De toepassing van 68Ga-Pentixafor naast 68Ga-FAPI-04 PET/MR voor het beoordelen van primair aldosteronisme.

Hypertensie vormt als mondiaal klinisch probleem een ​​ernstig gevaar voor de volksgezondheid. Volgens het laatste rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie lijden wereldwijd ongeveer 1,28 miljard volwassenen tussen 30 en 79 jaar aan hypertensie, vooral geconcentreerd in lage- en middeninkomenslanden. Volgens de laatste gegevens vrijgegeven door het National Cardiovascular Disease Center of China is de prevalentie van hypertensie onder volwassenen van 18 jaar en ouder in China maar liefst 27,5%, met maar liefst 245 miljoen patiënten, en wordt de patiëntenpopulatie steeds jonger. Hoge bloeddruk wordt lange tijd beschouwd als de tweede belangrijkste risicofactor voor de stijging van de mondiale sterftecijfers, wat een zware last op de samenleving en de economie legt. Geschat wordt dat hypertensie in China jaarlijks economische verliezen veroorzaakt van meer dan 200 miljard yuan. In deze context heeft primair aldosteronisme (PA) veel aandacht getrokken als een risicovolle en behandelbare hypertensieziekte. Aldehyden worden veroorzaakt door laesies van de bijnierschors, goed voor 5% -12% van de nieuw gediagnosticeerde hypertensiepatiënten, en tot 20% van de refractaire hypertensiepatiënten. Er wordt geschat dat er in China minstens 12 miljoen aldehydepatiënten zijn. Het sterftecijfer van aldehydepatiënten is hoger dan dat van patiënten met primaire hypertensie, gematcht op basis van leeftijd, geslacht en bloeddruk. Tijdige diagnose en gerichte behandeling van patiënten met aldosteron kunnen niet alleen de hoge bloeddruk helpen verlichten of genezen, maar ook de schade van aldosteron zelf aan doelorganen zoals het hart en de nieren verminderen, de incidentie van complicaties verlagen, de levenskwaliteit van de patiënt aanzienlijk verbeteren, en uiteindelijk het sterftecijfer terugdringen. Daarom is het bestuderen van de diagnose en behandeling van aldehyden niet alleen noodzakelijk voor medisch onderzoek, maar ook een belangrijke bijdrage aan de volksgezondheid. PA is een complexe ziekte met meerdere subtypes en etiologieën. In theorie kan chirurgische verwijdering van laesies van de bijnierschors de hoge bloeddruk effectief onder controle houden of zelfs genezen. In de praktijk is de effectiviteit van een chirurgische behandeling voor sommige patiënten echter niet ideaal, vooral als de prognose op de lange termijn slecht is en het risico op terugval van de bloeddruk hoog is. Niet alle PA's hebben het potentieel voor chirurgische behandeling. Zoals aanbevolen door de richtlijn van het Journal of the American College of Cardiology, kan Aldehyde op basis van de behandeling in twee categorieën worden verdeeld: chirurgische genezing en chirurgische niet-genezing. Laparoscopische unilaterale adrenalectomie is de behandelmethode die de voorkeur heeft voor de groep die chirurgisch geneesbaar is, terwijl niet-chirurgische patiënten doorgaans worden behandeld met geneesmiddelen zoals mineralocorticoïdreceptorantagonisten. Vergeleken met patiënten die een chirurgische behandeling ondergaan, hebben degenen die medicijnen krijgen een hogere incidentie van atriumfibrilleren. Het is dus belangrijk om zoveel mogelijk patiënten op te sporen die geschikt zijn voor een chirurgische behandeling. Daarom is een nauwkeurige classificatiediagnose cruciaal voor het selecteren van behandelmethoden en het bereiken van een gepersonaliseerde behandeling. Het knelpunt bij het verbeteren van het genezingspercentage van hypertensie na bijnierchirurgie bij patiënten met primair aldosteronisme ligt in de vele beperkingen van de huidige classificatie-diagnostische hulpmiddelen. De conventionele classificatie- en diagnostische methoden voor aldehyde omvatten anatomische beeldvorming zoals computertomografie (CT) of Magnetic Resonance Imaging (MRI) en bijnieraderbemonstering (AVS), maar beide hebben aanzienlijke tekortkomingen. Hoewel CT/MRI van de bijnier op grote schaal beschikbaar is in verschillende eenheden en laesies die de bijnierruimte innemen effectief kan detecteren, is het vermogen om de corticale functie te evalueren zwak, wat leidt tot een grote kans op een verkeerde diagnose bij de classificatiediagnostiek. AVS is een relatief nauwkeurige methode voor het diagnosticeren van aldehyde-subtypes door bloedmonsters uit de bijnierader te verzamelen door middel van