Tillämpningen av 68Ga-Pentixafor tillsammans med 68Ga-FAPI-04 PET/MR för bedömning av primär aldosteronism.

Hypertoni, som ett globalt kliniskt problem, äventyrar allvarligt folkhälsan. Enligt den senaste rapporten från Världshälsoorganisationen lider cirka 1,28 miljarder vuxna i åldern 30 till 79 världen över av högt blodtryck, främst koncentrerat till låg- och medelinkomstländer. Enligt de senaste uppgifterna som släppts av National Cardiovascular Disease Center of China, är prevalensen av hypertoni bland vuxna 18 år och uppåt i Kina så hög som 27,5 %, med svindlande 245 miljoner patienter, och patientpopulationen blir allt yngre. Under lång tid har högt blodtryck ansetts som den näst ledande riskfaktorn för att öka den globala dödligheten, vilket lägger en tung börda på samhället och ekonomin. Det uppskattas att högt blodtryck orsakar ekonomiska förluster på över 200 miljarder yuan årligen i Kina. I detta sammanhang har primär aldosteronism (PA) väckt stor uppmärksamhet som en högrisksjukdom och behandlingsbar hypertonisjukdom. Aldehyder orsakas av binjurebarkens lesioner, som står för 5% -12% av nydiagnostiserade hypertonipatienter och upp till 20% av refraktär hypertonipatienter. Det uppskattas att det finns minst 12 miljoner aldehydpatienter i Kina. Dödligheten för aldehydpatienter är högre än hos patienter med primär hypertoni matchad för ålder, kön och blodtryck. Snabb diagnos och riktad behandling av patienter med aldosteron kan inte bara hjälpa till att lindra eller bota hypertoni, utan också minska skadorna av aldosteron i sig på målorgan som hjärta och njurar, minska förekomsten av komplikationer, avsevärt förbättra patientens livskvalitet och i slutändan minska dödligheten. Att studera diagnos och behandling av aldehyder är därför inte bara nödvändigt för medicinsk forskning, utan också ett betydande bidrag till folkhälsan. PA är en komplex sjukdom med flera undertyper och etiologier. I teorin kan kirurgiskt avlägsnande av binjurebarksskador effektivt kontrollera eller till och med bota hypertoni. Men i praktiken är effektiviteten av kirurgisk behandling för vissa patienter inte idealisk, särskilt med dålig långtidsprognos och hög risk för återfall i blodtrycket. Inte alla PA:er har potential för kirurgisk behandling. Som rekommenderas av riktlinjen från Journal of the American College of Cardiology, kan Aldehyd delas in i två kategorier baserat på behandling: kirurgiskt botemedel och kirurgiskt icke-botande. Laparoskopisk unilateral adrenalektomi är den föredragna behandlingsmetoden för den kirurgiska härdbara gruppen, medan icke-kirurgiska patienter vanligtvis behandlas med läkemedel som mineralokortikoidreceptorantagonister. Jämfört med patienter som genomgår kirurgisk behandling har de som får medicin en högre förekomst av förmaksflimmer, så det är viktigt att upptäcka så många patienter som möjligt som är lämpliga för kirurgisk behandling. Därför är korrekt klassificeringsdiagnos avgörande för att välja behandlingsmetoder och uppnå personlig behandling. Flaskhalsen i att förbättra botningshastigheten för hypertoni efter binjurekirurgi hos patienter med primär aldosteronism ligger i de många begränsningarna hos nuvarande klassificeringsdiagnostiska verktyg. De konventionella klassificerings- och diagnosmetoderna för aldehyd inkluderar anatomisk avbildning såsom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) och provtagning av binjurevener (AVS), men båda har betydande brister. Även om binjure-CT/MRT är allmänt tillgängligt på olika enheter och effektivt kan detektera binjureutrymmesupptagande lesioner, är dess förmåga att utvärdera kortikal funktion svag, vilket leder till en hög sannolikhet för feldiagnostik vid klassificeringsdiagnos. AVS är en relativt noggrann metod för att diagnostisera aldehydsubtyper genom att ta blodprov från binjurevenen genom vaskulär intervention för att få information om bilaterala