Исследование ранних эффектов, безопасности и приемлемости перорального алпибектира в сочетании с этионамидом (ENABLE)

Это исследование предназначено для оценки антимикобактериальных выделений и безопасности алпибектира в сочетании с другими антимикобактериальными препаратами, особенно Это, в течение 14-дневного периода. Главной целью является оптимизация дозы как алпибектира, так и этионамида, а также подтверждение безопасности режима A45E250RZE для будущей оценки в качестве альтернативного режима лечения туберкулеза с монорезистентностью к изониазиду. Данные фазы 2A TASK-010 и исследования ENABLE будут способствовать оценке оптимальной комбинации доз AlpE для перехода к более поздним фазам исследований. Исторически EBA проводились от 2 до 14 дней. Это исследование будет представлять собой стандартную 14-дневную схему EBA с несколькими параллельными и последовательными группами лечения.

Когорта 1:

Группы 1 и 2: Эта когорта дополнит доказательную базу, полученную в исследовании TASK-010 (NCT05473195), для поддержки оптимизации дозы алпибектира и этионамида (AlpE) и установления безопасности алпибектира в дозе 45 мг для людей, дозы, которая на сегодняшний день не была оценена.

Промежуточная проверка безопасности: как только будет завершена проверка безопасности подгруппы участников в группах 1 и 2, получающих дозу алпибектира в дозе 45 мг, когорте 2 будет разрешено начать набор после завершения когорты 1.

Когорта 2:

Группа 4: будет сочетаться AlpE в дозах, признанных безопасными и хорошо переносимыми в группах 1 и 2, со стандартными дозами рифампицина, изониазида и этамбутола (A45E250RZE). Здесь AlpE заменяет изониазид в схеме лечения в рамках планируемого будущего использования комбинации. Это позволит установить безопасность этой комбинации из 5 препаратов в стандартных дозах рифампицина. Хорошо переносимый, приятный пероральный режим дозирования один раз в день сделает комбинацию AlpE переносимой для пациентов и, следовательно, для большинства людей, страдающих туберкулезом в менее богатых регионах мира. Все участники будут оставаться под медицинским наблюдением, будут размещены и находиться под наблюдением в больнице с момента поступления до 15-го дня периода лечения; это позволит осуществлять непрерывный мониторинг состояния здоровья каждого участника в начале лечения, любой из которых может быть исключен на любой стадии исследования и отстранен от исследуемого лечения, если его/ее состояние подсказывает исследователю, что это будет в его/ее силах. ее интересы.

Биомаркеры Традиционные исследования 2А для проверки концепции новых противотуберкулезных препаратов также позволяют исследовать новые способы измерения эффективности лечения туберкулеза в рамках краткосрочных исследований, помимо измерения КОЕ или ТТР. Каждый химиотерапевтический агент потенциально может выполнять интерактивную, часто синергическую роль с другими агентами в комбинированном режиме, но этот атрибут не учитывается путем измерения снижения КОЕ или ТТП в мокроте по отдельности. Новые биомаркеры мокроты и биомаркеры из образцов крови могут потенциально заменить или дополнить традиционные методы, основанные на посеве мокроты, для оценки ответа на лечение. Маркеры, полученные от хозяина, также могут описывать EBA новых лекарств.

Биомаркеры цельной крови:

Анализ РНК цельной крови становится многообещающим инструментом для беспатогенной диагностики и мониторинга лечения туберкулеза. Этот подход может совершить революцию в лечении туберкулеза, предлагая точный, индивидуальный метод определения продолжительности противотуберкулезной терапии, необходимой для достижения безрецидивного излечения. Идентификация и валидация модели транскриптомной сигнатуры из 22 генов (TB22) Хейкендорфа и его коллег является значительным достижением в этой области. TB22 продемонстрировал превосходную эффективность в прогнозировании индивидуальных конечных результатов лечения по сравнению с 17 другими общедоступными сигнатурами РНК. В частности, TB22 продемонстрировал высокую точность определения моментов окончания терапии с AUC 0,94 для прогнозирования клинических результатов. Модель также показала, что излечение может быть достигнуто при значительно более короткой продолжительности лечения пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Цельная кровь будет собираться у участников, давших согласие на оценку РНК цельной крови в таких моделях, как TB22 или других, исследующих использование новых биомаркеров.

