La aplicación de 68Ga-Pentixafor junto con 68Ga-FAPI-04 PET/MR para evaluar el aldosteronismo primario.

La hipertensión, como problema clínico global, pone en grave peligro la salud pública. Según el último informe de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 1.280 millones de adultos de entre 30 y 79 años en todo el mundo padecen hipertensión, principalmente en países de ingresos bajos y medios. Según los últimos datos publicados por el Centro Nacional de Enfermedades Cardiovasculares de China, la prevalencia de hipertensión entre adultos de 18 años o más en China llega al 27,5%, con la asombrosa cifra de 245 millones de pacientes, y la población de pacientes es cada vez más joven. Durante mucho tiempo, la hipertensión ha sido considerada como el segundo factor de riesgo principal para el aumento de las tasas de mortalidad global, lo que impone una pesada carga a la sociedad y la economía. Se estima que la hipertensión causa pérdidas económicas de más de 200 mil millones de yuanes al año en China. En este contexto, el aldosteronismo primario (AP) ha atraído mucha atención como una enfermedad de hipertensión tratable y de alto riesgo. Los aldehídos son causados ​​por lesiones de la corteza suprarrenal y representan entre el 5% y el 12% de los pacientes con hipertensión recién diagnosticada y hasta el 20% de los pacientes con hipertensión refractaria. Se estima que hay al menos 12 millones de pacientes con aldehído en China. La tasa de mortalidad de los pacientes con aldehído es mayor que la de los pacientes con hipertensión primaria emparejados por edad, sexo y presión arterial. El diagnóstico oportuno y el tratamiento específico de pacientes con aldosterona no sólo pueden ayudar a aliviar o curar la hipertensión, sino también reducir el daño de la aldosterona en órganos diana como el corazón y los riñones, reducir la incidencia de complicaciones, mejorar significativamente la calidad de vida del paciente y en última instancia, reducir las tasas de mortalidad. Por tanto, estudiar el diagnóstico y tratamiento de los aldehídos no sólo es necesario para la investigación médica, sino también una contribución significativa a la salud pública. La AP es una enfermedad compleja con múltiples subtipos y etiologías. En teoría, la extirpación quirúrgica de las lesiones de la corteza suprarrenal puede controlar eficazmente o incluso curar la hipertensión. Sin embargo, en la práctica, la eficacia del tratamiento quirúrgico para algunos pacientes no es ideal, especialmente con un mal pronóstico a largo plazo y un alto riesgo de recaída de la presión arterial. No todas las AP tienen potencial para tratamiento quirúrgico. Según lo recomendado por la guía del Journal of the American College of Cardiology, el aldehído se puede dividir en dos categorías según el tratamiento: curación quirúrgica y no curación quirúrgica. La adrenalectomía unilateral laparoscópica es el método de tratamiento preferido para el grupo curable quirúrgicamente, mientras que los pacientes no quirúrgicos suelen ser tratados con fármacos como los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. En comparación con los pacientes que se someten a tratamiento quirúrgico, aquellos que reciben medicación tienen una mayor incidencia de fibrilación auricular, por lo que es importante detectar la mayor cantidad posible de pacientes aptos para tratamiento quirúrgico. Por lo tanto, un diagnóstico de clasificación preciso es crucial para seleccionar métodos de tratamiento y lograr un tratamiento personalizado. El obstáculo para mejorar la tasa de curación de la hipertensión después de la cirugía suprarrenal en pacientes con aldosteronismo primario radica en las muchas limitaciones de las herramientas de diagnóstico de clasificación actuales. Los métodos convencionales de clasificación y diagnóstico del aldehído incluyen imágenes anatómicas como la tomografía computarizada (CT) o la resonancia magnética (MRI) y el muestreo de venas suprarrenales (AVS), pero ambos tienen deficiencias importantes. Aunque la CT/MRI suprarrenal está ampliamente disponible en varias unidades y puede detectar eficazmente lesiones que ocupan espacio suprarrenal, su capacidad para evaluar la función cortical es débil, lo que lleva a una alta probabilidad de diagnóstico erróneo en el diagnóstico de clasificación. AVS es un método relativamente preciso para diagnosticar subtipos de aldehídos mediante la recolección de muestras de sangre de la vena suprarrenal mediante intervención