68Ga-Pentixafor 与 68Ga-FAPI-04 PET/MR 一起用于评估原发性醛固酮增多症。

高血压作为一个全球性的临床问题，严重危害公众健康。 据世界卫生组织最新报告，全球约12.8亿30岁至79岁成年人患有高血压，主要集中在低收入和中等收入国家。 根据国家心血管病中心发布的最新数据，我国18岁及以上成年人高血压患病率高达27.5%，患者数量达到惊人的2.45亿，且患者群体呈年轻化趋势。 长期以来，高血压被视为导致全球死亡率上升的第二大危险因素，给社会和经济带来沉重负担。 据估计，高血压每年给我国造成的经济损失超过2000亿元。 在此背景下，原发性醛固酮增多症（PA）作为一种高危且可治疗的高血压疾病而备受关注。 醛类是肾上腺皮质病变所致，占初诊高血压患者的5%-12%，难治性高血压患者高达20%。 据估计，我国至少有1200万醛症患者。 与年龄、性别、血压相匹配的醛症患者死亡率高于原发性高血压患者。 对醛固酮患者进行及时诊断和针对性治疗，不仅有助于缓解或治愈高血压，而且可以减少醛固酮本身对心脏、肾脏等靶器官的损害，降低并发症的发生率，显着改善患者的生活质量，最终降低死亡率。 因此，研究醛类的诊断和治疗不仅是医学研究的必要，也是对公众健康的重大贡献。 PA 是一种复杂的疾病，具有多种亚型和病因。 理论上来说，手术切除肾上腺皮质病变可以有效控制甚至治愈高血压。 但在实践中，部分患者手术治疗效果并不理想，尤其是长期预后较差、血压复发风险较高的患者。 并非所有 PA 都有手术治疗的潜力。 美国心脏病学会杂志指南推荐，根据治疗方法，醛可分为两类：手术治愈和手术非治愈。 腹腔镜单侧肾上腺切除术是手术可治愈组的首选治疗方法，而非手术患者通常采用盐皮质激素受体拮抗剂等药物治疗。 与接受手术治疗的患者相比，接受药物治疗的患者心房颤动的发生率更高，因此尽可能多地发现适合手术治疗的患者非常重要。 因此，准确的分类诊断对于选择治疗方法、实现个性化治疗至关重要。 提高原发性醛固酮增多症患者肾上腺手术后高血压治愈率的瓶颈在于现有分类诊断工具的诸多局限性。 醛的传统分类和诊断方法包括解剖成像，如计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）和肾上腺静脉采样（AVS），但这两种方法都有明显的缺点。 尽管肾上腺CT/MRI在各单位广泛普及，能够有效发现肾上腺占位性病变，但其评估皮质功能能力较弱，导致分类诊断误诊概率较高。 AVS是一种相对准确的诊断醛亚型的方法，通过血管介入从肾上腺静脉采集血样，获得双侧肾上腺皮质激素分泌水平的信息。 然而，作为一种侵入性检查，AVS可能会导致操作并发症并带来技术挑战。 在不同的研究和机构中，AVS的成功率可以从40%到100%不等；由于缺乏公认的运行和评估标准，AVS技术的发展和广泛推广存在很大困难。 趋化因子受体4（CXCR4）与恶性肿瘤的发生、发展和转移密切相关，引起放射性核素肿瘤显像领域的关注。 相应的放射性标记显像剂已成功开发并应用于临床研究。 其中，68Ga-Pentixafor因其合适的半衰期、高特异性、高亲和力和低背景信号而成为应用最广泛的CXCR4配体显像剂。 有趣的是，CXCR4本质上是一种典型的G蛋白偶联受体（GPCR），已被证明在各种内分泌腺瘤细胞的细胞膜上高表达，在激素合成、分泌和信号转导中发挥着至关重要的作用。 有研究人员对肾上腺腺瘤进行免疫组化染色，发现CXCR4在产生醛固酮的腺瘤细胞的细胞膜上显着过表达，而在无功能的肾上腺腺瘤中则不表达或低水平表达。 