Биомаркеры мокроты:

Анализ молекулярной бактериальной нагрузки (TB-MBLA) и PATHFAST (LAM) — это новые биомаркеры, которые оцениваются на предмет их потенциала для улучшения мониторинга лечения туберкулеза. TB-MBLA обеспечивает быстрое и точное измерение бактериальной нагрузки путем обнаружения РНК, на которую меньше влияет присутствие некультивируемых бактерий. Этот анализ в сочетании с соответствующими консервантами РНК может в режиме реального времени дать представление о бактериальной нагрузке и эффективности лечения. PATHFAST (LAM) направлен на обнаружение липоарабиноманнана (LAM) в мокроте, компонента клеточной стенки микобактерий. Обнаружение LAM может служить биомаркером активного туберкулеза, предоставляя дополнительный уровень диагностической информации. Его интеграция в мониторинг лечения может помочь оценить эффективность противотуберкулезных препаратов, особенно в плане снижения бактериальной нагрузки в легких. Эти биомаркеры будут оценены для использования в качестве вторичных и исследовательских конечных точек в условиях 2А в рамках этого протокола.

Обоснование исследуемого препарата Учитывая растущую потребность в новых схемах лечения и высокоэффективных, хорошо переносимых препаратах для лечения участников с туберкулезом, важно оценить противотуберкулезную активность известных противотуберкулезных препаратов, которые были улучшены для обеспечения более высокой эффективности и снижения побочных эффектов. или и то, и другое. Эти оценки должны проводиться в рамках тщательно проводимого, контролируемого и стандартизированного исследования EBA, чтобы определить их вклад в качестве строительных блоков для потенциальных будущих исследований новых схем. Результаты этого исследования будут использованы для поддержки будущих более длительных исследований. Обоснование действия: Увеличение продолжительности EBA с 7 до 14 дней обусловлено данными, свидетельствующими о том, что полный антимикобактериальный эффект алпибектира не может быть полностью наблюдаем в течение 7-дневного периода, поэтому более длительная продолжительность позволяет более точно оценить его активность и безопасность. Отсутствие данных о людях при таком уровне дозы требует тщательного мониторинга, но потенциальные преимущества более эффективной схемы лечения изони-резистентного и других ЛУ-ТБ оправдывают это исследование. Обоснование безопасности: Ожидается, что включение дозы алпибектира в дозе 45 мг в это исследование, несмотря на то, что он не тестировался в предыдущих исследованиях фазы 1 или 2, будет безопасным и хорошо переносимым. Приняты соответствующие меры безопасности для наблюдения за участниками на протяжении всего лечения и оценки этого помещения. Фармакодинамическое масштабирование от доклинических моделей к людям предполагает, что более высокая доза, вероятно, максимизирует терапевтическую активность при сохранении благоприятного профиля безопасности. Учитывая многообещающие результаты доклинических исследований и фазы 2А, оптимизация дозы альпибектира в контролируемых клинических исследованиях является как научно обоснованной, так и этически ответственной. Дизайн исследования включает комплексную оценку безопасности для быстрого выявления и устранения любых нежелательных явлений. Исследование в течение 14 дней при схеме из 5 препаратов (A45E250RZE) предоставит важные пилотные данные о безопасности и переносимости. Гепатотоксические эффекты, связанные с режимами на основе RZE, могут возникнуть на более поздних стадиях лечения, поэтому данные за 14 дней предоставят некоторые доказательства безопасности режима при переходе на более поздние фазы разработки. Такой подход гарантирует, что любые потенциальные гепатотоксические эффекты или другие нежелательные явления будут выявлены и устранены на ранней стадии, тем самым защищая участников и информируя будущие исследования.

Обоснование управления: HRZE используется в качестве рычага управления в качестве текущего SOC для PTB. Использование HRZE позволяет напрямую сравнивать безопасность различных исследуемых групп с одобренной ВОЗ схемой, а также проводить микробиологический контроль.

Обоснование выбора агентов и доз Альпибектир Альпибектир увеличивает внутрибактериальную биоактивацию Eto и, как таковой, работает в сочетании с Eto, увеличивая воздействие Eto при туберкулезе без увеличения дозы Eto. Выбор дозы альпибектира 45 мг основан на фармакодинамическом масштабировании от животных моделей до человека, что указывает на то, что эта доза, вероятно, максимизирует терапевтическую активность при сохранении благоприятного профиля безопасности, о чем свидетельствует существенное снижение бактериальной нагрузки в доклинических исследованиях. Доклинические данные показали, что алпибектир в дозах до 1,6 мг/кг предотвращал смертность на модели мышей BALB/c, что указывает на защитное действие препарата при более высоких дозах. Комбинированная терапия алпибектиром и это основана на способности соединения усиливать бактерицидный эффект это, что доказано в доклинических исследованиях и недавней фазе 2 EBA. Целью исследования является дальнейшая оценка возможности снижения необходимой эффективной дозы это, что потенциально снижает побочные эффекты препарата и улучшает переносимость пациентами.