vascular para obtener información sobre los niveles de secreción bilateral de hormonas corticales suprarrenales. Sin embargo, como examen invasivo, el AVS puede provocar complicaciones operativas y plantear desafíos técnicos. En diferentes estudios e instituciones, la tasa de éxito de AVS puede oscilar entre el 40% y el 100%; Debido a la falta de estándares operativos y de evaluación reconocidos, existen dificultades significativas en el desarrollo y la promoción generalizada de la tecnología AVS. El receptor de quimiocina 4 (CXCR4) está estrechamente asociado con la aparición, el desarrollo y la metástasis de tumores malignos, lo que ha llamado la atención en el campo de las imágenes de tumores con radionúclidos. Se han desarrollado y utilizado con éxito en la investigación clínica los correspondientes agentes de formación de imágenes radiomarcados. Entre estos, 68Ga-Pentixafor se ha convertido en el agente de obtención de imágenes del ligando CXCR4 más utilizado debido a su vida media adecuada, alta especificidad, alta afinidad y baja señal de fondo. Curiosamente, CXCR4 es fundamentalmente un típico receptor acoplado a proteína G (GPCR), que se ha demostrado que está altamente expresado en las membranas celulares de varias células de adenoma endocrino, desempeñando un papel crucial en la síntesis, secreción y transducción de señales hormonales. Algunos investigadores realizaron tinciones inmunohistoquímicas en adenomas suprarrenales y descubrieron que CXCR4 se sobreexpresa significativamente en las membranas celulares de las células de adenoma productoras de aldosterona, mientras que no se expresa o se expresa en niveles bajos en adenomas suprarrenales no funcionales. Con base en estos antecedentes, el investigador alemán Heinze B confirmó clínicamente en un pequeño estudio de muestra que la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con 68Ga-Pentixafor puede detectar lesiones de adenoma de aldosterona en pacientes con aldosteronismo primario. El posible mecanismo es que cuando CXCR4 se expresa altamente en la superficie celular, puede responder a otros factores reguladores en el cuerpo, activando así vías intracelulares que estimulan la síntesis y secreción de aldosterona. En resumen, debido a su alta expresión en células de adenoma endocrino y su posible relación con la síntesis y secreción de aldosterona, CXCR4 se ha convertido en un objetivo importante en el estudio del aldosteronismo primario. Actualmente, en 2022 se inició en los Países Bajos un estudio comparativo aleatorio prospectivo de 68Ga-Pentixafor y AVS en el diagnóstico de subtipos de aldosteronismo primario. Desde 2018, he estado realizando una serie de estudios a largo plazo utilizando 68Ga-Pentixa para PET/CT en pacientes con aldosteronismo primario. Durante los cinco años comprendidos entre 2018 y 2023, completé 68Ga-Pentixa para imágenes PET/CT para más de 400 pacientes con aldosteronismo primario, acumulando una gran cantidad de datos originales y experiencia clínica. En el futuro, planeamos explorar más a fondo el campo de las imágenes funcionales moleculares de radionúclidos en pacientes con aldosteronismo primario en función de nuestra experiencia y hallazgos de investigación preliminares. A pesar de los importantes avances realizados por 68Ga-Pentixafor en la clasificación y diagnóstico del aldosteronismo primario, es importante reconocer que el aldosteronismo primario, como enfermedad sistémica compleja, no puede dilucidarse completamente únicamente mediante imágenes con 68Ga-Pentixafor. Además, el 68Ga-Pentixafor no es eficaz para evaluar la afectación del miocardio en la enfermedad cardíaca hipertensiva. Más allá del daño orgánico y sistémico causado por la hipertensión secundaria, evidencia sólida indica que la aldosterona, a través de la activación de las vías de los receptores de mineralocorticoides, contribuye al aumento del estrés oxidativo vascular y a los efectos proinflamatorios, que pueden estimular directamente los fibroblastos cardíacos, lo que lleva al desarrollo de enfermedades miocárdicas. fibrosis e hipertrofia. Esto eleva significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes y es una de las principales causas de mortalidad en personas con aldosteronismo primario. Un estudio transversal en el que participaron 2.612 pacientes hipertensos en China observó un aumento notable en el riesgo de enfermedad cardiovascular asociada con el aldosteronismo primario en comparación con pacientes hipertensos con niveles