Применение 68Ga-Пентиксафора совместно с 68Ga-FAPI-04 ПЭТ/МР для оценки первичного альдостеронизма.

Гипертония, как глобальная клиническая проблема, серьезно угрожает здоровью населения. Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения, примерно 1,28 миллиарда взрослых в возрасте от 30 до 79 лет во всем мире страдают гипертонией, в основном сосредоточены в странах с низким и средним уровнем дохода. Согласно последним данным, опубликованным Национальным центром сердечно-сосудистых заболеваний Китая, распространенность гипертонии среди взрослых в возрасте 18 лет и старше в Китае достигает 27,5%, при этом число пациентов составляет ошеломляющие 245 миллионов, а популяция пациентов становится моложе. В течение долгого времени гипертония рассматривалась как второй по значимости фактор риска увеличения глобальной смертности, ложась тяжелым бременем на общество и экономику. Подсчитано, что гипертония наносит в Китае экономический ущерб в размере более 200 миллиардов юаней ежегодно. В этом контексте большое внимание привлекает первичный альдостеронизм (ПА) как заболевание высокого риска, поддающееся лечению. Альдегиды вызываются поражениями коры надпочечников, что составляет 5–12% впервые диагностированных пациентов с гипертонией и до 20% пациентов с рефрактерной гипертонией. По оценкам, в Китае насчитывается по меньшей мере 12 миллионов больных альдегидом. Уровень смертности пациентов с альдегидом выше, чем у пациентов с первичной гипертонией, сопоставимых по возрасту, полу и артериальному давлению. Своевременная диагностика и целенаправленное лечение пациентов с альдостероном могут не только помочь облегчить или вылечить гипертонию, но и уменьшить повреждение самого альдостерона в органах-мишенях, таких как сердце и почки, снизить частоту осложнений, значительно улучшить качество жизни пациентов и в конечном итоге снизить уровень смертности. Поэтому изучение диагностики и лечения альдегидов не только необходимо для медицинских исследований, но и является существенным вкладом в здравоохранение. ПА — сложное заболевание, имеющее множество подтипов и этиологий. Теоретически хирургическое удаление поражений коры надпочечников может эффективно контролировать или даже вылечить гипертонию. Однако на практике эффективность хирургического лечения у некоторых больных не идеальна, особенно при плохом отдаленном прогнозе и высоком риске рецидива артериального давления. Не все ПА имеют потенциал для хирургического лечения. Согласно рекомендациям журнала Американского колледжа кардиологии, альдегид можно разделить на две категории в зависимости от лечения: хирургическое лечение и хирургическое отсутствие лечения. Лапароскопическая односторонняя адреналэктомия является предпочтительным методом лечения для группы, излечиваемой хирургическим путем, в то время как нехирургических пациентов обычно лечат такими препаратами, как антагонисты минералокортикоидных рецепторов. По сравнению с пациентами, перенесшими хирургическое лечение, у получающих медикаментозное лечение чаще встречается фибрилляция предсердий, поэтому важно выявить как можно больше пациентов, которым подходит хирургическое лечение. Поэтому точная классификационная диагностика имеет решающее значение для выбора методов лечения и достижения персонализированного лечения. Узким местом в повышении уровня излечения гипертонии после операций на надпочечниках у пациентов с первичным альдостеронизмом являются многочисленные ограничения современных классификационных диагностических инструментов. Обычные методы классификации и диагностики альдегида включают анатомическую визуализацию, такую ​​как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), а также отбор проб из вен надпочечников (AVS), но оба имеют существенные недостатки. Хотя КТ/МРТ надпочечников широко доступна в различных отделениях и может эффективно обнаруживать объемные образования надпочечников, ее способность оценивать корковую функцию слаба, что приводит к высокой вероятности ошибочного диагноза при классификационном диагнозе. AVS является относительно точным методом диагностики подтипов альдегидов путем сбора образцов крови из надпочечниковой вены посредством сосудистого вмешательства для получения информации о двусторонних