基于这一背景，德国研究者Heinze B在小样本研究中临床证实，68Ga-Pentixafor正电子发射断层扫描（PET）/CT可以检测原发性醛固酮增多症患者的醛固酮腺瘤病灶。 可能的机制是，当CXCR4在细胞表面高表达时，它可能会对体内其他调节因子产生反应，从而激活细胞内下游通路，刺激醛固酮的合成和分泌。 综上所述，由于其在内分泌腺瘤细胞中的高表达及其与醛固酮合成和分泌的潜在关系，CXCR4已成为原发性醛固酮增多症研究的重要靶点。 目前，一项68Ga-Pentixafor和AVS诊断原发性醛固酮增多症亚型的前瞻性随机比较研究已于2022年在荷兰启动。 自 2018 年以来，我一直在利用 68Ga-Pentixafor PET/CT 对原发性醛固酮增多症患者进行一系列长期研究。 从2018年到2023年的五年时间里，我已为400余例原发性醛固酮增多症患者完成了68Ga-Pentixafor PET/CT成像，积累了丰富的原始数据和临床经验。 未来，我们计划根据前期的研究经验和发现，进一步探索原发性醛固酮增多症患者的放射性核素分子功能成像领域。 尽管 68Ga-Pentixafor 在原发性醛固酮增多症的分类和诊断方面取得了重大进展，但重要的是要认识到原发性醛固酮增多症作为一种复杂的全身性疾病，仅通过 68Ga-Pentixafor 成像无法完全阐明。 此外，68Ga-Pentixafor 不能有效评估高血压心脏病的心肌受累情况。 除了继发性高血压引起的器官和全身损害之外，强有力的证据表明醛固酮通过激活盐皮质激素受体途径，有助于增加血管氧化应激和促炎作用，从而可以直接刺激心脏成纤维细胞，导致心肌的发育。纤维化和肥大。 这显着增加了患者发生心血管事件的风险，并且是原发性醛固酮增多症患者死亡的主要原因之一。 一项涉及中国 2,612 名高血压患者的横断面研究发现，与醛固酮水平正常的高血压患者相比，原发性醛固酮增多症相关心血管疾病的风险显着增加（比值比为 2.57）。 另一项研究将原发性醛固酮增多症患者与匹配的高血压对照者进行比较，结果发现，患有原发性醛固酮增多症的患者中风的发生率高出四倍，心肌梗塞的风险高出 6.5 倍，心房颤动的患病率高出十二倍。原发性醛固酮增多症。 研究表明，早期干预可以显着降低这些患者心血管事件的发生率。 因此，除了分类和诊断外，早期全面评估原发性醛固酮增多症患者心血管及其他器官损害程度具有重要的临床意义。 心肌纤维化是大多数心血管疾病进展过程中常见的病理改变，往往在病程早期就表现出来并持续存在。 主要是由于心脏成纤维细胞过度增殖并转化为肌成纤维细胞，导致心肌间质内细胞外基质大量沉积，进而引起心脏重构。 心肌纤维化常常与心脏收缩和舒张功能受损、心律失常和不良心血管事件相关。 原发性醛固酮增多症患者在疾病早期出现无症状心肌纤维化的概率可达70%。 纤维化评估是对这些患者进行心脏风险分层的重要影像学目标。 研究表明，原发性醛固酮增多症患者心肌纤维化程度的增加可能通过肾上腺切除术得以逆转，从而显着降低心血管事件的发生率。 虽然药物治疗也可以部分逆转心肌肥厚和纤维化，但心血管结局通常不如接受手术治疗的患者有利。造成这种差异的一个可能原因是用药剂量的选择没有纳入心血管损害程度的有效评估指标，导致药物对醛固酮心血管毒性的拮抗作用不足。 除了降低血压外，针对醛固酮过多的治疗对于原发性醛固酮增多症患者同样重要。 由于目前心肌纤维化缺乏特效治疗方法，成纤维细胞活性活跃期和纤维化可逆期的早期探索和干预变得越来越重要。 