Aplikace 68Ga-Pentixafor vedle 68Ga-FAPI-04 PET/MR pro hodnocení primárního aldosteronismu.

Hypertenze jako globální klinický problém vážně ohrožuje veřejné zdraví. Podle nejnovější zprávy Světové zdravotnické organizace trpí na celém světě přibližně 1,28 miliardy dospělých ve věku 30 až 79 let hypertenzí, a to především v zemích s nízkými a středními příjmy. Podle nejnovějších údajů zveřejněných Národním centrem pro kardiovaskulární choroby v Číně je prevalence hypertenze mezi dospělými ve věku 18 let a více v Číně až 27,5 %, s ohromujícími 245 miliony pacientů, a populace pacientů se stává mladší. Po dlouhou dobu byla hypertenze považována za druhý hlavní rizikový faktor zvyšující se celosvětové úmrtnosti, což představuje velkou zátěž pro společnost a ekonomiku. Odhaduje se, že hypertenze způsobuje v Číně ekonomické ztráty přes 200 miliard juanů ročně. V této souvislosti přitahuje primární aldosteronismus (PA) velkou pozornost jako vysoce rizikové a léčitelné hypertenzní onemocnění. Aldehydy jsou způsobeny lézemi kůry nadledvin, což představuje 5 % -12 % nově diagnostikovaných pacientů s hypertenzí a až 20 % pacientů s refrakterní hypertenzí. Odhaduje se, že v Číně je nejméně 12 milionů pacientů s aldehydem. Úmrtnost pacientů s aldehydem je vyšší než u pacientů s primární hypertenzí podle věku, pohlaví a krevního tlaku. Včasná diagnostika a cílená léčba pacientů s aldosteronem může nejen pomoci zmírnit či vyléčit hypertenzi, ale také snížit poškození samotným aldosteronem na cílové orgány, jako je srdce a ledviny, snížit výskyt komplikací, výrazně zlepšit kvalitu života pacienta, v konečném důsledku snížit úmrtnost. Studium diagnostiky a léčby aldehydů je proto nezbytné nejen pro lékařský výzkum, ale také významným přínosem pro veřejné zdraví. PA je komplexní onemocnění s mnoha podtypy a etiologiemi. Teoreticky může chirurgické odstranění lézí kůry nadledvin účinně kontrolovat nebo dokonce vyléčit hypertenzi. V praxi však není efektivita chirurgické léčby u některých pacientů ideální, zejména při špatné dlouhodobé prognóze a vysokém riziku recidivy krevního tlaku. Ne všechny PA mají potenciál pro chirurgickou léčbu. Jak doporučuje směrnice z Journal of the American College of Cardiology, Aldehyde lze rozdělit do dvou kategorií na základě léčby: chirurgické vyléčení a chirurgické nevyléčení. Laparoskopická unilaterální adrenalektomie je preferovanou léčebnou metodou pro chirurgicky léčitelnou skupinu, zatímco nechirurgickí pacienti jsou obvykle léčeni léky, jako jsou antagonisté mineralokortikoidních receptorů. Ve srovnání s pacienty, kteří podstupují chirurgickou léčbu, mají ti, kteří dostávají léky, vyšší výskyt fibrilace síní, proto je důležité odhalit co nejvíce pacientů vhodných k chirurgické léčbě. Proto je přesná klasifikační diagnóza zásadní pro výběr léčebných metod a dosažení personalizované léčby. Úzké místo ve zlepšení míry vyléčení hypertenze po operaci nadledvin u pacientů s primárním aldosteronismem spočívá v mnoha omezeních současných klasifikačních diagnostických nástrojů. Konvenční klasifikace a diagnostické metody pro aldehyd zahrnují anatomické zobrazování, jako je počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) a odběr vzorků z nadledvinek (AVS), ale obě mají významné nedostatky. Ačkoli je CT/MRI nadledvin široce dostupné v různých jednotkách a může účinně detekovat léze zabírající prostor nadledvin, jeho schopnost hodnotit kortikální funkci je slabá, což vede k vysoké pravděpodobnosti chybné diagnózy v klasifikační diagnostice. AVS je poměrně přesná metoda pro diagnostiku subtypů aldehydů odběrem vzorků krve z vena nadledvin pomocí cévní intervence k získání informací o hladinách bilaterální sekrece hormonů z kůry nadledvin. Jako invazivní vyšetření však může