normales de aldosterona (odds ratio de 2,57). En otro estudio que comparó pacientes con aldosteronismo primario con controles hipertensos emparejados, se encontró que la incidencia de accidente cerebrovascular era cuatro veces mayor, el riesgo de infarto de miocardio aumentaba 6,5 ​​veces y la prevalencia de fibrilación auricular era doce veces mayor en pacientes con aldosteronismo primario. aldosteronismo primario. Las investigaciones indican que la intervención temprana puede reducir significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares en estos pacientes. Por lo tanto, además de la clasificación y el diagnóstico, la evaluación temprana y completa del alcance del daño cardiovascular y de otros órganos en pacientes con aldosteronismo primario tiene una importancia clínica sustancial. La fibrosis miocárdica es un cambio patológico común que ocurre en la progresión de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, a menudo se manifiesta temprano y persiste durante todo el curso de la enfermedad. Se debe principalmente a la proliferación excesiva de fibroblastos cardíacos y su transformación en miofibroblastos, lo que lleva a un depósito significativo de matriz extracelular en el intersticio del miocardio, que posteriormente provoca la remodelación cardíaca. La fibrosis miocárdica se asocia frecuentemente con deterioro de la función contráctil y diastólica cardíaca, arritmias y eventos cardiovasculares adversos. La probabilidad de fibrosis miocárdica asintomática en pacientes con aldosteronismo primario puede alcanzar hasta el 70% en las primeras etapas de la enfermedad. La evaluación de la fibrosis es un objetivo de imagen crucial para proporcionar estratificación del riesgo cardíaco en estos pacientes. Las investigaciones han demostrado que el aumento del nivel de fibrosis miocárdica en pacientes con aldosteronismo primario puede ser reversible mediante adrenalectomía, lo que reduce significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares. Si bien el tratamiento farmacológico también puede revertir parcialmente la hipertrofia y la fibrosis miocárdica, los resultados cardiovasculares generalmente no son tan favorables como los de los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico.Una posible razón de esta discrepancia es que la selección de las dosis de los medicamentos no ha incorporado indicadores de evaluación eficaces del grado de daño cardiovascular, lo que lleva a efectos antagónicos insuficientes de los medicamentos contra la toxicidad cardiovascular de la aldosterona. Además de reducir la presión arterial, el tratamiento dirigido al exceso de aldosterona es igualmente importante para los pacientes con aldosteronismo primario. Debido a la falta actual de métodos terapéuticos específicos para la fibrosis miocárdica, la exploración e intervención tempranas durante la fase activa de la actividad de los fibroblastos y la etapa reversible de la fibrosis se vuelven cada vez más importantes. La investigación e intervención tempranas en el nivel de fibrosis miocárdica en pacientes con aldosteronismo primario pueden revertir parcialmente los niveles de fibrosis, lo cual es importante para identificar y controlar eficazmente la fibrosis miocárdica en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardíacas, así como para mejorar la calidad de vida de estos. pacientes. La biopsia endomiocárdica y la tinción de fibrosis se consideran el estándar de oro para diagnosticar la fibrosis miocárdica. Al analizar y cuantificar el colágeno intersticial en muestras de biopsia, se puede estimar el alcance de la fibrosis miocárdica. Sin embargo, este procedimiento invasivo conlleva riesgos importantes, es técnicamente desafiante y plantea dificultades para apuntar con precisión al tejido miocárdico afectado, lo que lo hace inadecuado para una aplicación clínica generalizada. Una variedad de técnicas de diagnóstico establecidas permiten la evaluación no invasiva de la fibrosis miocárdica, incluidas pruebas de biomarcadores séricos, ecocardiografía y resonancia magnética cardíaca (RMC). En términos de análisis bioquímicos de sangre, se encuentran disponibles varios biomarcadores séricos que reflejan la actividad fibrótica, pero carecen de especificidad cardíaca y también pueden estar elevados en casos de fibrosis en otras partes del cuerpo. La ecocardiografía, como examen sencillo y no invasivo, se ha convertido en una herramienta importante para detectar enfermedades cardíacas; sin embargo, no