Zastosowanie 68Ga-Pentixaforu wraz z 68Ga-FAPI-04 PET/MR do oceny pierwotnego aldosteronizmu.

Nadciśnienie tętnicze, jako globalny problem kliniczny, poważnie zagraża zdrowiu publicznemu. Według najnowszego raportu Światowej Organizacji Zdrowia na nadciśnienie tętnicze cierpi około 1,28 miliarda dorosłych w wieku od 30 do 79 lat, głównie w krajach o niskich i średnich dochodach. Według najnowszych danych opublikowanych przez Chińskie Narodowe Centrum Chorób Układu Sercowo-Naczyniowego częstość występowania nadciśnienia tętniczego wśród dorosłych w wieku 18 lat i starszych w Chinach wynosi aż 27,5%, przy oszałamiającej liczbie 245 milionów pacjentów, a populacja pacjentów jest coraz młodsza. Przez długi czas nadciśnienie tętnicze było uważane za drugi wiodący czynnik ryzyka wzrostu śmiertelności na świecie, stanowiący duże obciążenie dla społeczeństwa i gospodarki. Szacuje się, że nadciśnienie powoduje w Chinach straty gospodarcze rzędu ponad 200 miliardów juanów rocznie. W tym kontekście duże zainteresowanie budzi pierwotny aldosteronizm (PA), jako choroba nadciśnieniowa wysokiego ryzyka, którą można leczyć. Aldehydy powstają w wyniku uszkodzeń kory nadnerczy i występują u 5–12% pacjentów z nowo zdiagnozowanym nadciśnieniem tętniczym i do 20% pacjentów z nadciśnieniem opornym na leczenie. Szacuje się, że w Chinach jest co najmniej 12 milionów pacjentów cierpiących na aldehyd. Śmiertelność pacjentów z aldehydem jest wyższa niż u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym dobranych pod względem wieku, płci i ciśnienia krwi. Wczesne rozpoznanie i ukierunkowane leczenie pacjentów chorych na aldosteron może nie tylko pomóc złagodzić lub wyleczyć nadciśnienie, ale także zmniejszyć uszkodzenia samego aldosteronu w narządach docelowych, takich jak serce i nerki, zmniejszyć częstość występowania powikłań, znacząco poprawić jakość życia pacjenta i ostatecznie zmniejszyć śmiertelność. Dlatego badanie diagnostyki i leczenia aldehydów jest konieczne nie tylko do badań medycznych, ale także wnosi znaczący wkład w zdrowie publiczne. PA jest chorobą złożoną, mającą wiele podtypów i etiologii. Teoretycznie chirurgiczne usunięcie zmian w korze nadnerczy może skutecznie kontrolować, a nawet leczyć nadciśnienie. Jednak w praktyce skuteczność leczenia chirurgicznego u części chorych nie jest idealna, szczególnie przy złym rokowaniu odległym i wysokim ryzyku nawrotu ciśnienia krwi. Nie wszystkie PA mają potencjał do leczenia chirurgicznego. Zgodnie z wytycznymi Journal of the American College of Cardiology, aldehydy można podzielić na dwie kategorie w zależności od sposobu leczenia: leczenie chirurgiczne i leczenie chirurgiczne. Laparoskopowa jednostronna adrenalektomia jest preferowaną metodą leczenia w grupie wyleczalnej chirurgicznie, natomiast u pacjentów niechirurgicznych zwykle stosuje się leki, takie jak antagoniści receptorów mineralokortykoidów. W porównaniu z pacjentami poddawanymi leczeniu chirurgicznemu, u pacjentów otrzymujących leki częściej występuje migotanie przedsionków, dlatego ważne jest wykrycie jak największej liczby pacjentów kwalifikujących się do leczenia operacyjnego. Dlatego dokładna diagnoza klasyfikacyjna ma kluczowe znaczenie dla wyboru metod leczenia i osiągnięcia spersonalizowanego leczenia. Wąskim gardłem w poprawie wskaźnika wyleczenia nadciśnienia po operacji nadnerczy u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem jest wiele ograniczeń obecnych narzędzi diagnostycznych klasyfikacji. Konwencjonalne metody klasyfikacji i diagnostyki aldehydów obejmują obrazowanie anatomiczne, takie jak tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI), oraz pobieranie próbek żył nadnerczowych (AVS), ale oba mają istotne wady. Chociaż tomografia komputerowa/MRI nadnerczy jest powszechnie dostępna w różnych jednostkach i pozwala skutecznie wykryć zmiany zajmujące przestrzeń nadnerczy, jej zdolność do oceny funkcji kory nadnerczy jest słaba, co prowadzi do wysokiego prawdopodobieństwa błędnej diagnozy w diagnostyce klasyfikacyjnej. AVS jest stosunkowo dokładną metodą diagnozowania podtypów aldehydów, polegającą na pobraniu próbek krwi z żyły nadnerczowej poprzez interwencję naczyniową w celu uzyskania informacji na temat obustronnego wydzielania hormonów