A aplicação de 68Ga-Pentixafor juntamente com 68Ga-FAPI-04 PET/MR para avaliação de aldosteronismo primário.

A hipertensão, como problema clínico global, coloca seriamente em risco a saúde pública. De acordo com o último relatório da Organização Mundial de Saúde, aproximadamente 1,28 mil milhões de adultos com idades compreendidas entre os 30 e os 79 anos em todo o mundo sofrem de hipertensão, concentrados principalmente em países de baixo e médio rendimento. De acordo com os últimos dados divulgados pelo Centro Nacional de Doenças Cardiovasculares da China, a prevalência de hipertensão entre adultos com 18 anos ou mais na China chega a 27,5%, com um número impressionante de 245 milhões de pacientes, e a população de pacientes está a tornar-se mais jovem. Durante muito tempo, a hipertensão foi considerada o segundo principal fator de risco para o aumento das taxas de mortalidade globais, impondo um pesado fardo à sociedade e à economia. Estima-se que a hipertensão cause perdas económicas superiores a 200 mil milhões de yuans anualmente na China. Neste contexto, o aldosteronismo primário (AP) tem atraído muita atenção como uma doença hipertensiva de alto risco e tratável. Os aldeídos são causados ​​por lesões do córtex adrenal, representando 5% -12% dos pacientes com hipertensão recém-diagnosticados e até 20% dos pacientes com hipertensão refratária. Estima-se que existam pelo menos 12 milhões de pacientes com aldeído na China. A taxa de mortalidade de pacientes com aldeído é maior do que a de pacientes com hipertensão primária pareados por idade, sexo e pressão arterial. O diagnóstico oportuno e o tratamento direcionado de pacientes com aldosterona podem não apenas ajudar a aliviar ou curar a hipertensão, mas também reduzir os danos da própria aldosterona em órgãos-alvo como o coração e os rins, diminuir a incidência de complicações, melhorar significativamente a qualidade de vida do paciente e em última análise, reduzir as taxas de mortalidade. Portanto, estudar o diagnóstico e tratamento dos aldeídos não é necessário apenas para a pesquisa médica, mas também uma contribuição significativa para a saúde pública. A AP é uma doença complexa com múltiplos subtipos e etiologias. Em teoria, a remoção cirúrgica das lesões do córtex adrenal pode efetivamente controlar ou até curar a hipertensão. Porém, na prática, a eficácia do tratamento cirúrgico para alguns pacientes não é ideal, especialmente com mau prognóstico a longo prazo e alto risco de recidiva da pressão arterial. Nem todos os PAs têm potencial para tratamento cirúrgico. Conforme recomendado pela diretriz do Journal of the American College of Cardiology, o Aldeído pode ser dividido em duas categorias com base no tratamento: cura cirúrgica e não cura cirúrgica. A adrenalectomia unilateral laparoscópica é o método de tratamento preferido para o grupo curável cirúrgico, enquanto os pacientes não cirúrgicos são geralmente tratados com medicamentos como os antagonistas dos receptores mineralocorticóides. Em comparação com os pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, aqueles que recebem medicação apresentam maior incidência de fibrilação atrial, por isso é importante detectar o maior número possível de pacientes adequados para tratamento cirúrgico. Portanto, o diagnóstico de classificação preciso é crucial para selecionar métodos de tratamento e alcançar um tratamento personalizado. O gargalo na melhoria da taxa de cura da hipertensão após cirurgia adrenal em pacientes com aldosteronismo primário reside nas muitas limitações das atuais ferramentas de classificação diagnóstica. A classificação convencional e os métodos de diagnóstico do aldeído incluem imagens anatômicas, como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e amostragem da veia adrenal (AVS), mas ambos apresentam deficiências significativas. Embora a TC/RM adrenal esteja amplamente disponível em várias unidades e possa efetivamente detectar lesões que ocupam espaço adrenal, sua capacidade de avaliar a função cortical é fraca, levando a uma alta probabilidade de diagnóstico incorreto na classificação diagnóstica. AVS é um método relativamente preciso para diagnosticar subtipos de aldeídos, coletando