68Ga-Pentixaforin käyttö 68Ga-FAPI-04 PET/MR:n rinnalla primaarisen aldosteronismin arvioinnissa.

Hypertensio maailmanlaajuisena kliinisenä ongelmana vaarantaa vakavasti kansanterveyden. Maailman terveysjärjestön viimeisimmän raportin mukaan noin 1,28 miljardia 30–79-vuotiasta aikuista maailmanlaajuisesti kärsii kohonneesta verenpaineesta, pääasiassa alhaisen ja keskitulotason maihin. Kiinan kansallisen sydän- ja verisuonitautikeskuksen viimeisimpien tietojen mukaan verenpainetaudin esiintyvyys yli 18-vuotiaiden aikuisten keskuudessa on Kiinassa peräti 27,5 %, ja potilasmäärä on huikeat 245 miljoonaa, ja potilasväestö nuoreutuu. Verenpainetautia on jo pitkään pidetty toiseksi johtavana maailmanlaajuisen kuolleisuuden kasvun riskitekijänä, joka on raskas taakka yhteiskunnalle ja taloudelle. Verenpainetaudin arvioidaan aiheuttavan Kiinassa yli 200 miljardin yuanin taloudellisia menetyksiä vuosittain. Tässä yhteydessä primaarinen aldosteronismi (PA) on herättänyt paljon huomiota korkean riskin ja hoidettavana verenpainetautina. Aldehydit johtuvat lisämunuaiskuoren vaurioista, ja niiden osuus on 5–12 prosenttia äskettäin diagnosoiduista hypertensiopotilaista ja jopa 20 prosenttia refraktorisista verenpainepotilaista. Kiinassa on arvioitu olevan vähintään 12 miljoonaa aldehydipotilasta. Aldehydipotilaiden kuolleisuus on korkeampi kuin primäärihypertensiopotilaiden iän, sukupuolen ja verenpaineen perusteella. Aldosteronipotilaiden oikea-aikainen diagnoosi ja kohdennettu hoito ei voi ainoastaan ​​auttaa lievittämään tai parantamaan verenpainetta, vaan myös vähentämään itse aldosteronin vaurioita kohde-elimiin, kuten sydämeen ja munuaisiin, vähentämään komplikaatioiden ilmaantuvuutta, parantamaan merkittävästi potilaan elämänlaatua ja lopulta vähentää kuolleisuutta. Siksi aldehydien diagnosoinnin ja hoidon tutkiminen ei ole välttämätöntä vain lääketieteellisen tutkimuksen kannalta, vaan myös merkittävä panos kansanterveyteen. PA on monimutkainen sairaus, jolla on useita alatyyppejä ja etiologioita. Teoriassa lisämunuaiskuoren vaurioiden kirurginen poistaminen voi tehokkaasti hallita tai jopa parantaa verenpainetautia. Käytännössä kirurgisen hoidon tehokkuus ei kuitenkaan ole joillekin potilaille ihanteellinen, varsinkin huonolla pitkän aikavälin ennusteella ja suurella verenpaineen uusiutumisen riskillä. Kaikilla PA:illa ei ole mahdollisuutta kirurgiseen hoitoon. Kuten Journal of the American College of Cardiology -lehden ohjeessa suositellaan, aldehydi voidaan jakaa kahteen luokkaan hoidon perusteella: kirurgiseen parantumiseen ja kirurgiseen ei-parantumiseen. Laparoskooppinen toispuolinen lisämunuaisen poisto on suositeltu hoitomenetelmä kirurgisesti parannettavalle ryhmälle, kun taas ei-kirurgisia potilaita hoidetaan yleensä lääkkeillä, kuten mineralokortikoidireseptorin antagonisteilla. Leikkaushoitoon saaviin potilaisiin verrattuna lääkitystä saaneilla on eteisvärinän ilmaantuvuus suurempi, joten on tärkeää löytää mahdollisimman moni leikkaushoitoon soveltuva potilas. Siksi tarkka luokitteludiagnoosi on ratkaisevan tärkeää hoitomenetelmien valinnassa ja yksilöllisen hoidon saavuttamisessa. Pullonkaula lisämunuaisen leikkauksen jälkeisen hypertension paranemisasteen parantamisessa primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla piilee nykyisten luokitteludiagnostiikkatyökalujen monissa