AVS vést k provozním komplikacím a představovat technické problémy. V různých studiích a institucích se úspěšnost AVS může pohybovat od 40 % do 100 %; kvůli nedostatku uznávaných provozních a vyhodnocovacích standardů existují značné potíže ve vývoji a široké propagaci technologie AVS. Chemokinový receptor 4 (CXCR4) je úzce spojen s výskytem, ​​rozvojem a metastázováním maligních nádorů, což vyvolalo pozornost v oblasti zobrazování radionuklidových nádorů. Odpovídající radioaktivně značená zobrazovací činidla byla úspěšně vyvinuta a využívána v klinickém výzkumu. Mezi nimi se 68Ga-Pentixafor stal nejrozšířenějším zobrazovacím činidlem CXCR4 ligandu díky svému vhodnému poločasu rozpadu, vysoké specificitě, vysoké afinitě a nízkému signálu pozadí. Je zajímavé, že CXCR4 je v zásadě typickým receptorem spřaženým s G-proteinem (GPCR), o kterém bylo prokázáno, že je vysoce exprimován na buněčných membránách různých endokrinních adenomových buněk a hraje klíčovou roli v syntéze hormonů, sekreci a transdukci signálu. Někteří výzkumníci provedli imunohistochemické barvení adenomů nadledvin a zjistili, že CXCR4 je významně nadměrně exprimován na buněčných membránách buněk adenomu produkujících aldosteron, zatímco u nefunkčních adenomů nadledvin buď není exprimován, nebo je exprimován v nízkých hladinách. Na základě tohoto pozadí německý výzkumník Heinze B klinicky potvrdil na malém vzorku studie, že 68Ga-Pentixafor pozitronová emisní tomografie (PET)/CT dokáže detekovat léze adenomu aldosteronu u pacientů s primárním aldosteronismem. Možným mechanismem je, že když je CXCR4 vysoce exprimován na buněčném povrchu, může reagovat na další regulační faktory v těle, a tím aktivovat intracelulární downstream dráhy, které stimulují syntézu a sekreci aldosteronu. Souhrnně lze konstatovat, že díky své vysoké expresi v buňkách endokrinního adenomu a potenciálnímu vztahu se syntézou a sekrecí aldosteronu se CXCR4 stal důležitým cílem při studiu primárního aldosteronismu. V současné době byla v Nizozemsku v roce 2022 zahájena prospektivní randomizovaná srovnávací studie 68Ga-Pentixaforu a AVS v diagnostice primárních subtypů aldosteronismu. Od roku 2018 vedu dlouhodobou sérii studií využívajících 68Ga-Pentixafor PET/CT u pacientů s primárním aldosteronismem. Během pěti let od roku 2018 do roku 2023 jsem dokončil 68Ga-Pentixafor PET/CT zobrazení pro více než 400 pacientů s primárním aldosteronismem, přičemž jsem nashromáždil množství původních dat a klinických zkušeností. V budoucnu plánujeme na základě našich předběžných výzkumných zkušeností a zjištění dále prozkoumat oblast radionuklidového molekulárního funkčního zobrazování u pacientů s primárním aldosteronismem. Navzdory významným pokrokům, kterých dosáhl 68Ga-Pentixafor v klasifikaci a diagnostice primárního aldosteronismu, je důležité si uvědomit, že primární aldosteronismus jako komplexní systémové onemocnění nelze plně objasnit pouze pomocí zobrazení 68Ga-Pentixafor. Navíc 68Ga-Pentixafor není účinný při hodnocení postižení myokardu u hypertenzního srdečního onemocnění. Kromě orgánového a systémového poškození způsobeného sekundární hypertenzí, robustní důkazy naznačují, že aldosteron prostřednictvím aktivace drah mineralokortikoidních receptorů přispívá ke zvýšenému vaskulárnímu oxidačnímu stresu a prozánětlivým účinkům, které mohou přímo stimulovat srdeční fibroblasty, což vede k rozvoji myokardu. fibróza a hypertrofie. To významně zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů a je jednou z hlavních příčin mortality u jedinců s primárním aldosteronismem. Průřezová studie zahrnující 2 612 pacientů s hypertenzí v Číně pozorovala výrazné zvýšení rizika kardiovaskulárního onemocnění spojeného s primárním aldosteronismem ve srovnání s pacienty s hypertenzí