puede mostrar con precisión los cambios patológicos dentro del miocardio y normalmente se utiliza para la evaluación complementaria de la fibrosis miocárdica. La RMC puede evaluar el estado anatómico y funcional del corazón, particularmente mediante realce tardío con gadolinio (LGE) y técnicas de RMC funcional, que incluyen mapeo T1 nativo y mediciones del volumen extracelular (ECV), lo que permite la localización y cuantificación de lesiones fibróticas. Sin embargo, existen limitaciones para la CMR. En primer lugar, sólo puede identificar el miocardio que ya ha sufrido fibrosis y es menos eficaz para reconocer los cambios intersticiales en el miocardio que se fibrosa activamente, por lo que no detecta el proceso de remodelación en curso. En segundo lugar, dado que requiere una referencia de miocardio normal, tiene limitaciones para detectar fibrosis miocárdica difusa. Además, es posible que los resultados no sean completamente específicos de la fibrosis, ya que pueden superponerse con manifestaciones de edema miocárdico, inflamación y depósito de amiloide. Además, los agentes de contraste a base de gadolinio conllevan riesgos de insuficiencia renal y reacciones alérgicas. La expresión específica de la proteína de activación de fibroblastos (FAP) en fibroblastos activados ha atraído una atención significativa en los últimos años. En 2018, el equipo de Haberkorn de la Universidad de Heidelberg en Alemania publicó un importante estudio en el Journal of Nuclear Medicine sobre inhibidores de enzimas específicos de FAP (FAPI) radiomarcados para imágenes moleculares. Estos compuestos radiomarcados exhiben propiedades farmacocinéticas favorables y una alta afinidad por la FAP, lo que demuestra un gran potencial en los primeros estudios de imagen de fibroblastos asociados a tumores. Su investigación indicó que 68Ga-FAPI muestra una sensibilidad de detección extremadamente alta en diversas lesiones tumorales derivadas del epitelio. Dado que se pueden observar fibroblastos relacionados con la inflamación con una alta expresión de FAP, mientras que el tejido de miocardio normal casi no muestra expresión de FAP, los 68Ga-FAPI se están utilizando actualmente en estudios clínicos para diversas enfermedades cardiovasculares, incluido el infarto agudo de miocardio, la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía dilatada y la miocardiopatía dilatada. insuficiencia cardiaca. Se consideran biomarcadores de lesión miocárdica, actividad fibrótica y remodelación de la matriz. Esta característica de la FAP puede proporcionar un objetivo sólido para el diagnóstico temprano y la evaluación de la fibrosis miocárdica en pacientes con aldosteronismo primario. Este enfoque puede permitir por primera vez obtener imágenes altamente específicas de la actividad fibrótica, proporcionando una base para la detección temprana de la fibrosis y distinguiendo entre enfermedad activa y enfermedad en etapa terminal. El novedoso método de obtención de imágenes de receptores moleculares para la fibrosis, que utiliza trazadores FAPI, abre nuevas vías para una comprensión más profunda de la fibrosis tisular. En los últimos años, la llegada de la tecnología PET/MR simultánea ha marcado un avance significativo en el campo de la imagen. PET/MR es una integración avanzada de PET y MR, que permite completar los exámenes PET y MR en una sola exploración. Al combinar las imágenes de ultra alta resolución de la RM con los cambios moleculares y metabólicos celulares capturados por la PET, esta tecnología ofrece un nuevo paradigma de imagen que logra un efecto sinérgico mayor que la suma de sus partes. Sobre esta base, la combinación de PET y CMR simultáneas representa el último avance en el diagnóstico no invasivo de enfermedades cardíacas. Este enfoque permite la adquisición simultánea de estructuras anatómicas detalladas del corazón, niveles de perfusión miocárdica, evaluación de la función cardíaca, información de mejora retardada, datos de resonancia magnética funcional y parámetros metabólicos de PET, lo que proporciona mayores ventajas en comparación con los sistemas PET y CMR separados. El uso de 68Ga-FAPI PET/CMR tiene el potencial de integrar parámetros estructurales y funcionales, emergiendo como un nuevo estándar para detectar fibrosis miocárdica temprana y estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con aldosteronismo primario, sirviendo en última instancia como un criterio de valoración directo para evaluar los resultados del tratamiento.