rajoituksissa. Aldehydin tavanomaisiin luokittelu- ja diagnostisiin menetelmiin kuuluvat anatominen kuvantaminen, kuten tietokonetomografia (CT) tai magneettikuvaus (MRI) ja lisämunuaisen laskimonäytteenotto (AVS), mutta molemmissa on merkittäviä puutteita. Vaikka lisämunuaisen CT/MRI on laajalti saatavilla eri yksiköissä ja se voi havaita tehokkaasti lisämunuaisen tilaa vieviä vaurioita, sen kyky arvioida aivokuoren toimintaa on heikko, mikä johtaa suureen virhediagnoosin todennäköisyyteen luokitteludiagnoosissa. AVS on suhteellisen tarkka menetelmä aldehydialatyyppien diagnosoimiseksi keräämällä verinäytteitä lisämunuaisen suonesta verisuoniintervention avulla saadakseen tietoa kahdenvälisistä lisämunuaiskuoren hormonin eritystasoista. Invasiivisena tutkimuksena AVS voi kuitenkin aiheuttaa operatiivisia komplikaatioita ja teknisiä haasteita. Eri tutkimuksissa ja laitoksissa AVS:n onnistumisprosentti voi vaihdella 40 %:sta 100 %:iin; tunnustettujen toiminta- ja arviointistandardien puutteen vuoksi AVS-teknologian kehittämisessä ja laajassa edistämisessä on merkittäviä vaikeuksia. Kemokiinireseptori 4 (CXCR4) liittyy läheisesti pahanlaatuisten kasvainten esiintymiseen, kehittymiseen ja etäpesäkkeisiin, mikä on kiinnittänyt huomiota radionuklidikasvainten kuvantamisen alalla. Vastaavia radioleimattuja kuvantamisaineita on menestyksekkäästi kehitetty ja hyödynnetty kliinisessä tutkimuksessa. Näistä 68Ga-Pentixaforista on tullut laajimmin käytetty CXCR4-ligandin kuvantamisaine sopivan puoliintumisajan, korkean spesifisyyden, korkean affiniteetin ja alhaisen taustasignaalin ansiosta. Mielenkiintoista on, että CXCR4 on pohjimmiltaan tyypillinen G-proteiiniin kytketty reseptori (GPCR), jonka on osoitettu ekspressoituvan voimakkaasti erilaisten endokriinisten adenoomasolujen solukalvoilla ja jolla on ratkaiseva rooli hormonisynteesissä, erittymisessä ja signaalinsiirrossa. Jotkut tutkijat ovat suorittaneet immunohistokemiallisen värjäyksen lisämunuaisen adenoomille ja havainneet, että CXCR4 yli-ilmentää merkittävästi aldosteronia tuottavien adenoomasolujen solukalvoissa, kun taas sitä joko ei ekspressoidu tai ekspressoituu alhaisina määrinä ei-toiminnallisissa lisämunuaisen adenoomissa. Tämän taustan perusteella saksalainen tutkija Heinze B vahvisti kliinisesti pienessä otantatutkimuksessa, että 68Ga-Pentixafor Positron Emission Tomography (PET)/CT voi havaita aldosteroniadenoomavaurioita potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi. Mahdollinen mekanismi on, että kun CXCR4 ekspressoituu voimakkaasti solun pinnalla, se voi reagoida muihin kehon säätelytekijöihin aktivoiden siten solunsisäisiä alavirran reittejä, jotka stimuloivat aldosteronin synteesiä ja erittymistä. Yhteenvetona voidaan todeta, että CXCR4:stä on tullut tärkeä kohde primaarisen aldosteronismin tutkimuksessa korkean ilmentymisensä vuoksi endokriinisissä adenoomasoluissa ja sen mahdollisen suhteen aldosteronisynteesiin ja eritykseen. Tällä hetkellä Hollannissa on aloitettu vuonna 2022 prospektiivinen satunnaistettu vertaileva tutkimus 68Ga-Pentixaforista ja AVS:stä primaaristen aldosteronismin alatyyppien diagnosoinnissa. Vuodesta 2018 lähtien olen tehnyt pitkäaikaisia ​​tutkimuksia, joissa on käytetty 68Ga-Pentixafor PET/CT:tä potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi. Viiden vuoden aikana 2018–2023 