binjurebarkhormonsekretionsnivåer. Men som en invasiv undersökning kan AVS leda till operationskomplikationer och utgöra tekniska utmaningar. I olika studier och institutioner kan framgångsfrekvensen för AVS variera från 40 % till 100 %; på grund av bristen på erkända drift- och utvärderingsstandarder, finns det betydande svårigheter i utvecklingen och utbredd marknadsföring av AVS-teknik. Chemokine Receptor 4(CXCR4) är nära förknippad med förekomst, utveckling och metastasering av maligna tumörer, vilket har uppmärksammats inom området för radionuklidtumöravbildning. Motsvarande radiomärkta avbildningsmedel har framgångsrikt utvecklats och använts i klinisk forskning. Bland dessa har 68Ga-Pentixafor blivit det mest använda CXCR4-ligandavbildningsmedlet på grund av dess lämpliga halveringstid, höga specificitet, höga affinitet och låga bakgrundssignal. Intressant nog är CXCR4 i grunden en typisk G-proteinkopplad receptor (GPCR), som har visat sig vara starkt uttryckt på cellmembranen hos olika endokrina adenomceller, vilket spelar en avgörande roll i hormonsyntes, utsöndring och signaltransduktion. Vissa forskare har utfört immunhistokemisk färgning på binjureadenom och funnit att CXCR4 är signifikant överuttryckt på cellmembranen hos aldosteronproducerande adenomceller, medan det antingen inte uttrycks eller uttrycks vid låga nivåer i icke-funktionella binjureadenom. Utifrån denna bakgrund bekräftade den tyska forskaren Heinze B kliniskt i en liten provstudie att 68Ga-Pentixafor Positron Emission Tomography(PET)/CT kan upptäcka aldosteronadenomlesioner hos patienter med primär aldosteronism. Den möjliga mekanismen är att när CXCR4 uttrycks i hög grad på cellytan kan det reagera på andra regulatoriska faktorer i kroppen och därigenom aktivera intracellulära nedströmsvägar som stimulerar syntesen och utsöndringen av aldosteron. Sammanfattningsvis, på grund av dess höga uttryck i endokrina adenomceller och dess potentiella samband med aldosteronsyntes och sekretion, har CXCR4 blivit ett viktigt mål i studien av primär aldosteronism. För närvarande har en prospektiv randomiserad jämförande studie av 68Ga-Pentixafor och AVS vid diagnos av primära aldosteronismsubtyper inletts i Nederländerna 2022. Sedan 2018 har jag genomfört en långtidsserie av studier med 68Ga-Pentixafor PET/CT på patienter med primär aldosteronism. Under de fem åren från 2018 till 2023 har jag genomfört 68Ga-Pentixafor PET/CT-avbildning för mer än 400 patienter med primär aldosteronism, och samlat på mig en mängd originaldata och klinisk erfarenhet. I framtiden planerar vi att ytterligare utforska området för radionuklid molekylär funktionell avbildning hos patienter med primär aldosteronism baserat på vår preliminära forskningserfarenhet och resultat. Trots de betydande framsteg som gjorts av 68Ga-Pentixafor i klassificeringen och diagnosen av primär aldosteronism, är det viktigt att inse att primär aldosteronism, som en komplex systemisk sjukdom, inte kan belysas helt enbart genom 68Ga-Pentixafor-avbildning. Dessutom är 68Ga-Pentixafor inte effektivt för att bedöma myokardinblandning i hypertensiv hjärtsjukdom. Utöver organ- och systemskador orsakade av sekundär hypertoni, tyder robusta bevis på att aldosteron, genom aktivering av mineralokortikoidreceptorvägar, bidrar till ökad vaskulär oxidativ stress och pro-inflammatoriska effekter, vilket direkt kan stimulera hjärtfibroblaster, vilket leder till utvecklingen av myokard. fibros och hypertrofi. Detta ökar signifikant risken för kardiovaskulära händelser hos patienter och är en av de främsta orsakerna till dödlighet hos individer med primär aldosteronism. En tvärsnittsstudie som involverade 2 612 hypertonipatienter i Kina observerade en märkbar ökning av risken för hjärt-kärlsjukdom associerad med primär aldosteronism jämfört med hypertonipatienter med normala aldosteronnivåer (oddskvot på 2,57). I en annan