s normálními hladinami aldosteronu (poměr pravděpodobnosti 2,57). V jiné studii porovnávající pacienty s primárním aldosteronismem s odpovídajícími hypertenzními kontrolami bylo zjištěno, že výskyt cévní mozkové příhody byl čtyřikrát vyšší, riziko infarktu myokardu se zvýšilo 6,5krát a prevalence fibrilace síní byla dvanáctkrát vyšší u pacientů s primární aldosteronismus. Výzkum ukazuje, že včasná intervence může u těchto pacientů významně snížit výskyt kardiovaskulárních příhod. Kromě klasifikace a diagnózy má proto podstatný klinický význam včasné a komplexní posouzení rozsahu kardiovaskulárního a jiného orgánového poškození u pacientů s primárním aldosteronismem. Fibróza myokardu je běžnou patologickou změnou, která se vyskytuje v progresi většiny kardiovaskulárních onemocnění, často se manifestuje časně a přetrvává v průběhu onemocnění. Primárně je důsledkem nadměrné proliferace srdečních fibroblastů a jejich přeměny na myofibroblasty, což vede k významné depozici extracelulární matrix v intersticiu myokardu, což následně způsobuje srdeční remodelaci. Fibróza myokardu je často spojena s poruchou srdeční kontraktilní a diastolické funkce, arytmiemi a nežádoucími kardiovaskulárními příhodami. Pravděpodobnost asymptomatické fibrózy myokardu u pacientů s primárním aldosteronismem může v časných stádiích onemocnění dosahovat až 70 %. Hodnocení fibrózy je klíčovým zobrazovacím cílem pro poskytnutí stratifikace srdečního rizika u těchto pacientů. Výzkum ukázal, že zvýšená hladina myokardiální fibrózy u pacientů s primárním aldosteronismem může být reverzibilní adrenalektomií, což významně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod. Zatímco farmakologická léčba může také částečně zvrátit hypertrofii a fibrózu myokardu, kardiovaskulární výsledky obecně nejsou tak příznivé jako u pacientů, kteří podstoupí chirurgickou léčbu.Jedním z možných důvodů tohoto rozporu je, že výběr dávek léků nezahrnuje účinné hodnotící indikátory pro stupeň kardiovaskulárního poškození, což vede k nedostatečným antagonistickým účinkům léku proti kardiovaskulární toxicitě aldosteronu. Kromě snížení krevního tlaku je u pacientů s primárním aldosteronismem stejně důležitá léčba zaměřená na nadbytek aldosteronu. Vzhledem k současnému nedostatku specifických terapeutických metod pro myokardiální fibrózu nabývá na významu včasný průzkum a intervence během aktivní fáze aktivity fibroblastů a reverzibilního stadia fibrózy. Včasné vyšetření a intervence na úrovni fibrózy myokardu u pacientů s primárním aldosteronismem může částečně zvrátit úroveň fibrózy, což je významné pro účinnou identifikaci a kontrolu fibrózy myokardu v prevenci a léčbě srdečních onemocnění, jakož i pro zlepšení kvality života těchto onemocnění. pacientů. Endomyokardiální biopsie a barvení fibrózy jsou považovány za zlatý standard pro diagnostiku fibrózy myokardu. Analýzou a kvantifikací intersticiálního kolagenu ve vzorcích biopsie lze odhadnout rozsah myokardiální fibrózy. Tento invazivní postup však přináší značná rizika, je technicky náročný a představuje potíže s přesným zacílením na postiženou tkáň myokardu, takže není vhodný pro širokou klinickou aplikaci. Řada zavedených diagnostických technik umožňuje neinvazivní hodnocení fibrózy myokardu, včetně testů biomarkerů v séru, echokardiografie a zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (CMR). Pokud jde o biochemické krevní testy, je k dispozici několik sérových biomarkerů, které odrážejí fibrotickou aktivitu, ale postrádají srdeční specificitu a mohou být také zvýšené v případech fibrózy v jiných částech těla. Echokardiografie se jako neinvazivní a přímočaré vyšetření stala důležitým nástrojem pro detekci srdečních chorob; nemůže však přesně zobrazit patologické změny v myokardu