уровнях секреции гормонов коры надпочечников. Однако, будучи инвазивным исследованием, АВС может привести к операционным осложнениям и создать технические проблемы. По данным различных исследований и учреждений, вероятность успеха AVS может варьироваться от 40% до 100%; из-за отсутствия признанных стандартов эксплуатации и оценки возникают значительные трудности в разработке и широком продвижении технологии AVS. Хемокиновый рецептор 4 (CXCR4) тесно связан с возникновением, развитием и метастазированием злокачественных опухолей, что привлекло внимание в области радионуклидной визуализации опухолей. Соответствующие радиомеченные агенты визуализации были успешно разработаны и использованы в клинических исследованиях. Среди них 68Ga-Пентиксафор стал наиболее широко используемым агентом визуализации лиганда CXCR4 благодаря подходящему периоду полураспада, высокой специфичности, высокому сродству и низкому фоновому сигналу. Интересно, что CXCR4 по сути является типичным рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который, как было показано, высоко экспрессируется на клеточных мембранах различных клеток эндокринной аденомы, играя решающую роль в синтезе, секреции и передаче сигналов гормонов. Некоторые исследователи провели иммуногистохимическое окрашивание аденом надпочечников и обнаружили, что CXCR4 значительно сверхэкспрессируется на клеточных мембранах клеток аденомы, продуцирующих альдостерон, тогда как в нефункциональных аденомах надпочечников он либо не экспрессируется, либо экспрессируется на низких уровнях. Основываясь на этом, немецкий исследователь Хайнце Б. клинически подтвердил в небольшом выборочном исследовании, что 68Ga-Pentixafor позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ может обнаружить поражения альдостероновой аденомы у пациентов с первичным альдостеронизмом. Возможный механизм заключается в том, что когда CXCR4 высоко экспрессируется на поверхности клеток, он может реагировать на другие регуляторные факторы в организме, тем самым активируя внутриклеточные нижестоящие пути, которые стимулируют синтез и секрецию альдостерона. Таким образом, из-за его высокой экспрессии в клетках эндокринной аденомы и его потенциальной связи с синтезом и секрецией альдостерона, CXCR4 стал важной мишенью в изучении первичного альдостеронизма. В настоящее время в Нидерландах в 2022 году начато проспективное рандомизированное сравнительное исследование 68Ga-Пентиксафора и АВС в диагностике подтипов первичного альдостеронизма. С 2018 года я провожу долгосрочную серию исследований с использованием 68Ga-Пентикса для ПЭТ/КТ у пациентов с первичным альдостеронизмом. За пять лет с 2018 по 2023 год я выполнил ПЭТ/КТ-визуализацию с помощью 68Ga-Pentixafor более чем 400 пациентам с первичным альдостеронизмом, накопив множество оригинальных данных и клинического опыта. В будущем мы планируем продолжить изучение области радионуклидной молекулярно-функциональной визуализации у пациентов с первичным альдостеронизмом на основе нашего предварительного опыта исследований и результатов. Несмотря на значительные успехи, достигнутые с помощью 68Ga-Пентиксафора в классификации и диагностике первичного альдостеронизма, важно признать, что первичный альдостеронизм, как сложное системное заболевание, не может быть полностью выяснен только с помощью визуализации 68Ga-Пентиксафора. Кроме того, 68Ga-Пентиксафор неэффективен при оценке поражения миокарда при гипертонической болезни сердца. Помимо органного и системного повреждения, вызванного вторичной гипертензией, убедительные данные указывают на то, что альдостерон, активируя пути минералокортикоидных рецепторов, способствует усилению сосудистого окислительного стресса и провоспалительным эффектам, которые могут непосредственно стимулировать сердечные фибробласты, приводя к развитию сердечной недостаточности. фиброз и гипертрофия. Это существенно повышает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов и является одной из ведущих причин смертности лиц с первичным альдостеронизмом. Поперечное исследование с участием 2612 пациентов с гипертонической болезнью в Китае выявило заметное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с первичным альдостеронизмом, по сравнению