原発性アルドステロン症の評価のための 68Ga-FAPI-04 PET/MR と併用した 68Ga-Pentixafor の応用。

高血圧は世界的な臨床問題として公衆衛生を深刻に危険にさらしています。 世界保健機関の最新の報告書によると、世界中で約 12 億 8,000 万人の 30 歳から 79 歳の成人が高血圧に苦しんでおり、主に低所得国と中所得国に集中しています。 中国国立心血管病センターが発表した最新データによると、中国の18歳以上の成人の高血圧有病率は27.5％にも上り、患者数は2億4,500万人という驚異的で、患者人口の若年化が進んでいる。 長い間、高血圧は世界の死亡率を上昇させる第 2 位の危険因子とみなされており、社会と経済に大きな負担を与えています。 中国では高血圧が年間2000億元以上の経済損失を引き起こしていると推定されている。 これに関連して、原発性アルドステロン症（PA）は、高リスクで治療可能な高血圧疾患として多くの注目を集めています。 アルデヒドは副腎皮質病変によって引き起こされ、新たに高血圧と診断された患者の 5% ～ 12%、および難治性高血圧患者の最大 20% を占めます。 中国には少なくとも1200万人のアルデヒド患者がいると推定されている。 アルデヒド患者の死亡率は、年齢、性別、血圧を一致させた原発性高血圧患者の死亡率よりも高い。 アルドステロン患者のタイムリーな診断と標的治療は、高血圧の軽減または治癒に役立つだけでなく、心臓や腎臓などの標的臓器に対するアルドステロン自体の損傷を軽減し、合併症の発生率を低下させ、患者の生活の質を大幅に改善します。最終的には死亡率を下げることができます。 したがって、アルデヒドの診断と治療の研究は医学研究に必要であるだけでなく、公衆衛生にも大きく貢献します。 PA は、複数のサブタイプと病因を伴う複雑な疾患です。 理論的には、副腎皮質病変を外科的に除去すると、高血圧を効果的に制御したり、治療したりすることができます。 しかし、実際には、一部の患者に対する外科的治療の有効性は理想的ではなく、特に長期予後が不良であり、血圧再発のリスクが高い。 すべての PA に外科的治療の可能性があるわけではありません。 Journal of the American College of Cardiology のガイドラインで推奨されているように、アルデヒドは治療に基づいて 2 つのカテゴリーに分類できます: 外科的治癒と外科的非治癒です。 腹腔鏡下片側副腎摘出術は、外科的に治癒可能な患者にとって好ましい治療法ですが、非外科的患者は通常、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬などの薬剤で治療されます。 外科的治療を受ける患者に比べ、薬物療法を受ける患者は心房細動の発生率が高いため、外科的治療に適した患者をできるだけ多く検出することが重要です。 したがって、治療方法を選択し、個別化された治療を達成するには、正確な分類診断が重要です。 原発性アルドステロン症患者の副腎手術後の高血圧の治癒率向上のボトルネックは、現在の分類診断ツールの多くの限界にあります。 アルデヒドの従来の分類および診断方法には、コンピュータ断層撮影法(CT)または磁気共鳴画像法(MRI)などの解剖学的画像法や副腎静脈サンプリング(AVS)が含まれますが、どちらにも重大な欠点があります。 副腎 CT/MRI はさまざまな装置で広く利用可能であり、副腎腔を占有する病変を効果的に検出できますが、皮質機能を評価する機能が弱く、分類診断で誤診が発生する可能性が高くなります。 AVS は、血管インターベンションによって副腎静脈から血液サンプルを収集し、両側の副腎皮質ホルモン分泌レベルに関する情報を取得することにより、アルデヒドのサブタイプを診断するための比較的正確な方法です。 ただし、AVS は侵襲的検査であるため、操作上の複雑化を引き起こし、技術的な課題を引き起こす可能性があります。 さまざまな研究や機関では、AVS の成功率は 40% から 100% の範囲です。認知された操作基準と評価基準が不足しているため、AVS テクノロジーの開発と広範な推進には大きな困難が生じています。 ケモカイン受容体 4 (CXCR4) は悪性腫瘍の発生、発生、転移と密接に関連しており、放射性核種腫瘍イメージングの分野で注目を集めています。 対応する放射性標識造影剤の開発が成功し、臨床研究で利用されています。 これらの中で、68Ga-Pentixafor は、その適切な半減期、高い特異性、高い親和性、および低いバックグラウンドシグナルにより、最も広く使用されている CXCR4 リガンドイメージング剤となっています。 興味深いことに、CXCR4 は基本的に典型的な G タンパク質共役受容体 (GPCR) であり、さまざまな内分泌腺腫細胞の細胞膜上で高度に発現し、ホルモンの合成、分泌、およびシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが示されています。 