a obvykle se používá pro doplňkové hodnocení myokardiální fibrózy. CMR může posoudit anatomický a funkční stav srdce, zejména pomocí pozdního zesílení gadolinia (LGE) a funkčních technik CMR, které zahrnují nativní mapování T1 a měření extracelulárního objemu (ECV), což umožňuje lokalizaci a kvantifikaci fibrotických lézí. Nicméně CMR má svá omezení. Za prvé, dokáže identifikovat pouze myokard, který již prošel fibrózou a je méně účinný při rozpoznávání intersticiálních změn v aktivně fibrotizujícím myokardu, a tak nedokáže detekovat probíhající proces remodelace. Za druhé, protože vyžaduje referenci o normálním myokardu, má omezení při detekci difuzní fibrózy myokardu. Výsledky navíc nemusí být zcela specifické pro fibrózu, protože se mohou překrývat s projevy edému myokardu, zánětu a ukládání amyloidu. Kromě toho kontrastní látky na bázi gadolinia s sebou nesou riziko poškození ledvin a alergických reakcí. Specifická exprese aktivačního proteinu fibroblastů (FAP) na aktivovaných fibroblastech si v posledních letech získala významnou pozornost. V roce 2018 zveřejnil tým Haberkorn z Heidelbergské univerzity v Německu důležitou studii v Journal of Nuclear Medicine týkající se radioaktivně značených cílených FAP-specifických enzymových inhibitorů (FAPI) pro molekulární zobrazování. Tyto radioaktivně značené sloučeniny vykazují příznivé farmakokinetické vlastnosti a vysokou afinitu k FAP, což prokazuje velký potenciál v raných zobrazovacích studiích fibroblastů spojených s nádorem. Jejich výzkum ukázal, že 68Ga-FAPI vykazuje extrémně vysokou citlivost detekce v různých nádorových lézích odvozených z epitelu. Vzhledem k tomu, že fibroblasty související se zánětem lze pozorovat s vysokou expresí FAP, zatímco normální tkáň myokardu nevykazuje téměř žádnou expresi FAP, jsou 68Ga-FAPI v současné době využívány v klinických studiích pro různá kardiovaskulární onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu, hypertrofické kardiomyopatie, dilatační kardiomyopatie a selhání srdce. Jsou považovány za biomarkery pro poškození myokardu, fibrotickou aktivitu a remodelaci matrix. Tato charakteristika FAP může poskytnout robustní cíl pro časnou diagnostiku a hodnocení myokardiální fibrózy u pacientů s primárním aldosteronismem. Tento přístup může poprvé umožnit vysoce specifické zobrazení fibrotické aktivity, což poskytne základ pro včasnou detekci fibrózy a rozlišení mezi aktivním onemocněním a konečným stádiem onemocnění. Nová metoda zobrazování molekulárních receptorů pro fibrózu, využívající indikátory FAPI, otevírá nové cesty pro hlubší pochopení tkáňové fibrózy. V posledních letech znamenal nástup simultánní PET/MR technologie významný průlom v oblasti zobrazování. PET/MR je pokročilá integrace PET a MR, která umožňuje dokončit PET i MR vyšetření v jediném skenování. Kombinací snímků s ultra vysokým rozlišením z MR s buněčnými metabolickými a molekulárními změnami zachycenými PET nabízí tato technologie nové zobrazovací paradigma, které dosahuje synergického efektu většího než součet jejích částí. Na tomto základě představuje kombinace simultánní PET a CMR nejnovější pokrok v neinvazivní diagnostice srdečních onemocnění. Tento přístup umožňuje současné získání podrobných anatomických struktur srdce, úrovně perfuze myokardu, hodnocení srdeční funkce, informace o opožděném zlepšení, funkční data MRI a metabolické parametry PET, což poskytuje větší výhody ve srovnání se samostatnými systémy PET a CMR. Použití 68Ga-FAPI PET/CMR má potenciál integrovat strukturální a funkční parametry, které se objevují jako nový standard pro detekci časné fibrózy myokardu a stratifikace kardiovaskulárního rizika u pacientů s primárním aldosteronismem, což nakonec slouží jako přímý cíl pro hodnocení výsledků léčby.