kory nadnerczy. Jednakże, jako badanie inwazyjne, AVS może prowadzić do powikłań operacyjnych i stwarzać wyzwania techniczne. W różnych badaniach i instytucjach wskaźnik powodzenia AVS może wynosić od 40% do 100%; ze względu na brak uznanych standardów działania i oceny, istnieją znaczne trudności w rozwoju i powszechnej promocji technologii AVS. Receptor chemokiny 4 (CXCR4) jest ściśle powiązany z występowaniem, rozwojem i przerzutami nowotworów złośliwych, co zwróciło uwagę w dziedzinie obrazowania nowotworów radionuklidowych. Odpowiednie znakowane radioaktywnie środki obrazujące zostały pomyślnie opracowane i wykorzystane w badaniach klinicznych. Spośród nich 68Ga-Pentixafor stał się najszerzej stosowanym środkiem do obrazowania ligandu CXCR4 ze względu na odpowiedni okres półtrwania, wysoką specyficzność, wysokie powinowactwo i niski sygnał tła. Co ciekawe, CXCR4 jest zasadniczo typowym receptorem sprzężonym z białkiem G (GPCR), który, jak wykazano, ulega silnej ekspresji na błonach komórkowych różnych komórek gruczolaka endokrynnego, odgrywając kluczową rolę w syntezie, wydzielaniu i przekazywaniu sygnału hormonów. Niektórzy badacze przeprowadzili barwienie immunohistochemiczne gruczolaków nadnerczy i odkryli, że CXCR4 ulega znacznej nadekspresji na błonach komórkowych komórek gruczolaka wytwarzających aldosteron, podczas gdy w nieczynnych gruczolakach nadnerczy nie ulega ekspresji lub ulega ekspresji na niskim poziomie. Na tej podstawie niemiecki badacz Heinze B potwierdził klinicznie w badaniu na małej próbie, że pozytronowa tomografia emisyjna 68Ga-Pentixafor (PET)/CT może wykryć zmiany gruczolaka aldosteronu u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem. Możliwy mechanizm polega na tym, że gdy CXCR4 ulega silnej ekspresji na powierzchni komórki, może reagować na inne czynniki regulacyjne w organizmie, aktywując w ten sposób wewnątrzkomórkowe dalsze szlaki stymulujące syntezę i wydzielanie aldosteronu. Podsumowując, ze względu na wysoką ekspresję w komórkach gruczolaka endokrynnego i potencjalny związek z syntezą i wydzielaniem aldosteronu, CXCR4 stał się ważnym celem w badaniach pierwotnego aldosteronizmu. Obecnie w Holandii w 2022 r. rozpoczęto prospektywne, randomizowane badanie porównawcze 68Ga-Pentixaforu i AVS w diagnostyce pierwotnych podtypów aldosteronizmu. Od 2018 roku prowadzę wieloletnią serię badań z wykorzystaniem 68Ga-Pentixafor PET/CT u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem. W ciągu pięciu lat od 2018 do 2023 wykonałem obrazowanie PET/CT 68Ga-Pentixafor u ponad 400 pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem, gromadząc mnóstwo oryginalnych danych i doświadczenia klinicznego. W przyszłości planujemy dalej zgłębiać dziedzinę molekularnego obrazowania funkcjonalnego radionuklidów u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem w oparciu o nasze wstępne doświadczenia badawcze i ustalenia. Pomimo znaczących postępów, jakie poczynił 68Ga-Pentixafor w klasyfikacji i diagnostyce pierwotnego aldosteronizmu, należy pamiętać, że pierwotnego aldosteronizmu, jako złożonej choroby ogólnoustrojowej, nie można w pełni wyjaśnić wyłącznie za pomocą obrazowania 68Ga-Pentixafor. Ponadto 68Ga-Pentixafor nie jest skuteczny w ocenie zajęcia mięśnia sercowego w nadciśnieniowej chorobie serca. Poza szkodami narządowymi i ogólnoustrojowymi spowodowanymi wtórnym nadciśnieniem, mocne dowody wskazują, że aldosteron poprzez aktywację szlaków receptorów mineralokortykoidów przyczynia się do zwiększonego stresu oksydacyjnego naczyń i działania prozapalnego, co może bezpośrednio stymulować fibroblasty serca, prowadząc do rozwoju mięśnia sercowego. zwłóknienie i przerost. Zwiększa to znacząco ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów i jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności osób z pierwotnym aldosteronizmem. W badaniu przekrojowym z udziałem 2612 pacjentów z nadciśnieniem w Chinach zaobserwowano znaczny wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych związanych z pierwotnym aldosteronizmem w porównaniu z pacjentami z nadciśnieniem i prawidłowym poziomem aldosteronu (iloraz szans 2,57). W innym badaniu porównującym pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem z dobraną grupą kontrolną