studie som jämförde patienter med primär aldosteronism med matchade hypertonikontroller fann man att incidensen av stroke var fyra gånger högre, risken för hjärtinfarkt ökade med 6,5 gånger och prevalensen av förmaksflimmer var tolv gånger större hos patienter med primär aldosteronism. Forskning tyder på att tidig intervention avsevärt kan minska förekomsten av kardiovaskulära händelser hos dessa patienter. Därför, förutom klassificering och diagnos, har tidig och omfattande bedömning av omfattningen av kardiovaskulära och andra organskador hos patienter med primär aldosteronism betydande klinisk betydelse. Myokardfibros är en vanlig patologisk förändring som inträffar i utvecklingen av de flesta hjärt-kärlsjukdomar, som ofta manifesterar sig tidigt och kvarstår under hela sjukdomsförloppet. Det är främst ett resultat av den överdrivna proliferationen av hjärtfibroblaster och deras omvandling till myofibroblaster, vilket leder till betydande extracellulär matrisavlagring i myokardial interstitium, vilket därefter orsakar ombyggnad av hjärtat. Myokardfibros är ofta förknippat med försämrad hjärtkontraktil och diastolisk funktion, arytmier och biverkningar av kardiovaskulära händelser. Sannolikheten för asymtomatisk myokardfibros hos patienter med primär aldosteronism kan nå upp till 70% i de tidiga stadierna av sjukdomen. Fibrosbedömning är ett avgörande avbildningsmål för att tillhandahålla hjärtriskstratifiering hos dessa patienter. Forskning har visat att den ökade nivån av myokardfibros hos patienter med primär aldosteronism kan vara reversibel genom adrenalektomi, vilket avsevärt minskar förekomsten av kardiovaskulära händelser. Medan farmakologisk behandling också delvis kan vända myokardhypertrofi och fibros, är de kardiovaskulära resultaten i allmänhet inte lika gynnsamma som de hos patienter som genomgår kirurgisk behandling.En möjlig orsak till denna skillnad är att valet av läkemedelsdoser inte har inkluderat effektiva bedömningsindikatorer för graden av kardiovaskulär skada, vilket leder till otillräckliga antagonistiska effekter av medicinen mot den kardiovaskulära toxiciteten av aldosteron. Förutom att sänka blodtrycket är behandling riktad mot överskott av aldosteron lika viktig för patienter med primär aldosteronism. På grund av den nuvarande bristen på specifika terapeutiska metoder för myokardfibros, blir tidig utforskning och intervention under den aktiva fasen av fibroblastaktivitet och det reversibla stadiet av fibros allt viktigare. Tidig utredning och intervention i nivån av myokardfibros hos patienter med primär aldosteronism kan delvis vända fibrosnivåer, vilket är viktigt för att effektivt identifiera och kontrollera myokardfibros vid förebyggande och behandling av hjärtsjukdomar, samt förbättra livskvaliteten för dessa patienter. Endomyokardiell biopsi och fibrosfärgning anses vara guldstandarden för att diagnostisera myokardfibros. Genom att analysera och kvantifiera interstitiell kollagen i biopsiprover kan man uppskatta omfattningen av myokardfibros. Denna invasiva procedur medför dock betydande risker, är tekniskt utmanande och medför svårigheter att exakt rikta in den drabbade myokardvävnaden, vilket gör den olämplig för omfattande klinisk tillämpning. En rad etablerade diagnostiska tekniker möjliggör icke-invasiv bedömning av myokardfibros, inklusive biomarkörtester i serum, ekokardiografi och hjärtmagnetisk resonans (CMR). När det gäller biokemiska blodprover finns flera biomarkörer i serum som speglar fibrotisk aktivitet, men de saknar hjärtspecificitet och kan även vara förhöjda vid fibros i andra delar av kroppen. Ekokardiografi, som en icke-invasiv och enkel undersökning, har blivit ett viktigt verktyg för att upptäcka hjärtsjukdomar; den kan dock inte exakt visa patologiska förändringar i myokardiet och används vanligtvis för kompletterande utvärdering av myokardfibros. CMR kan bedöma hjärtats