早期调查并干预原发性醛固酮增多症患者的心肌纤维化水平，可以部分逆转纤维化水平，对于有效识别和控制心肌纤维化，防治心脏病，提高患者的生活质量具有重要意义。患者。 心内膜心肌活检和纤维化染色被认为是诊断心肌纤维化的金标准。 通过分析和量化活检样本中的间质胶原，可以估计心肌纤维化的程度。 然而，这种侵入性手术存在巨大风险，技术上具有挑战性，并且难以准确定位受影响的心肌组织，使其不适合广泛的临床应用。 一系列已建立的诊断技术可以对心肌纤维化进行无创评估，包括血清生物标志物测试、超声心动图和心脏磁共振 (CMR) 成像。 在生化血液测试方面，有几种反映纤维化活动的血清生物标志物，但它们缺乏心脏特异性，并且在身体其他部位纤维化的情况下也可能升高。 超声心动图作为一种无创、直观的检查方法，已成为检测心脏疾病的重要工具；但它不能准确显示心肌内部的病理变化，通常用于心肌纤维化的补充评估。 CMR 可以评估心脏的解剖和功能状态，特别是通过晚期钆增强 (LGE) 和功能性 CMR 技术，其中包括天然 T1 映射和细胞外体积 (ECV) 测量，从而可以定位和量化纤维化病变。 然而，CMR 也有其局限性。 首先，它只能识别已经发生纤维化的心肌，对于识别活跃纤维化心肌的间质变化效果较差，从而无法检测到正在进行的重塑过程。 其次，由于它需要正常心肌的参考，因此在检测弥漫性心肌纤维化方面存在局限性。 此外，结果可能并不完全针对纤维化，因为它们可能与心肌水肿、炎症和淀粉样蛋白沉积的表现重叠。 此外，钆基造影剂存在肾功能损害和过敏反应的风险。 近年来，成纤维细胞活化蛋白（FAP）在活化成纤维细胞上的特异性表达引起了人们的广泛关注。 2018年，德国海德堡大学的Haberkorn团队在《核医学杂志》上发表了一项关于用于分子成像的放射性标记靶向FAP特异性酶抑制剂（FAPI）的重要研究。 这些放射性标记化合物表现出良好的药代动力学特性和对 FAP 的高亲和力，在肿瘤相关成纤维细胞的早期成像研究中表现出巨大的潜力。 他们的研究表明68Ga-FAPI在各种上皮源性肿瘤病变中表现出极高的检测灵敏度。 鉴于炎症相关成纤维细胞可观察到高FAP表达，而正常心肌组织几乎不表达FAP，68Ga-FAPI目前被用于各种心血管疾病的临床研究，包括急性心肌梗死、肥厚性心肌病、扩张型心肌病和心肌病等。心脏衰竭。 它们被认为是心肌损伤、纤维化活性和基质重塑的生物标志物。 FAP 的这一特征可能为原发性醛固酮增多症患者心肌纤维化的早期诊断和评估提供强有力的靶标。 这种方法可能首次实现纤维化活动的高度特异性成像，为早期纤维化检测和区分活动性疾病和终末期疾病提供基础。 利用 FAPI 示踪剂的新型纤维化分子受体成像方法，为更深入了解组织纤维化开辟了新途径。 近年来，同步PET/MR技术的出现标志着成像领域的重大突破。 PET/MR 是 PET 和 MR 的高级集成，允许在一次扫描中完成 PET 和 MR 检查。 通过将 MR 的超高分辨率图像与 PET 捕获的细胞代谢和分子变化相结合，该技术提供了一种新的成像范例，可实现大于各部分之和的协同效应。 在此基础上，同时 PET 和 CMR 的结合代表了心脏病无创诊断的最新进展。 这种方法能够同时采集心脏的详细解剖结构、心肌灌注水平、心脏功能评估、延迟增强信息、功能性 MRI 数据和 PET 代谢参数，与单独的 PET 和 CMR 系统相比具有更大的优势。 68Ga-FAPI PET/CMR 的使用有可能整合结构和功能参数，成为检测原发性醛固酮增多症患者早期心肌纤维化和心血管风险分层的新标准，最终作为评估治疗结果的直接终点。