amostras de sangue da veia adrenal por meio de intervenção vascular para obter informações sobre os níveis bilaterais de secreção hormonal cortical adrenal. No entanto, por ser um exame invasivo, a AVS pode levar a complicações operacionais e representar desafios técnicos. Em diferentes estudos e instituições, a taxa de sucesso da AVS pode variar de 40% a 100%; devido à falta de padrões operacionais e de avaliação reconhecidos, existem dificuldades significativas no desenvolvimento e promoção generalizada da tecnologia AVS. O receptor de quimiocina 4 (CXCR4) está intimamente associado à ocorrência, desenvolvimento e metástase de tumores malignos, o que tem chamado a atenção no campo da imagem tumoral com radionuclídeos. Os agentes de imagem radiomarcados correspondentes foram desenvolvidos e utilizados com sucesso em pesquisas clínicas. Entre estes, o 68Ga-Pentixafor tornou-se o agente de imagem do ligante CXCR4 mais amplamente utilizado devido à sua meia-vida adequada, alta especificidade, alta afinidade e baixo sinal de fundo. Curiosamente, o CXCR4 é fundamentalmente um típico receptor acoplado à proteína G (GPCR), que demonstrou ser altamente expresso nas membranas celulares de várias células de adenoma endócrino, desempenhando um papel crucial na síntese hormonal, secreção e transdução de sinal. Alguns pesquisadores conduziram coloração imuno-histoquímica em adenomas adrenais e descobriram que o CXCR4 é significativamente superexpresso nas membranas celulares das células de adenoma produtoras de aldosterona, embora não seja expresso ou seja expresso em níveis baixos em adenomas adrenais não funcionais. Com base neste contexto, o pesquisador alemão Heinze B confirmou clinicamente em um estudo de pequena amostra que o 68Ga-Pentixafor Positron Emission Tomography (PET)/CT pode detectar lesões de adenoma de aldosterona em pacientes com aldosteronismo primário. O possível mecanismo é que quando o CXCR4 é altamente expresso na superfície celular, ele pode responder a outros fatores reguladores no corpo, ativando assim vias intracelulares a jusante que estimulam a síntese e secreção de aldosterona. Em resumo, devido à sua alta expressão em células de adenoma endócrino e à sua potencial relação com a síntese e secreção de aldosterona, o CXCR4 tornou-se um alvo importante no estudo do aldosteronismo primário. Atualmente, um estudo comparativo prospectivo randomizado de 68Ga-Pentixafor e AVS no diagnóstico de subtipos de aldosteronismo primário foi iniciado na Holanda em 2022. Desde 2018, venho conduzindo uma série de estudos de longo prazo utilizando 68Ga-Pentixa para PET/CT em pacientes com aldosteronismo primário. Ao longo dos cinco anos, de 2018 a 2023, concluí imagens de PET/CT com 68Ga-Pentixafor PET/CT para mais de 400 pacientes com aldosteronismo primário, acumulando uma riqueza de dados originais e experiência clínica. No futuro, planejamos explorar ainda mais o campo da imagem funcional molecular de radionuclídeos em pacientes com aldosteronismo primário com base em nossa experiência e descobertas preliminares de pesquisa. Apesar dos avanços significativos feitos pelo 68Ga-Pentixafor na classificação e diagnóstico do aldosteronismo primário, é importante reconhecer que o aldosteronismo primário, como uma doença sistêmica complexa, não pode ser totalmente elucidado apenas através de imagens do 68Ga-Pentixafor. Além disso, o 68Ga-Pentixafor não é eficaz na avaliação do envolvimento miocárdico na doença cardíaca hipertensiva. Além dos danos orgânicos e sistêmicos causados ​​pela hipertensão secundária, evidências robustas indicam que a aldosterona, por meio da ativação das vias dos receptores mineralocorticóides, contribui para o aumento do estresse oxidativo vascular e dos efeitos pró-inflamatórios, que podem estimular diretamente os fibroblastos cardíacos, levando ao desenvolvimento de doenças miocárdicas. fibrose e hipertrofia. Isto eleva significativamente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes e é uma das principais causas de mortalidade em indivíduos com aldosteronismo primário. Um estudo transversal envolvendo 2.612 pacientes hipertensos na China observou um aumento notável no risco de doença cardiovascular associada