Схемы, изученные в исследовании TASK-010 с оценкой доз 9 мг и 27 мг алпибектира вместе с Eto 120–500 мг в сочетании с ENABLE 45 мг алпибектира и 125–250 мг Eto, будут способствовать моделированию PKPD и установлению надежной дозы. кривая ответа для поддержки наилучшей комбинации доз.

Этионамид В этом исследовании будут использоваться две дозы Eto: 125 мг и 250 мг. EBA наблюдалась в обеих дозах в сочетании с алпибектиром 27 мг в недавнем исследовании фазы 2a TASK-010; эти дозы также хорошо переносились участниками. Цель состоит в том, чтобы поддерживать низкую активную дозу Это в сочетании с альпибектиром для обеспечения переносимости.

Рифампицин (A45E250RZE) Включение комбинированной группы с алпибектиром, это и RZE (рифампицин, пиразинамид и этамбутол) предназначено для оценки EBA комбинации как части комплексной схемы лечения туберкулеза. Это потенциально может повлиять на дизайн дальнейших испытаний. Кроме того, мы стремимся оценить, может ли комбинация AlpE служить жизнеспособной альтернативой INH, особенно в ситуациях, когда INH нельзя использовать из-за резистентности или других противопоказаний. Это исследование будет сосредоточено на безопасности комбинации A45E250RZE.

Пиридоксин Все участники будут получать пиридоксин в качестве профилактики периферической невропатии, связанной с изониазидом или этионамидом, в соответствии с Национальными рекомендациями по борьбе с туберкулезом. В настоящее время это 25 мг перорально один раз в день или с каждой дозой изониазида или этионамида.

АРТ. Используя многогрупповой дизайн, будет определена ранняя безопасность комбинации AlpE при более высоких дозах альпибектира, а также безопасность комбинации A45E250RZE. В Южной Африке от 1/3 до ½ пациентов с диагнозом туберкулез имеют коинфекцию ВИЧ. Важно понимать, какое влияние АРТ окажет на активность любого противотуберкулезного препарата или схемы лечения. Таким образом, мы решили включить участников с сочетанной инфекцией ВИЧ/ТБ, которые получают один из ограниченного числа вариантов АРТ, рекомендуемых в настоящее время в качестве терапии первой линии. Включение этой критической группы вряд ли окажет существенное влияние как на активность схем, так и на эффективность АРТ, что определяется известным влиянием каждого препарата на ингибирование или индуцирование различных субстратов, участвующих в метаболизме. Это позволяет исследованию получить ранние данные о безопасности с минимальным риском для участников. Разрешенные схемы АРТ включают 2 ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) и долутегравир. Разрешенные НИОТ могут включать Эмтрицитабин, Ламивудин и/или Тенофовир.

Долутегравир (Мондлеки, 2022 г.):

• Долутегравир не индуцирует и не ингибирует метаболизирующие ферменты. Долутегравир является субстратом насосов оттока лекарственного средства P-gp и BCRP. Он главным образом метаболизируется ферментом UGT1A1 и в меньшей степени CYP3A4, UGT1A3 и 1A9.
• Алпибектир имеет минимальный риск ингибирования CYP3A4, P-gp и BCRP (раздел 3.1). Информации о влиянии альпибектира на UGT1A1 нет, хотя работы in vitro планируются и будут проводиться. INH оказывает небольшое влияние на ингибирование CYP3A4, этот эффект может быть более выражен у медленных ацетиляторов, хотя клинический эффект, вероятно, умеренный.
• На основании имеющихся в настоящее время данных, в которых были обнаружены более низкие концентрации долутегравира при одновременном применении с рифампицином, но не было продемонстрировано влияние на подавление вируса, клинически значимого лекарственного взаимодействия между долутегравиром и комбинацией AlpE или HRZE не ожидается (Sekaggya- Уилтшир, 2023). Действующие рекомендации Министерства здравоохранения Южной Африки рекомендуют увеличить дозу долутегравира до 50 мг два раза в день (с 50 мг в день) (Руководство по первичной медико-санитарной помощи, 2021). Это будет реализовано среди участников, рандомизированных в группы, получающие рифампицин.

Эмтрицитабин, Ламивудин, Тенофовир (НИОТ)

• Эмтрицитабин, ламивудин и тенофовир не являются субстратами или ингибиторами ферментов CYP, но являются субстратами для различных белков-переносчиков. Например, тенофовир является субстратом BCRP/ABCG2 и P-гликопротеина/ABCB1 и ингибитором MRP2 (Wassner, 2020).
• На основании имеющихся в настоящее время данных клинически значимого лекарственного взаимодействия между НИОТ и комбинацией AlpE или RZE не ожидается.