vasculaire interventie om informatie te verkrijgen over de bilaterale bijniercorticale hormoonsecretieniveaus. Als invasief onderzoek kan AVS echter leiden tot operationele complicaties en technische uitdagingen met zich meebrengen. In verschillende onderzoeken en instellingen kan het slagingspercentage van AVS variëren van 40% tot 100%; vanwege het gebrek aan erkende operationele en evaluatienormen zijn er aanzienlijke problemen bij de ontwikkeling en wijdverbreide promotie van AVS-technologie. Chemokine Receptor 4 (CXCR4) is nauw verbonden met het optreden, de ontwikkeling en de metastase van kwaadaardige tumoren, wat de aandacht heeft getrokken op het gebied van beeldvorming van radionuclidentumoren. Overeenkomstige radioactief gemerkte beeldvormende middelen zijn met succes ontwikkeld en gebruikt in klinisch onderzoek. Hiervan is 68Ga-Pentixafor het meest gebruikte CXCR4-ligandbeeldvormingsmiddel geworden vanwege de geschikte halfwaardetijd, hoge specificiteit, hoge affiniteit en lage achtergrondsignaal. Interessant is dat CXCR4 in wezen een typische G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) is, waarvan is aangetoond dat deze in hoge mate tot expressie komt op de celmembranen van verschillende endocriene adenoomcellen, en een cruciale rol speelt bij de hormoonsynthese, -uitscheiding en signaaltransductie. Sommige onderzoekers hebben immunohistochemische kleuring uitgevoerd op bijnieradenomen en ontdekten dat CXCR4 significant tot overexpressie komt op de celmembranen van aldosteronproducerende adenoomcellen, terwijl het ofwel niet tot expressie komt, ofwel op lage niveaus tot expressie wordt gebracht in niet-functionele bijnieradenomen. Op basis van deze achtergrond bevestigde de Duitse onderzoeker Heinze B in een kleine steekproefstudie klinisch dat 68Ga-Pentixafor Positron Emission Tomography (PET)/CT aldosteronadenoomlaesies kan detecteren bij patiënten met primair aldosteronisme. Het mogelijke mechanisme is dat wanneer CXCR4 in hoge mate tot expressie komt op het celoppervlak, het kan reageren op andere regulerende factoren in het lichaam, waardoor intracellulaire stroomafwaartse routes worden geactiveerd die de synthese en uitscheiding van aldosteron stimuleren. Samenvattend is CXCR4, vanwege de hoge expressie ervan in endocriene adenoomcellen en de potentiële relatie met de synthese en secretie van aldosteron, een belangrijk doelwit geworden in de studie van primair aldosteronisme. Momenteel is in 2022 in Nederland een prospectief gerandomiseerd vergelijkend onderzoek van 68Ga-Pentixafor en AVS bij de diagnose van primaire aldosteronisme-subtypes gestart. Sinds 2018 voer ik een langetermijnreeks onderzoeken uit waarbij ik 68Ga-Pentixafor PET/CT gebruik bij patiënten met primair aldosteronisme. Gedurende de vijf jaar van 2018 tot 2023 heb ik 68Ga-Pentixafor PET/CT-beeldvorming voltooid voor meer dan 400 patiënten met primair aldosteronisme, waarbij ik een schat aan originele gegevens en klinische ervaring heb verzameld. In de toekomst zijn we van plan om het veld van moleculaire functionele beeldvorming met radionucliden bij patiënten met primair aldosteronisme verder te verkennen, op basis van onze voorlopige onderzoekservaring en bevindingen. Ondanks de aanzienlijke vooruitgang die 68Ga-Pentixafor heeft geboekt bij de classificatie en diagnose van primair aldosteronisme, is het belangrijk te erkennen dat primair aldosteronisme, als een complexe systemische ziekte, niet volledig kan worden opgehelderd uitsluitend door middel van beeldvorming met 68Ga-Pentixafor. Bovendien is 68Ga-Pentixafor niet effectief bij het beoordelen van de betrokkenheid van het myocard bij hypertensieve hartziekten. Naast de orgaan- en systemische schade veroorzaakt door secundaire hypertensie, wijst robuust bewijs erop dat aldosteron, door de activering van mineralocorticoïdreceptorroutes, bijdraagt ​​aan verhoogde vasculaire oxidatieve stress en pro-inflammatoire effecten, die cardiale fibroblasten direct kunnen stimuleren, wat leidt tot de ontwikkeling van hartspierziekten. fibrose en hypertrofie. Dit verhoogt het risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten aanzienlijk en is een van de belangrijkste doodsoorzaken bij personen met primair aldosteronisme. In een cross-sectioneel onderzoek onder 2.612 hypertensieve patiënten in China werd een opmerkelijke toename waargenomen van het risico op hart- en vaatziekten geassocieerd met primair