intrabatterica dell'Eto e come tale agisce in combinazione con l'Eto per aumentare l'esposizione all'Eto nella tubercolosi senza aumentare la dose di Eto. La scelta di una dose da 45 mg di alpibectir si basa sullo scaling farmacodinamico dai modelli animali all’uomo, il che indica che è probabile che questa dose massimizzi l’attività terapeutica mantenendo un profilo di sicurezza favorevole, come evidenziato dalla sostanziale riduzione della carica batterica negli studi preclinici. Dati preclinici mostrano che alpibectir a dosi fino a 1,6 mg/kg ha prevenuto la mortalità in un modello murino BALB/c, suggerendo un effetto protettivo del farmaco a dosi più elevate. I bracci di terapia combinata con alpibectir ed Eto si fondano sulla capacità del composto di potenziare l'effetto battericida dell'Eto, come dimostrato negli studi preclinici e nel recente EBA di fase 2. Lo studio mira a valutare ulteriormente il potenziale di riduzione della dose efficace di Eto richiesta, riducendo così potenzialmente gli effetti collaterali del farmaco e migliorando la tollerabilità del paziente.

I regimi esplorati nello studio TASK-010 che ha valutato dosi di 9 mg e 27 mg di alpibectir insieme a Eto 120-500 mg, se combinati con ENABLE 45 mg di alpibectir e 125-250 mg di Eto, supporteranno il modello PKPD e stabiliranno un solido dosaggio- curva di risposta per supportare la migliore combinazione di dosi.

Etionamide In questo studio verranno utilizzate due dosi di Eto, 125 mg e 250 mg. L’EBA è stato osservato in entrambe le dosi in combinazione con alpibectir 27 mg nel recente studio di fase 2a TASK-010; anche queste dosi sono state ben tollerate dai partecipanti. L'obiettivo è mantenere una dose bassa e attiva di Eto in combinazione con alpibectir per garantirne la tollerabilità.

Rifampicina (A45E250RZE) L'inclusione di un braccio di combinazione con alpibectir, Eto e RZE (rifampicina, pirazinamide ed etambutolo) è progettata per valutare l'EBA della combinazione come parte di un regime di trattamento completo della tubercolosi. Ciò potrebbe potenzialmente informare la progettazione di ulteriori studi. Inoltre, miriamo a valutare se la combinazione AlpE può fungere da valida alternativa all'INH, in particolare in situazioni in cui l'INH non può essere utilizzato a causa di resistenza o altre controindicazioni. Questo studio si concentrerà sulla sicurezza della combinazione A45E250RZE.

Piridossina Tutti i partecipanti riceveranno piridossina come profilassi contro la neuropatia periferica correlata all'isoniazide o all'etionamide, come previsto dalle Linee guida nazionali per la tubercolosi. Attualmente si tratta di 25 mg per via orale una volta al giorno o con ciascuna dose di isoniazide o etionamide.

ART Utilizzando il disegno multi-coorte, sarà determinata la sicurezza iniziale della combinazione AlpE a dosi più elevate di alpibectir, così come la sicurezza della combinazione A45E250RZE. In Sud Africa, tra 1/3 e la metà dei pazienti con diagnosi di tubercolosi sono coinfettati con l’HIV. È importante comprendere l’impatto che l’ART avrà sull’attività di qualsiasi farmaco o regime contro la tubercolosi. Pertanto, abbiamo scelto di includere partecipanti con coinfezione da HIV/TBC che stanno ricevendo una delle poche opzioni ART attualmente raccomandate come terapia di prima linea. È improbabile che l'inclusione di questo gruppo critico abbia un impatto significativo sull'attività dei regimi o sull'efficacia dell'ART, come determinato dall'effetto noto di ciascun farmaco sull'inibizione o sull'induzione di vari substrati coinvolti nel metabolismo. Ciò consente allo studio di generare dati precoci sulla sicurezza con un rischio minimo per i partecipanti. I regimi ART consentiti includono 2 inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e dolutegravir. Gli NRTI consentiti possono includere Emtricitabina, Lamivudina e/o Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir non induce né inibisce gli enzimi metabolizzanti. Dolutegravir è un substrato delle pompe di efflusso del farmaco P-gp e BCRP. Viene metabolizzato principalmente dall'enzima UGT1A1 e, in misura minore, dal CYP3A4, dall'UGT1A3 e dall'1A9.
• Alpibectir presenta un rischio minimo di inibizione di CYP3A4, P-gp e BCRP (paragrafo 3.1). Non sono disponibili informazioni sull'effetto di alpibectir su UGT1A1, sebbene sia previsto e sarà condotto uno studio in vitro. L'INH ha un piccolo effetto sull'inibizione del CYP3A4, questo effetto può essere più pronunciato negli acetilatori lenti sebbene l'effetto clinico sia probabilmente modesto.
• Sulla base dei dati attualmente disponibili in cui sono state riscontrate concentrazioni più basse di dolutegravir quando somministrato in concomitanza con rifampicina ma non è stato dimostrato un impatto sulla soppressione virale, non si prevede un’interazione farmacologica clinicamente significativa tra dolutegravir e la combinazione AlpE o HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Le attuali linee guida del Dipartimento della Salute del Sud Africa raccomandano di aumentare la dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno (da 50 mg al giorno) (Primary Care Guide, 2021). Questo sarà implementato nei partecipanti randomizzati ai bracci che ricevono rifampicina.

Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir (NRTI)

• Emtricitabina, lamivudina e tenofovir non sono substrati o inibitori degli enzimi CYP ma sono substrati per varie proteine ​​trasportatrici. Ad esempio, Tenofovir è un substrato di BCRP/ABCG2 e glicoproteina P/ABCB1 e un inibitore di MRP2 (Wassner, 2020).
• Sulla base dei dati attualmente disponibili, non si prevede un’interazione farmacologica clinicamente significativa tra gli NRTI e la combinazione AlpE o RZE.