一部の研究者は、副腎腺腫の免疫組織化学的染色を実施し、CXCR4がアルドステロン産生腺腫細胞の細胞膜で著しく過剰発現しているのに対し、機能していない副腎腺腫では発現しないか、発現レベルが低いことを発見しました。 このような背景に基づいて、ドイツの研究者 Heinze B は、陽電子放射断層撮影 (PET)/CT 用の 68Ga-Pentixa が原発性アルドステロン症患者のアルドステロン腺腫病変を検出できることを、少数のサンプル研究で臨床的に確認しました。 考えられるメカニズムは、CXCR4が細胞表面で高度に発現すると、体内の他の調節因子に反応し、それによってアルドステロンの合成と分泌を刺激する細胞内下流経路を活性化する可能性があるということです。 要約すると、CXCR4 は内分泌腺腫細胞での高い発現と、アルドステロンの合成および分泌との潜在的な関係により、原発性アルドステロン症の研究における重要な標的となっています。 現在、原発性アルドステロン症サブタイプの診断における 68Ga-Pentixafor と AVS の前向きランダム化比較研究が 2022 年にオランダで開始されています。 2018年以来、私は原発性アルドステロン症患者のPET/CTに68Ga-Pentixaを利用した一連の長期研究を実施してきました。 私は2018年から2023年までの5年間で、400名を超える原発性アルドステロン症患者のPET/CTイメージング用68Ga-Pentixaを完成させ、豊富なオリジナルデータと臨床経験を蓄積してきました。 将来的には、予備的な研究経験と知見に基づいて、原発性アルドステロン症患者における放射性核種分子機能イメージングの分野をさらに探索する予定です。 原発性アルドステロン症の分類と診断において 68Ga-Pentixafor によって大きな進歩が見られたにもかかわらず、複雑な全身性疾患としての原発性アルドステロン症は、68Ga-Pentixafor 画像処理だけでは完全に解明できないことを認識することが重要です。 さらに、68Ga-ペンティキサフォルは、高血圧性心疾患における心筋の関与を評価するのには効果がありません。 二次性高血圧によって引き起こされる臓器および全身の損傷を超えて、アルドステロンがミネラルコルチコイド受容体経路の活性化を通じて血管の酸化ストレスと炎症促進効果の増加に寄与し、心臓線維芽細胞を直接刺激して心筋の発症につながる可能性があることを、確固たる証拠が示しています。線維症と肥大。 これは患者の心血管イベントのリスクを大幅に高め、原発性アルドステロン症患者の主な死亡原因の 1 つです。 中国の高血圧患者2,612人を対象とした横断研究では、アルドステロンレベルが正常な高血圧患者と比較して、原発性アルドステロン症に関連する心血管疾患のリスクが顕著に増加していることが観察されました（オッズ比2.57）。 原発性アルドステロン症患者と同等の高血圧対照患者を比較した別の研究では、原発性アルドステロン症患者では脳卒中発生率が4倍、心筋梗塞リスクが6.5倍、心房細動有病率が12倍高いことが判明した。原発性アルドステロン症。 研究によると、早期介入により、これらの患者における心血管イベントの発生率が大幅に減少する可能性があります。 したがって、分類と診断に加えて、原発性アルドステロン症患者の心血管およびその他の臓器の損傷の程度を早期かつ包括的に評価することは、臨床的に大きな意味を持っています。 心筋線維症は、ほとんどの心血管疾患の進行で起こる一般的な病理学的変化であり、多くの場合、早期に発現し、疾患の経過全体にわたって持続します。 これは主に、心臓線維芽細胞の過剰な増殖とそれらの筋線維芽細胞への変化に起因し、心筋間質における顕著な細胞外マトリックスの沈着をもたらし、その後心臓リモデリングを引き起こします。 心筋線維症は、心臓の収縮機能や拡張機能の障害、不整脈、有害な心血管イベントと関連していることがよくあります。 原発性アルドステロン症患者における無症候性心筋線維症の確率は、病気の初期段階では最大 70% に達する可能性があります。 線維症の評価は、これらの患者の心臓リスク層別化を行うための重要な画像ターゲットです。 原発性アルドステロン症患者における心筋線維症のレベルの上昇は、副腎摘出術によって回復可能であり、心血管イベントの発生率が大幅に減少する可能性があることが研究で示されています。 薬物療法でも心筋肥大や線維症を部分的に回復させることはできますが、心血管系の転帰は一般に外科的治療を受けた患者ほど良好ではありません。この矛盾の考えられる理由の 1 つは、薬剤の投与量の選択に心血管障害の程度に関する効果的な評価指標が組み込まれておらず、アルドステロンの心血管毒性に対する薬剤の拮抗効果が不十分であることが考えられます。 原発性アルドステロン症の患者にとって、血圧を下げることに加えて、過剰なアルドステロンを標的とする治療も同様に重要です。 現在、心筋線維症に対する特異的な治療法が不足しているため、線維芽細胞活動の活性期および線維症の可逆段階における早期の探索と介入がますます重要になっています。 