olen suorittanut 68Ga-Pentixafor PET/CT-kuvauksen yli 400 primaarista aldosteronismia sairastavalle potilaalle, ja olen kerännyt runsaasti alkuperäistä tietoa ja kliinistä kokemusta. Jatkossa aiomme tutkia edelleen radionuklidimolekyylien funktionaalisen kuvantamisen alaa primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla alustavan tutkimuskokemuksemme ja -löydöstemme perusteella. Huolimatta 68Ga-Pentixaforin merkittävistä edistysaskeleista primaarisen aldosteronismin luokittelussa ja diagnosoinnissa on tärkeää tunnustaa, että primaarista aldosteronismia monimutkaisena systeemisenä sairautena ei voida täysin selvittää pelkästään 68Ga-Pentixafor-kuvauksen avulla. Lisäksi 68Ga-Pentixafor ei ole tehokas arvioitaessa sydänlihaksen osallistumista hypertensiiviseen sydänsairauteen. Sekundaarisen verenpainetaudin aiheuttamien elin- ja systeemisten vaurioiden lisäksi vankat todisteet osoittavat, että aldosteroni lisää mineralokortikoidireseptorireittejä aktivoimalla lisää verisuonten oksidatiivista stressiä ja tulehdusta edistäviä vaikutuksia, mikä voi suoraan stimuloida sydämen fibroblasteja, mikä johtaa sydänlihaksen kehittymiseen. fibroosi ja hypertrofia. Tämä lisää merkittävästi sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä potilailla ja on yksi johtavista kuolleisuuden syistä henkilöillä, joilla on primaarinen aldosteronismi. Poikkileikkaustutkimuksessa, johon osallistui 2 612 hypertensiopotilasta Kiinassa, havaittiin primaariseen aldosteronismiin liittyvän sydän- ja verisuonitautien riskin huomattava lisääntyminen verrattuna verenpainepotilaisiin, joiden aldosteronitasot olivat normaalit (kerroinsuhde 2,57). Toisessa tutkimuksessa, jossa verrattiin primaarista aldosteronismia sairastavia potilaita vastaaviin verenpainetautiin, havaittiin, että aivohalvauksen ilmaantuvuus oli neljä kertaa suurempi, sydäninfarktin riski kasvoi 6,5-kertaiseksi ja eteisvärinän esiintyvyys oli kaksitoista kertaa suurempi potilailla, joilla oli primaarinen aldosteronismi. Tutkimukset osoittavat, että varhainen puuttuminen voi merkittävästi vähentää sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta näillä potilailla. Siksi primaarista aldosteronismia sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonivaurioiden laajuuden varhaisella ja kattavalla arvioinnilla on luokituksen ja diagnoosin lisäksi merkittävä kliininen merkitys. Sydänfibroosi on yleinen patologinen muutos, joka ilmenee useimpien sydän- ja verisuonitautien etenemisessä, usein ilmentyy varhain ja jatkuu koko taudin kulun ajan. Se johtuu ensisijaisesti sydämen fibroblastien liiallisesta proliferaatiosta ja niiden muuttumisesta myofibroblasteiksi, mikä johtaa merkittävään solunulkoisen matriisin kertymiseen sydänlihaksen interstitiumissa, mikä myöhemmin aiheuttaa sydämen uudelleenmuodostumista. Sydänfibroosiin liittyy usein sydämen supistumisen ja diastolisen toiminnan heikkenemistä, rytmihäiriöitä ja haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia. Oireettoman sydänlihasfibroosin todennäköisyys primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla voi olla jopa 70 % taudin alkuvaiheessa. Fibroosin arviointi on keskeinen kuvantamiskohde näiden potilaiden sydämen riskin osittamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lisääntynyt sydänlihasfibroosin taso primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla voi olla palautuva lisämunuaisten poiston kautta, mikä vähentää merkittävästi kardiovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuutta. Vaikka lääkehoito voi myös osittain kääntää sydänlihaksen hypertrofian ja fibroosin, kardiovaskulaariset tulokset eivät yleensä ole yhtä suotuisat kuin potilailla, joille tehdään kirurgista hoitoa.Yksi mahdollinen syy tähän eroon on se, että lääkeannosten valintaan ei ole sisällytetty tehokkaita arviointiindikaattoreita sydän- ja verisuonivaurion asteeseen, mikä on johtanut lääkkeen riittämättömiin antagonistisiin vaikutuksiin aldosteronin sydän- ja verisuonitoksisuutta vastaan. Verenpaineen alentamisen lisäksi liialliseen aldosteroniin kohdistuva hoito on yhtä tärkeä primaarista aldosteronismia sairastaville potilaille. Sydänfibroosin spesifisten terapeuttisten menetelmien puuttumisen vuoksi varhainen tutkiminen ja interventio fibroblastitoiminnan aktiivisen vaiheen ja fibroosin palautuvan vaiheen aikana ovat yhä tärkeämpiä. Primaarista aldosteronismia sairastavien potilaiden sydänlihasfibroosin tason varhainen tutkiminen ja puuttuminen voi osittain kääntää fibroositasoja, mikä on merkittävää sydänlihasfibroosin tehokkaan tunnistamisen ja hallinnan kannalta sydänsairauksien ehkäisyssä ja hoidossa sekä näiden potilaiden elämänlaadun parantamisessa. potilaita. Endomyokardiaalista biopsiaa ja fibroosin värjäystä pidetään kultaisena standardina sydänlihasfibroosin diagnosoinnissa. Analysoimalla ja määrittämällä interstitiaalinen kollageeni biopsianäytteissä voidaan arvioida sydänlihasfibroosin laajuus. Tähän invasiiviseen toimenpiteeseen liittyy kuitenkin merkittäviä riskejä, se on teknisesti haastava ja aiheuttaa vaikeuksia kohdistaa tarkasti sairastuneen sydänkudoksen, joten se ei sovellu laajaan kliiniseen käyttöön. Useat vakiintuneet diagnostiset tekniikat mahdollistavat sydänlihaksen fibroosin ei-invasiivisen arvioinnin, mukaan lukien seerumin biomarkkeritestit, kaikukardiografia ja sydämen magneettikuvaus (CMR). Biokemiallisissa verikokeissa on saatavilla useita fibroottista aktiivisuutta heijastavia seerumin biomarkkereita, mutta niiltä puuttuu sydämen spesifisyys ja ne voivat olla myös kohonneita, jos fibroosi esiintyy muissa kehon osissa. Ekokardiografiasta ei-invasiivisena ja suoraviivaisena tutkimuksena on tullut tärkeä väline sydänsairauksien havaitsemisessa; se ei kuitenkaan pysty osoittamaan tarkasti patologisia muutoksia sydänlihaksessa, ja sitä käytetään tyypillisesti sydänlihasfibroosin lisäarviointiin. CMR voi arvioida sydämen anatomista ja toiminnallista tilaa erityisesti myöhäisen gadoliinin tehostamisen (LGE) ja funktionaalisten CMR-tekniikoiden avulla, joihin kuuluvat natiivi T1-kartoitus ja ekstrasellulaarisen tilavuuden (ECV) mittaukset, mikä mahdollistaa fibroottisten leesioiden paikallistamisen ja kvantifioinnin. CMR:llä on kuitenkin rajoituksia. Ensinnäkin se voi tunnistaa vain sydänlihaksen, joka on jo läpikäynyt fibroosin ja joka on vähemmän tehokas tunnistamaan aktiivisesti fibrosoivan sydänlihaksen interstitiaalisia muutoksia, joten se ei pysty havaitsemaan meneillään olevaa uudelleenmuotoiluprosessia. Toiseksi, koska se vaatii vertailun normaalista sydänlihaksesta, sillä on rajoituksia diffuusin sydänlihaksen fibroosin havaitsemisessa. Lisäksi tulokset eivät välttämättä ole täysin spesifisiä fibroosille, koska