aldosteronisme, vergeleken met hypertensieve patiënten met normale aldosteronspiegels (odds ratio van 2,57). In een ander onderzoek waarin patiënten met primair aldosteronisme werden vergeleken met gematchte hypertensieve controles, werd vastgesteld dat de incidentie van een beroerte vier keer hoger was, het risico op een hartinfarct 6,5 keer hoger was en de prevalentie van atriumfibrilleren twaalf keer groter was bij patiënten met primair aldosteronisme. Onderzoek wijst uit dat vroege interventie de incidentie van cardiovasculaire voorvallen bij deze patiënten aanzienlijk kan verminderen. Daarom heeft, naast classificatie en diagnose, een vroege en uitgebreide beoordeling van de omvang van cardiovasculaire en andere orgaanschade bij patiënten met primair aldosteronisme substantiële klinische betekenis. Myocardiale fibrose is een veel voorkomende pathologische verandering die optreedt in de progressie van de meeste hart- en vaatziekten, die zich vaak vroeg manifesteert en gedurende het gehele ziekteverloop aanhoudt. Het is voornamelijk het gevolg van de buitensporige proliferatie van cardiale fibroblasten en hun transformatie in myofibroblasten, wat leidt tot aanzienlijke afzetting van extracellulaire matrix in het myocardiale interstitium, wat vervolgens cardiale remodellering veroorzaakt. Myocardiale fibrose wordt vaak geassocieerd met een verminderde contractiele en diastolische hartfunctie, aritmieën en ongunstige cardiovasculaire voorvallen. De kans op asymptomatische myocardiale fibrose bij patiënten met primair aldosteronisme kan in de vroege stadia van de ziekte oplopen tot 70%. Beoordeling van fibrose is een cruciaal beeldvormend doel voor het verschaffen van stratificatie van het cardiale risico bij deze patiënten. Onderzoek heeft aangetoond dat het verhoogde niveau van myocardiale fibrose bij patiënten met primair aldosteronisme omkeerbaar kan zijn door middel van adrenalectomie, waardoor de incidentie van cardiovasculaire voorvallen aanzienlijk wordt verminderd. Hoewel farmacologische behandeling ook myocardiale hypertrofie en fibrose gedeeltelijk kan omkeren, zijn de cardiovasculaire uitkomsten over het algemeen niet zo gunstig als die bij patiënten die een chirurgische behandeling ondergaan.Een mogelijke reden voor deze discrepantie is dat bij de selectie van medicatiedoseringen geen effectieve beoordelingsindicatoren voor de mate van cardiovasculaire schade zijn opgenomen, wat leidt tot onvoldoende antagonistische effecten van de medicatie tegen de cardiovasculaire toxiciteit van aldosteron. Naast het verlagen van de bloeddruk is behandeling gericht op overtollig aldosteron even belangrijk voor patiënten met primair aldosteronisme. Vanwege het huidige gebrek aan specifieke therapeutische methoden voor myocardiale fibrose, worden vroege exploratie en interventie tijdens de actieve fase van fibroblastactiviteit en het omkeerbare stadium van fibrose steeds belangrijker. Vroegtijdig onderzoek naar en interventie in de mate van myocardiale fibrose bij patiënten met primair aldosteronisme kan de fibroseniveaus gedeeltelijk omkeren, wat belangrijk is voor het effectief identificeren en beheersen van myocardiale fibrose bij de preventie en behandeling van hartziekten, en voor het verbeteren van de levenskwaliteit van deze ziekten. patiënten. Endomyocardiale biopsie en fibrosekleuring worden beschouwd als de gouden standaard voor het diagnosticeren van myocardiale fibrose. Door het interstitiële collageen in biopsiemonsters te analyseren en te kwantificeren, kan men de omvang van myocardiale fibrose schatten. Deze invasieve procedure brengt echter aanzienlijke risico's met zich mee, is technisch uitdagend en levert problemen op bij het nauwkeurig targeten van aangetast myocardweefsel, waardoor deze ongeschikt is voor wijdverbreide klinische toepassing. Een reeks gevestigde diagnostische technieken maakt een niet-invasieve beoordeling van myocardiale fibrose mogelijk, waaronder serumbiomarkertests, echocardiografie en cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming. Op het gebied van biochemische bloedtesten zijn er verschillende serumbiomarkers beschikbaar die de fibrotische activiteit weerspiegelen, maar deze missen cardiale specificiteit en kunnen ook verhoogd zijn bij gevallen van fibrose in andere delen van het lichaam. Echocardiografie is als niet-invasief en eenvoudig onderzoek een belangrijk hulpmiddel geworden voor het opsporen van hartziekten; Het