z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, że częstość występowania udaru mózgu była czterokrotnie większa, ryzyko zawału mięśnia sercowego 6,5 razy większe, a częstość występowania migotania przedsionków była dwunastokrotnie większa u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. pierwotny aldosteronizm. Badania wskazują, że wczesna interwencja może znacząco zmniejszyć częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Dlatego też, oprócz klasyfikacji i diagnostyki, wczesna i kompleksowa ocena stopnia uszkodzenia układu krążenia i innych narządów u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem ma istotne znaczenie kliniczne. Zwłóknienie mięśnia sercowego jest częstą zmianą patologiczną występującą w przebiegu większości chorób układu krążenia, często objawiającą się wcześnie i utrzymującą się przez cały czas trwania choroby. Wynika to przede wszystkim z nadmiernej proliferacji fibroblastów serca i ich przemiany w miofibroblasty, co prowadzi do znacznego odkładania się macierzy zewnątrzkomórkowej w śródmiąższu mięśnia sercowego, co w konsekwencji powoduje przebudowę serca. Zwłóknienie mięśnia sercowego często wiąże się z upośledzeniem funkcji skurczowej i rozkurczowej serca, zaburzeniami rytmu i niekorzystnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Prawdopodobieństwo bezobjawowego zwłóknienia mięśnia sercowego u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem może we wczesnych stadiach choroby sięgać nawet 70%. Ocena zwłóknienia jest kluczowym celem obrazowania umożliwiającym stratyfikację ryzyka kardiologicznego u tych pacjentów. Badania wykazały, że zwiększony poziom zwłóknienia mięśnia sercowego u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem może być odwracalny poprzez adrenalektomię, znacznie zmniejszając częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Chociaż leczenie farmakologiczne może również częściowo odwrócić przerost i zwłóknienie mięśnia sercowego, wyniki leczenia sercowo-naczyniowego na ogół nie są tak korzystne jak u pacjentów poddawanych leczeniu chirurgicznemu.Jedną z możliwych przyczyn tej rozbieżności jest to, że przy doborze dawek leków nie uwzględniono skutecznych wskaźników oceny stopnia uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego, co prowadzi do niewystarczającego antagonistycznego działania leku na sercowo-naczyniową toksyczność aldosteronu. Oprócz obniżania ciśnienia krwi, u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem równie ważne jest leczenie ukierunkowane na nadmiar aldosteronu. Ze względu na obecny brak specyficznych metod terapeutycznych zwłóknienia mięśnia sercowego, coraz ważniejsze staje się wczesne badanie i interwencja w aktywnej fazie aktywności fibroblastów i odwracalnej fazie zwłóknienia. Wczesne badanie i interwencja w zakresie poziomu zwłóknienia mięśnia sercowego u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem może częściowo odwrócić jego poziom, co ma istotne znaczenie dla skutecznej identyfikacji i kontroli zwłóknienia mięśnia sercowego w profilaktyce i leczeniu chorób serca, a także poprawy jakości życia tych osób. pacjenci. Biopsja endomiokardialna i barwienie zwłóknienia są uważane za złoty standard w diagnostyce zwłóknienia mięśnia sercowego. Analizując i oznaczając ilościowo kolagen śródmiąższowy w próbkach biopsyjnych, można oszacować stopień zwłóknienia mięśnia sercowego. Jednakże ta inwazyjna procedura niesie ze sobą znaczne ryzyko, jest trudna technicznie i stwarza trudności w dokładnym ukierunkowaniu na dotkniętą tkankę mięśnia sercowego, co czyni ją nieodpowiednią do szerokiego zastosowania klinicznego. Szereg uznanych technik diagnostycznych pozwala na nieinwazyjną ocenę zwłóknienia mięśnia sercowego, w tym badania biomarkerów w surowicy, echokardiografię i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR). Jeśli chodzi o biochemiczne badania krwi, dostępnych jest kilka biomarkerów surowicy odzwierciedlających aktywność zwłóknieniową, ale nie są one swoiste dla serca i mogą być również podwyższone w przypadku zwłóknienia w innych częściach ciała. Echokardiografia, jako badanie nieinwazyjne i proste, stała się ważnym narzędziem w wykrywaniu chorób serca; jednakże nie jest w stanie dokładnie wyświetlić zmian patologicznych