с пациентами с гипертонической болезнью с нормальным уровнем альдостерона (отношение шансов 2,57). В другом исследовании, сравнивавшем пациентов с первичным альдостеронизмом с контрольной группой с гипертонической болезнью, было обнаружено, что частота инсульта была в четыре раза выше, риск инфаркта миокарда увеличился в 6,5 раза, а распространенность фибрилляции предсердий была в двенадцать раз выше у пациентов с первичный альдостеронизм. Исследования показывают, что раннее вмешательство может значительно снизить частоту сердечно-сосудистых событий у этих пациентов. Таким образом, помимо классификации и диагностики существенное клиническое значение имеет ранняя и комплексная оценка степени поражения сердечно-сосудистой системы и других органов у больных первичным альдостеронизмом. Фиброз миокарда — распространенное патологическое изменение, возникающее при прогрессировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний, часто манифестирующее рано и сохраняющееся на протяжении всего течения заболевания. В первую очередь это является результатом чрезмерной пролиферации сердечных фибробластов и их трансформации в миофибробласты, что приводит к значительному отложению внеклеточного матрикса в интерстиции миокарда, что впоследствии вызывает ремоделирование сердца. Фиброз миокарда часто связан с нарушением сократительной и диастолической функции сердца, аритмиями и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. Вероятность бессимптомного течения фиброза миокарда у больных первичным альдостеронизмом может достигать 70% на ранних стадиях заболевания. Оценка фиброза является важной целью визуализации для обеспечения стратификации сердечного риска у этих пациентов. Исследования показали, что повышенный уровень фиброза миокарда у пациентов с первичным альдостеронизмом может быть обратимым путем адреналэктомии, что значительно снижает частоту сердечно-сосудистых событий. Хотя фармакологическое лечение также может частично обратить вспять гипертрофию и фиброз миокарда, сердечно-сосудистые исходы обычно не так благоприятны, как у пациентов, перенесших хирургическое лечение.Одной из возможных причин такого несоответствия является то, что при подборе дозировок препаратов не учитываются эффективные показатели оценки степени поражения сердечно-сосудистой системы, что приводит к недостаточному антагонистическому действию препарата в отношении сердечно-сосудистой токсичности альдостерона. Помимо снижения артериального давления, лечение, направленное на избыток альдостерона, не менее важно для пациентов с первичным альдостеронизмом. Из-за отсутствия в настоящее время специфических методов лечения фиброза миокарда, раннее обследование и вмешательство во время активной фазы активности фибробластов и обратимой стадии фиброза становятся все более важными. Раннее исследование и вмешательство в уровень фиброза миокарда у пациентов с первичным альдостеронизмом могут частично обратить вспять уровень фиброза, что важно для эффективного выявления и контроля фиброза миокарда в профилактике и лечении сердечных заболеваний, а также улучшения качества жизни этих больных. пациенты. Эндомиокардиальная биопсия и окрашивание фиброза считаются золотым стандартом диагностики фиброза миокарда. Анализируя и количественно оценивая интерстициальный коллаген в образцах биопсии, можно оценить степень фиброза миокарда. Однако эта инвазивная процедура сопряжена со значительными рисками, технически сложна и затрудняет точное воздействие на пораженную ткань миокарда, что делает ее непригодной для широкого клинического применения. Ряд признанных диагностических методов позволяет проводить неинвазивную оценку фиброза миокарда, включая тесты на биомаркеры сыворотки, эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца (МРТ). Что касается биохимических анализов крови, доступны несколько биомаркеров сыворотки, которые отражают фиброзную активность, но они не специфичны для сердца и могут также повышаться в случаях фиброза в других частях тела. Эхокардиография как неинвазивное и простое исследование стала важным инструментом выявления заболеваний сердца; однако он не может точно отобразить патологические изменения в миокарде и обычно используется для дополнительной