原発性アルドステロン症患者の心筋線維化レベルを早期に調査し、介入することで、線維化レベルを部分的に逆転させることができます。これは、心疾患の予防と治療において心筋線維化を効果的に特定して制御し、心筋線維症の生活の質を改善するのに重要です。患者。 心筋内膜生検と線維症染色は、心筋線維症を診断するためのゴールドスタンダードと考えられています。 生検サンプルの間質コラーゲンを分析および定量することにより、心筋線維症の程度を推定できます。 しかし、この侵襲的処置は重大なリスクを伴い、技術的に困難であり、影響を受けた心筋組織を正確に標的とすることが困難であるため、広範な臨床応用には適さない。 確立された一連の診断技術により、血清バイオマーカー検査、心エコー検査、心臓磁気共鳴（CMR）画像法など、心筋線維症の非侵襲的評価が可能になります。 生化学的血液検査に関しては、線維化活動を反映するいくつかの血清バイオマーカーが利用可能ですが、それらは心臓特異性を欠いており、体の他の部分の線維化の場合にも上昇する可能性があります。 心エコー検査は、非侵襲的で簡単な検査として、心臓病を検出するための重要なツールとなっています。ただし、心筋内の病理学的変化を正確に表示することはできないため、通常は心筋線維症の補助評価に使用されます。 CMR は、特に後期ガドリニウム増強 (LGE) およびネイティブ T1 マッピングや細胞外体積 (ECV) 測定を含む機能的 CMR 技術を通じて、心臓の解剖学的および機能的状態を評価することができ、線維性病変の位置特定と定量化が可能になります。 それにもかかわらず、CMR には限界があります。 第一に、すでに線維化を起こしている心筋しか識別できず、線維化が進んでいる心筋の間質変化を認識する効果が低いため、進行中のリモデリングプロセスを検出できません。 第二に、正常な心筋の参照が必要であるため、びまん性心筋線維症の検出には限界があります。 さらに、結果は心筋浮腫、炎症、アミロイド沈着の症状と重複する可能性があるため、線維症に完全に特異的ではない可能性があります。 さらに、ガドリニウムベースの造影剤には腎障害やアレルギー反応のリスクがあります。 活性化された線維芽細胞における線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）の特異的発現は、近年大きな注目を集めています。 2018年、ドイツのハイデルベルク大学のハーバーコルンチームは、分子イメージングのための放射性標識標的FAP特異的酵素阻害剤（FAPI）に関する重要な研究をJournal of Nuclear Medicineに発表した。 これらの放射性標識化合物は、好ましい薬物動態特性と FAP に対する高い親和性を示し、腫瘍関連線維芽細胞の初期画像研究において大きな可能性を示しています。 彼らの研究では、68Ga-FAPI がさまざまな上皮由来の腫瘍病変において非常に高い検出感度を示すことが示されました。 正常な心筋組織はほとんどFAP発現を示さないのに対し、炎症関連線維芽細胞は高いFAP発現を観察できるため、68Ga-FAPIは現在、急性心筋梗塞、肥大型心筋症、拡張型心筋症、心臓病などのさまざまな心血管疾患の臨床研究に利用されています。心不全。 それらは、心筋損傷、線維化活動、およびマトリックスリモデリングのバイオマーカーと考えられています。 FAP のこの特徴は、原発性アルドステロン症患者における心筋線維症の早期診断と評価のための強力な標的となる可能性があります。 このアプローチにより、線維化活動の特異性の高い画像化が初めて可能となり、線維症の早期検出と活動性疾患と末期疾患の区別の基礎が提供される可能性があります。 FAPI トレーサーを利用した線維症の新しい分子受容体イメージング法は、組織の線維症をより深く理解するための新しい道を開きます。 近年、同時 PET/MR 技術の出現により、イメージング分野で大きな進歩が見られました。 PET/MR は PET と MR を高度に統合したもので、PET 検査と MR 検査の両方を 1 回のスキャンで完了できます。 この技術は、MR の超高解像度画像と PET で捉えた細胞の代謝および分子の変化を組み合わせることで、各要素の合計よりも大きな相乗効果を達成する新しいイメージング パラダイムを提供します。 この基盤に基づいて、PET と CMR を同時に組み合わせることは、心臓病の非侵襲的診断における最新の進歩を表しています。 このアプローチにより、心臓の詳細な解剖学的構造、心筋灌流レベル、心機能評価、遅延強調情報、機能的 MRI データ、および PET 代謝パラメーターを同時に取得できるため、個別の PET および CMR システムと比較して大きな利点が得られます。 68Ga-FAPI PET/CMR の使用には、構造パラメータと機能パラメータを統合する可能性があり、原発性アルドステロン症患者の早期心筋線維症および心血管リスク階層化を検出するための新しい標準として浮上し、最終的には治療結果を評価するための直接のエンドポイントとして機能します。