anatomiska och funktionella status, särskilt genom sen gadoliniumförstärkning (LGE) och funktionella CMR-tekniker, som inkluderar native T1-kartläggning och extracellulära volymmätningar (ECV), vilket möjliggör lokalisering och kvantifiering av fibrotiska lesioner. Ändå finns det begränsningar för CMR. För det första kan den bara identifiera myokardium som redan har genomgått fibros och är mindre effektivt för att känna igen de interstitiella förändringarna i aktivt fibroserande myokard, vilket misslyckas med att upptäcka den pågående remodelleringsprocessen. För det andra, eftersom det kräver en referens av normalt myokardium, har det begränsningar när det gäller att upptäcka diffus myokardfibros. Dessutom kanske resultaten inte är helt specifika för fibros, eftersom de kan överlappa med manifestationer av myokardiellt ödem, inflammation och amyloidavlagring. Dessutom medför gadoliniumbaserade kontrastmedel risker för nedsatt njurfunktion och allergiska reaktioner. Det specifika uttrycket av fibroblastaktiveringsprotein (FAP) på aktiverade fibroblaster har fått stor uppmärksamhet de senaste åren. Under 2018 publicerade Haberkorn-teamet från Heidelbergs universitet i Tyskland en viktig studie i Journal of Nuclear Medicine angående radiomärkta målinriktade FAP-specifika enzymhämmare (FAPI) för molekylär avbildning. Dessa radioaktivt märkta föreningar uppvisar gynnsamma farmakokinetiska egenskaper och hög affinitet för FAP, vilket visar stor potential i de tidiga avbildningsstudierna av tumörassocierade fibroblaster. Deras forskning visade att 68Ga-FAPI visar extremt hög detektionskänslighet i olika epitelhärledda tumörlesioner. Med tanke på att inflammationsrelaterade fibroblaster kan observeras med högt FAP-uttryck medan normal myokardvävnad nästan inte uppvisar något FAP-uttryck, används 68Ga-FAPI för närvarande i kliniska studier för olika hjärt-kärlsjukdomar, inklusive akut hjärtinfarkt, hypertrofisk kardiomyopati, dilaterad kardiomyopati, hjärtsvikt. De anses vara biomarkörer för myokardskada, fibrotisk aktivitet och matrixremodellering. Denna egenskap hos FAP kan ge ett robust mål för tidig diagnos och bedömning av myokardfibros hos patienter med primär aldosteronism. Detta tillvägagångssätt kan möjliggöra mycket specifik avbildning av fibrotisk aktivitet för första gången, vilket ger en grund för tidig upptäckt av fibros och skiljer mellan aktiv sjukdom och sjukdom i slutstadiet. Den nya molekylära receptoravbildningsmetoden för fibros, med användning av FAPI-spårämnen, öppnar nya vägar för en djupare förståelse av vävnadsfibros. Under de senaste åren har tillkomsten av simultan PET/MR-teknologi markerat ett betydande genombrott inom bildbehandlingsområdet. PET/MR är en avancerad integration av PET och MR, vilket gör att både PET- och MR-undersökningar kan genomföras i en enda skanning. Genom att kombinera de ultrahögupplösta bilderna från MR med de cellulära metaboliska och molekylära förändringarna som fångas av PET, erbjuder denna teknologi ett nytt avbildningsparadigm som uppnår en synergistisk effekt som är större än summan av dess delar. Bygger på denna grund, representerar kombinationen av samtidig PET och CMR det senaste framstegen inom icke-invasiv diagnostik för hjärtsjukdomar. Detta tillvägagångssätt möjliggör samtidig inhämtning av detaljerade anatomiska strukturer i hjärtat, myokardperfusionsnivåer, hjärtfunktionsbedömning, fördröjd förbättringsinformation, funktionella MRI-data och PET-metaboliska parametrar, vilket ger större fördelar jämfört med separata PET- och CMR-system. Användningen av 68Ga-FAPI PET/CMR har potential att integrera strukturella och funktionella parametrar, framträder som en ny standard för att upptäcka tidig myokardfibros och kardiovaskulär riskstratifiering hos patienter med primär aldosteronism, vilket i slutändan fungerar som en direkt slutpunkt för att utvärdera behandlingsresultat.