w mięśniu sercowym i jest zwykle stosowany do dodatkowej oceny zwłóknienia mięśnia sercowego. CMR może ocenić stan anatomiczny i funkcjonalny serca, szczególnie za pomocą technik późnego wzmocnienia gadolinem (LGE) i funkcjonalnej CMR, które obejmują natywne mapowanie T1 i pomiary objętości zewnątrzkomórkowej (ECV), umożliwiające lokalizację i ocenę ilościową zmian zwłóknieniowych. Niemniej jednak istnieją ograniczenia dotyczące CMR. Po pierwsze, może zidentyfikować jedynie mięsień sercowy, który uległ już zwłóknieniu i jest mniej skuteczny w rozpoznawaniu zmian śródmiąższowych w aktywnie włókniącym się mięśniu sercowym, przez co nie wykrywa trwającego procesu przebudowy. Po drugie, ponieważ wymaga odniesienia do prawidłowego mięśnia sercowego, ma ograniczenia w wykrywaniu rozlanego zwłóknienia mięśnia sercowego. Ponadto wyniki mogą nie być całkowicie specyficzne dla zwłóknienia, ponieważ mogą pokrywać się z objawami obrzęku mięśnia sercowego, zapalenia i odkładania się amyloidu. Ponadto środki kontrastowe na bazie gadolinu niosą ze sobą ryzyko zaburzenia czynności nerek i reakcji alergicznych. W ostatnich latach duże zainteresowanie wzbudziła specyficzna ekspresja białka aktywującego fibroblasty (FAP) na aktywowanych fibroblastach. W 2018 roku zespół Haberkorna z Uniwersytetu w Heidelbergu w Niemczech opublikował w czasopiśmie Journal of Nuclear Medicine ważne badanie dotyczące znakowanych radioaktywnie ukierunkowanych inhibitorów enzymów specyficznych dla FAP (FAPI) do obrazowania molekularnego. Te znakowane radioaktywnie związki wykazują korzystne właściwości farmakokinetyczne i wysokie powinowactwo do FAP, wykazując ogromny potencjał we wczesnych badaniach obrazowych fibroblastów związanych z nowotworem. Ich badania wykazały, że 68Ga-FAPI wykazuje niezwykle wysoką czułość wykrywania różnych zmian nowotworowych pochodzenia nabłonkowego. Biorąc pod uwagę, że związane ze stanem zapalnym fibroblasty charakteryzują się wysoką ekspresją FAP, podczas gdy normalna tkanka mięśnia sercowego nie wykazuje prawie żadnej ekspresji FAP, 68Ga-FAPI są obecnie wykorzystywane w badaniach klinicznych nad różnymi chorobami układu krążenia, w tym ostrym zawałem mięśnia sercowego, kardiomiopatią przerostową, kardiomiopatią rozstrzeniową i niewydolność serca. Uważa się je za biomarkery uszkodzenia mięśnia sercowego, aktywności zwłóknieniowej i przebudowy macierzy. Ta cecha FAP może stanowić solidny cel dla wczesnej diagnostyki i oceny zwłóknienia mięśnia sercowego u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem. Podejście to może po raz pierwszy umożliwić wysoce specyficzne obrazowanie aktywności zwłóknienia, zapewniając podstawę do wczesnego wykrywania zwłóknienia i rozróżnienia pomiędzy chorobą aktywną a chorobą schyłkową. Nowatorska metoda obrazowania receptorów molekularnych w przypadku zwłóknienia, wykorzystująca znaczniki FAPI, otwiera nowe możliwości głębszego zrozumienia zwłóknienia tkanek. W ostatnich latach pojawienie się technologii jednoczesnego PET/MR oznaczało znaczący przełom w dziedzinie obrazowania. PET/MR to zaawansowana integracja PET i MR, umożliwiająca wykonanie badań PET i MR w jednym skanie. Łącząc obrazy o ultrawysokiej rozdzielczości z MR z komórkowymi zmianami metabolicznymi i molekularnymi zarejestrowanymi przez PET, technologia ta oferuje nowy paradygmat obrazowania, który pozwala uzyskać efekt synergiczny większy niż suma jego części. Opierając się na tym fundamencie, połączenie jednoczesnego badania PET i CMR stanowi najnowszy postęp w nieinwazyjnej diagnostyce chorób serca. Podejście to umożliwia jednoczesne uzyskanie szczegółowych informacji o budowie anatomicznej serca, poziomach perfuzji mięśnia sercowego, ocenie czynności serca, informacji o opóźnionym wzmocnieniu, danych z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego i parametrów metabolicznych PET, zapewniając większe korzyści w porównaniu z oddzielnymi systemami PET i CMR. Zastosowanie 68Ga-FAPI PET/CMR może potencjalnie zintegrować parametry strukturalne i funkcjonalne, stając się nowym standardem wykrywania wczesnego zwłóknienia mięśnia sercowego i stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem, ostatecznie służąc jako bezpośredni punkt końcowy do oceny wyników leczenia.