ao aldosteronismo primário em comparação com pacientes hipertensos com níveis normais de aldosterona (odds ratio de 2,57). Em outro estudo comparando pacientes com aldosteronismo primário com controles hipertensos pareados, descobriu-se que a incidência de acidente vascular cerebral foi quatro vezes maior, o risco de infarto do miocárdio aumentou 6,5 vezes e a prevalência de fibrilação atrial foi doze vezes maior em pacientes com aldosteronismo primário. A pesquisa indica que a intervenção precoce pode reduzir significativamente a incidência de eventos cardiovasculares nesses pacientes. Portanto, além da classificação e do diagnóstico, a avaliação precoce e abrangente da extensão dos danos cardiovasculares e de outros órgãos em pacientes com aldosteronismo primário tem um significado clínico substancial. A fibrose miocárdica é uma alteração patológica comum que ocorre na progressão da maioria das doenças cardiovasculares, manifestando-se frequentemente precocemente e persistindo durante todo o curso da doença. Resulta principalmente da proliferação excessiva de fibroblastos cardíacos e da sua transformação em miofibroblastos, levando à deposição significativa de matriz extracelular no interstício miocárdico, que posteriormente causa remodelação cardíaca. A fibrose miocárdica está frequentemente associada a comprometimento da função contrátil e diastólica cardíaca, arritmias e eventos cardiovasculares adversos. A probabilidade de fibrose miocárdica assintomática em pacientes com aldosteronismo primário pode chegar a 70% nos estágios iniciais da doença. A avaliação da fibrose é um alvo de imagem crucial para fornecer estratificação de risco cardíaco nesses pacientes. A pesquisa mostrou que o aumento do nível de fibrose miocárdica em pacientes com aldosteronismo primário pode ser reversível através da adrenalectomia, reduzindo significativamente a incidência de eventos cardiovasculares. Embora o tratamento farmacológico também possa reverter parcialmente a hipertrofia e a fibrose miocárdica, os resultados cardiovasculares geralmente não são tão favoráveis ​​quanto aqueles em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico.Uma possível razão para esta discrepância é que a seleção das dosagens dos medicamentos não incorporou indicadores eficazes de avaliação do grau de dano cardiovascular, levando a efeitos antagonistas insuficientes do medicamento contra a toxicidade cardiovascular da aldosterona. Além de reduzir a pressão arterial, o tratamento direcionado ao excesso de aldosterona é igualmente importante para pacientes com aldosteronismo primário. Devido à atual falta de métodos terapêuticos específicos para a fibrose miocárdica, a exploração e intervenção precoce durante a fase ativa da atividade dos fibroblastos e o estágio reversível da fibrose tornam-se cada vez mais importantes. A investigação e intervenção precoce no nível de fibrose miocárdica em pacientes com aldosteronismo primário podem reverter parcialmente os níveis de fibrose, o que é significativo para identificar e controlar eficazmente a fibrose miocárdica na prevenção e tratamento de doenças cardíacas, bem como melhorar a qualidade de vida destes pacientes. A biópsia endomiocárdica e a coloração de fibrose são consideradas o padrão ouro para o diagnóstico de fibrose miocárdica. Ao analisar e quantificar o colágeno intersticial em amostras de biópsia, pode-se estimar a extensão da fibrose miocárdica. No entanto, este procedimento invasivo acarreta riscos significativos, é tecnicamente desafiador e apresenta dificuldades no direcionamento preciso do tecido miocárdico afetado, tornando-o inadequado para aplicação clínica generalizada. Uma variedade de técnicas diagnósticas estabelecidas permite a avaliação não invasiva da fibrose miocárdica, incluindo testes de biomarcadores séricos, ecocardiografia e ressonância magnética cardíaca (RMC). Em termos de exames bioquímicos de sangue, estão disponíveis vários biomarcadores séricos que refletem a atividade fibrótica, mas carecem de especificidade cardíaca e também podem estar elevados em casos de fibrose em outras partes do corpo. A ecocardiografia, por ser um exame não invasivo e simples, tornou-se uma importante