оценки фиброза миокарда. CMR может оценить анатомический и функциональный статус сердца, особенно с помощью позднего гадолиниевого усиления (LGE) и функциональных методов CMR, которые включают нативное картирование T1 и измерения внеклеточного объема (ECV), что позволяет локализовать и количественно оценить фиброзные поражения. Тем не менее, у CMR есть ограничения. Во-первых, он может идентифицировать только миокард, который уже подвергся фиброзу, и менее эффективен при распознавании интерстициальных изменений в активно фиброзируемом миокарде, что не позволяет обнаружить продолжающийся процесс ремоделирования. Во-вторых, поскольку для этого требуется образец нормального миокарда, он имеет ограничения в выявлении диффузного фиброза миокарда. Кроме того, результаты могут не быть полностью специфичными для фиброза, поскольку они могут перекрываться с проявлениями отека миокарда, воспаления и отложения амилоида. Кроме того, контрастные вещества на основе гадолиния несут риск нарушения функции почек и аллергических реакций. Специфическая экспрессия белка активации фибробластов (FAP) на активированных фибробластах в последние годы привлекла значительное внимание. В 2018 году команда Хаберкорна из Гейдельбергского университета в Германии опубликовала в Журнале ядерной медицины важное исследование, касающееся меченных радиоактивными метками таргетных ингибиторов ферментов, специфичных для FAP (FAPI), для молекулярной визуализации. Эти радиоактивно меченные соединения демонстрируют благоприятные фармакокинетические свойства и высокое сродство к FAP, демонстрируя большой потенциал в ранних исследованиях визуализации опухолеассоциированных фибробластов. Их исследование показало, что 68Ga-FAPI демонстрирует чрезвычайно высокую чувствительность обнаружения различных опухолевых поражений эпителиального происхождения. Учитывая, что фибробласты, связанные с воспалением, могут наблюдаться с высокой экспрессией FAP, в то время как нормальная ткань миокарда практически не проявляет экспрессии FAP, 68Ga-FAPI в настоящее время используются в клинических исследованиях при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая острый инфаркт миокарда, гипертрофическую кардиомиопатию, дилатационную кардиомиопатию и сердечная недостаточность. Их считают биомаркерами повреждения миокарда, фиброзной активности и ремоделирования матрикса. Эта характеристика САП может стать надежной мишенью для ранней диагностики и оценки фиброза миокарда у пациентов с первичным альдостеронизмом. Этот подход может впервые позволить высокоспецифичную визуализацию фиброзной активности, обеспечивая основу для раннего выявления фиброза и различения активного заболевания и терминальной стадии заболевания. Новый метод визуализации молекулярных рецепторов фиброза с использованием индикаторов FAPI открывает новые возможности для более глубокого понимания фиброза тканей. В последние годы появление технологии одновременной ПЭТ/МРТ ознаменовало значительный прорыв в области визуализации. ПЭТ/МР — это расширенная интеграция ПЭТ и МРТ, позволяющая выполнять как ПЭТ, так и МРТ-исследования за одно сканирование. Объединив изображения сверхвысокого разрешения, полученные при МРТ, с клеточными метаболическими и молекулярными изменениями, зафиксированными с помощью ПЭТ, эта технология предлагает новую парадигму визуализации, которая достигает синергетического эффекта, большего, чем сумма ее частей. Основываясь на этом фундаменте, сочетание одновременной ПЭТ и МРТ представляет собой последнее достижение в неинвазивной диагностике заболеваний сердца. Этот подход позволяет одновременно получать подробные анатомические структуры сердца, уровни перфузии миокарда, оценку сердечной функции, информацию об отсроченном контрастировании, данные функциональной МРТ и метаболические параметры ПЭТ, обеспечивая большие преимущества по сравнению с отдельными системами ПЭТ и МРТ. Использование 68Ga-FAPI ПЭТ/ММР имеет потенциал для интеграции структурных и функциональных параметров, становясь новым стандартом для выявления раннего фиброза миокарда и стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с первичным альдостеронизмом, что в конечном итоге служит прямой конечной точкой для оценки результатов лечения.