kan echter niet accuraat pathologische veranderingen in het myocard weergeven en wordt doorgaans gebruikt voor aanvullende evaluatie van myocardiale fibrose. CMR kan de anatomische en functionele status van het hart beoordelen, met name door middel van late gadoliniumverbetering (LGE) en functionele CMR-technieken, waaronder native T1-mapping en extracellulaire volume (ECV) metingen, waardoor lokalisatie en kwantificering van fibrotische laesies mogelijk is. Niettemin zijn er beperkingen aan CMR. Ten eerste kan het alleen myocardium identificeren dat al fibrose heeft ondergaan en is het minder effectief in het herkennen van de interstitiële veranderingen in het actief fibroserende myocardium, waardoor het voortdurende hermodelleringsproces niet wordt gedetecteerd. Ten tweede heeft het, omdat het een referentie van normaal myocardium vereist, beperkingen bij het detecteren van diffuse myocardiale fibrose. Bovendien zijn de resultaten mogelijk niet geheel specifiek voor fibrose, omdat ze kunnen overlappen met manifestaties van myocardoedeem, ontsteking en amyloïdeafzetting. Bovendien brengen op gadolinium gebaseerde contrastmiddelen risico's met zich mee op nierinsufficiëntie en allergische reacties. De specifieke expressie van fibroblastactiveringseiwit (FAP) op geactiveerde fibroblasten heeft de afgelopen jaren veel aandacht gekregen. In 2018 publiceerde het Haberkorn-team van de Universiteit van Heidelberg in Duitsland een belangrijke studie in de Journal of Nuclear Medicine over radioactief gemerkte gerichte FAP-specifieke enzymremmers (FAPI) voor moleculaire beeldvorming. Deze radioactief gemerkte verbindingen vertonen gunstige farmacokinetische eigenschappen en een hoge affiniteit voor FAP, wat een groot potentieel aantoont in de vroege beeldvormende onderzoeken van tumor-geassocieerde fibroblasten. Hun onderzoek gaf aan dat 68Ga-FAPI een extreem hoge detectiegevoeligheid vertoont in verschillende epitheliale tumorlaesies. Gegeven dat ontstekingsgerelateerde fibroblasten kunnen worden waargenomen met hoge FAP-expressie, terwijl normaal myocardweefsel vrijwel geen FAP-expressie vertoont, worden 68Ga-FAPI's momenteel gebruikt in klinische onderzoeken voor verschillende hart- en vaatziekten, waaronder acuut myocardinfarct, hypertrofische cardiomyopathie, gedilateerde cardiomyopathie en hartfalen. Ze worden beschouwd als biomarkers voor myocardletsel, fibrotische activiteit en matrixremodellering. Dit kenmerk van FAP kan een robuust doelwit vormen voor de vroege diagnose en beoordeling van myocardiale fibrose bij patiënten met primair aldosteronisme. Deze aanpak kan voor het eerst een zeer specifieke beeldvorming van fibrotische activiteit mogelijk maken, waardoor een basis wordt gelegd voor vroege detectie van fibrose en onderscheid tussen actieve ziekte en ziekte in het eindstadium. De nieuwe moleculaire receptorbeeldvormingsmethode voor fibrose, waarbij gebruik wordt gemaakt van FAPI-tracers, opent nieuwe wegen voor een dieper begrip van weefselfibrose. De afgelopen jaren heeft de komst van gelijktijdige PET/MR-technologie een belangrijke doorbraak op het gebied van beeldvorming betekend. PET/MR is een geavanceerde integratie van PET en MR, waardoor zowel PET- als MR-onderzoeken in één scan kunnen worden uitgevoerd. Door de beelden met ultrahoge resolutie van MR te combineren met de cellulaire metabolische en moleculaire veranderingen vastgelegd door PET, biedt deze technologie een nieuw beeldvormingsparadigma dat een synergetisch effect bereikt dat groter is dan de som der delen. Voortbouwend op deze basis vertegenwoordigt de combinatie van gelijktijdige PET en CMR de nieuwste vooruitgang in de niet-invasieve diagnostiek van hartziekten. Deze aanpak maakt de gelijktijdige verwerving mogelijk van gedetailleerde anatomische structuren van het hart, myocardiale perfusieniveaus, beoordeling van de hartfunctie, vertraagde verbeteringsinformatie, functionele MRI-gegevens en PET-metabolische parameters, wat grotere voordelen oplevert vergeleken met afzonderlijke PET- en CMR-systemen. Het gebruik van 68Ga-FAPI PET/CMR heeft het potentieel om structurele en functionele parameters te integreren, wat naar voren komt als een nieuwe standaard voor het detecteren van vroege myocardiale fibrose en cardiovasculaire risicostratificatie bij patiënten met primair aldosteronisme, en uiteindelijk dient als een direct eindpunt voor het evalueren van de behandelresultaten.