ferramenta na detecção de doenças cardíacas; no entanto, não pode exibir com precisão alterações patológicas no miocárdio e é normalmente usado para avaliação complementar da fibrose miocárdica. A RMC pode avaliar o estado anatômico e funcional do coração, particularmente por meio do realce tardio com gadolínio (RTG) e técnicas funcionais de RMC, que incluem mapeamento T1 nativo e medidas de volume extracelular (ECV), permitindo a localização e quantificação de lesões fibróticas. No entanto, existem limitações para a RMC. Em primeiro lugar, só consegue identificar o miocárdio que já sofreu fibrose e é menos eficaz no reconhecimento das alterações intersticiais no miocárdio com fibrose activa, falhando assim na detecção do processo de remodelação em curso. Em segundo lugar, por exigir referência de miocárdio normal, apresenta limitações na detecção de fibrose miocárdica difusa. Além disso, os resultados podem não ser totalmente específicos da fibrose, pois podem se sobrepor a manifestações de edema miocárdico, inflamação e depósito de amiloide. Além disso, os agentes de contraste à base de gadolínio apresentam riscos de insuficiência renal e reações alérgicas. A expressão específica da proteína de ativação de fibroblastos (FAP) em fibroblastos ativados tem recebido atenção significativa nos últimos anos. Em 2018, a equipe Haberkorn da Universidade de Heidelberg, na Alemanha, publicou um importante estudo no Journal of Nuclear Medicine sobre inibidores enzimáticos específicos de FAP (FAPI) radiomarcados para imagens moleculares. Estes compostos radiomarcados exibem propriedades farmacocinéticas favoráveis ​​e alta afinidade pela FAP, demonstrando grande potencial nos primeiros estudos de imagem de fibroblastos associados a tumores. Sua pesquisa indicou que o 68Ga-FAPI apresenta sensibilidade de detecção extremamente alta em várias lesões tumorais derivadas do epitélio. Dado que os fibroblastos relacionados à inflamação podem ser observados com alta expressão de FAP, enquanto o tecido miocárdico normal quase não exibe expressão de FAP, os 68Ga-FAPIs estão sendo atualmente utilizados em estudos clínicos para várias doenças cardiovasculares, incluindo infarto agudo do miocárdio, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca. São considerados biomarcadores de lesão miocárdica, atividade fibrótica e remodelamento matricial. Esta característica da PAF pode fornecer um alvo robusto para o diagnóstico precoce e avaliação da fibrose miocárdica em pacientes com aldosteronismo primário. Esta abordagem pode permitir imagens altamente específicas da atividade fibrótica pela primeira vez, fornecendo uma base para a detecção precoce da fibrose e distinguindo entre doença ativa e doença em estágio terminal. O novo método de imagem de receptor molecular para fibrose, utilizando traçadores FAPI, abre novos caminhos para uma compreensão mais profunda da fibrose tecidual. Nos últimos anos, o advento da tecnologia simultânea de PET/RM marcou um avanço significativo no campo da imagem. PET/MR é uma integração avançada de PET e RM, permitindo que exames de PET e RM sejam concluídos em um único exame. Ao combinar as imagens de altíssima resolução da RM com as alterações metabólicas e moleculares celulares capturadas pelo PET, esta tecnologia oferece um novo paradigma de imagem que alcança um efeito sinérgico maior do que a soma de suas partes. Com base nesta base, a combinação simultânea de PET e CMR representa o mais recente avanço no diagnóstico não invasivo de doenças cardíacas. Esta abordagem permite a aquisição simultânea de estruturas anatômicas detalhadas do coração, níveis de perfusão miocárdica, avaliação da função cardíaca, informações de realce tardio, dados funcionais de ressonância magnética e parâmetros metabólicos de PET, proporcionando maiores vantagens em comparação com sistemas separados de PET e CMR. O uso de PET/CMR 68Ga-FAPI tem o potencial de integrar parâmetros estruturais e funcionais, emergindo como um novo padrão para detecção precoce de fibrose miocárdica e estratificação de risco cardiovascular em pacientes com aldosteronismo primário, servindo em última análise como um endpoint direto para avaliar resultados do tratamento.