ne voivat olla päällekkäisiä sydänlihaksen turvotuksen, tulehduksen ja amyloidikertymän ilmenemismuotojen kanssa. Lisäksi gadoliinipohjaiset varjoaineet voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa ja allergisia reaktioita. Fibroblastiaktivaatioproteiinin (FAP) spesifinen ilmentyminen aktivoiduissa fibroblasteissa on saanut viime vuosina merkittävää huomiota. Vuonna 2018 Haberkorn-tiimi Saksan Heidelbergin yliopistosta julkaisi tärkeän tutkimuksen Journal of Nuclear Medicine -lehdessä, joka koski radioleimattuja kohdistettuja FAP-spesifisiä entsyymin estäjiä (FAPI) molekyylikuvaukseen. Näillä radioleimatuilla yhdisteillä on edullisia farmakokineettisiä ominaisuuksia ja korkea affiniteetti FAP:iin, mikä osoittaa suurta potentiaalia kasvaimeen liittyvien fibroblastien varhaisissa kuvantamistutkimuksissa. Heidän tutkimuksensa osoittivat, että 68Ga-FAPI osoittaa erittäin korkeaa havaitsemisherkkyyttä erilaisissa epiteelistä peräisin olevissa kasvainleesioissa. Koska tulehdukseen liittyviä fibroblasteja voidaan havaita korkealla FAP-ilmentymisellä, kun taas normaalissa sydänkudoksessa FAP-ilmentymistä ei esiinny lähes ollenkaan, 68Ga-FAPI:itä käytetään tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa eri sydän- ja verisuonisairauksien, kuten akuutin sydäninfarktin, hypertrofisen kardiomyopatian, laajentuneen kardiomyopatian ja sydämen vajaatoiminta. Niitä pidetään sydänlihasvaurion, fibroottisen aktiivisuuden ja matriisin uudelleenmuodostumisen biomarkkereina. Tämä FAP:n ominaisuus voi tarjota vankan kohteen sydänlihaksen fibroosin varhaiselle diagnoosille ja arvioinnille potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi. Tämä lähestymistapa voi mahdollistaa fibroottisen aktiivisuuden erittäin spesifisen kuvantamisen ensimmäistä kertaa, mikä tarjoaa perustan varhaiselle fibroosin havaitsemiselle ja erottaen aktiivisen sairauden loppuvaiheen taudista. Fibroosin uusi molekyylireseptorikuvausmenetelmä, jossa käytetään FAPI-merkkiaineita, avaa uusia väyliä kudosfibroosin syvempään ymmärtämiseen. Viime vuosina samanaikaisen PET/MR-tekniikan tulo on merkinnyt merkittävää läpimurtoa kuvantamisen alalla. PET/MR on edistynyt PET- ja MR-integraatio, joka mahdollistaa sekä PET- että MR-tutkimuksen suorittamisen yhdellä skannauksella. Yhdistämällä ultrakorkean resoluution MR-kuvat PET:n sieppaamiin solujen aineenvaihdunta- ja molekyylimuutoksiin tämä tekniikka tarjoaa uuden kuvantamisparadigman, joka saavuttaa synergistisen vaikutuksen, joka on suurempi kuin osiensa summa. Tälle perustalle samanaikaisen PET:n ja CMR:n yhdistelmä edustaa viimeisintä edistystä sydänsairauksien ei-invasiivisessa diagnostiikassa. Tämä lähestymistapa mahdollistaa sydämen yksityiskohtaisten anatomisten rakenteiden, sydänlihaksen perfuusiotasojen, sydämen toiminnan arvioinnin, viivästettyjen tehostumistietojen, toiminnallisten MRI-tietojen ja PET-aineenvaihduntaparametrien samanaikaisen hankinnan, mikä tarjoaa suurempia etuja verrattuna erillisiin PET- ja CMR-järjestelmiin. 68Ga-FAPI PET/CMR:n käyttö voi integroida rakenteellisia ja toiminnallisia parametreja, mikä on uusi standardi varhaisen sydänlihasfibroosin ja sydän- ja verisuonitautien riskikerrostumisen havaitsemiseksi potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi. Lopulta se toimii suorana päätepisteenä hoidon tulosten arvioinnissa.