Die Anwendung von 68Ga-Pentixafor neben 68Ga-FAPI-04 PET/MR zur Beurteilung des primären Aldosteronismus.

Bluthochdruck stellt als globales klinisches Problem eine ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit dar. Laut dem neuesten Bericht der Weltgesundheitsorganisation leiden weltweit etwa 1,28 Milliarden Erwachsene im Alter von 30 bis 79 Jahren an Bluthochdruck, hauptsächlich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Nach den neuesten Daten des Nationalen Zentrums für Herz-Kreislauf-Erkrankungen Chinas liegt die Prävalenz von Bluthochdruck bei Erwachsenen ab 18 Jahren in China bei sage und schreibe 245 Millionen Patienten bei bis zu 27,5 %, und die Patientenpopulation wird immer jünger. Bluthochdruck galt lange Zeit als zweithäufigster Risikofaktor für steigende globale Sterblichkeitsraten und stellte eine schwere Belastung für Gesellschaft und Wirtschaft dar. Es wird geschätzt, dass Bluthochdruck in China jährlich wirtschaftliche Verluste von über 200 Milliarden Yuan verursacht. In diesem Zusammenhang hat der primäre Aldosteronismus (PA) als risikoreiche und behandelbare Hypertonieerkrankung große Aufmerksamkeit erregt. Aldehyde werden durch Läsionen der Nebennierenrinde verursacht und machen 5–12 % der neu diagnostizierten Bluthochdruckpatienten und bis zu 20 % der Patienten mit refraktärer Hypertonie aus. Schätzungen zufolge gibt es in China mindestens 12 Millionen Aldehydpatienten. Die Sterblichkeitsrate von Aldehydpatienten ist höher als die von Patienten mit primärer Hypertonie, die nach Alter, Geschlecht und Blutdruck übereinstimmen. Eine rechtzeitige Diagnose und gezielte Behandlung von Patienten mit Aldosteron können nicht nur zur Linderung oder Heilung von Bluthochdruck beitragen, sondern auch die Schädigung von Zielorganen wie Herz und Nieren durch Aldosteron selbst verringern, das Auftreten von Komplikationen verringern, die Lebensqualität des Patienten erheblich verbessern und vieles mehr letztendlich die Sterblichkeitsrate senken. Daher ist die Untersuchung der Diagnose und Behandlung von Aldehyden nicht nur für die medizinische Forschung notwendig, sondern auch ein wesentlicher Beitrag zur öffentlichen Gesundheit. PA ist eine komplexe Krankheit mit mehreren Subtypen und Ätiologien. Theoretisch kann die chirurgische Entfernung von Läsionen der Nebennierenrinde Bluthochdruck wirksam kontrollieren oder sogar heilen. In der Praxis ist die Wirksamkeit der chirurgischen Behandlung jedoch bei einigen Patienten nicht optimal, insbesondere bei schlechter Langzeitprognose und einem hohen Risiko eines Blutdruckrückfalls. Nicht alle PAs bieten das Potenzial für eine chirurgische Behandlung. Wie in der Leitlinie des Journal of the American College of Cardiology empfohlen, kann Aldehyd je nach Behandlung in zwei Kategorien eingeteilt werden: chirurgische Heilung und chirurgische Nichtheilung. Die laparoskopische einseitige Adrenalektomie ist die bevorzugte Behandlungsmethode für die chirurgisch heilbare Gruppe, während nicht-chirurgische Patienten normalerweise mit Medikamenten wie Mineralokortikoidrezeptorantagonisten behandelt werden. Im Vergleich zu Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung unterziehen, kommt es bei Patienten, die Medikamente erhalten, häufiger zu Vorhofflimmern. Daher ist es wichtig, möglichst viele Patienten zu identifizieren, die für eine chirurgische Behandlung geeignet sind. Daher ist eine genaue Klassifizierungsdiagnose von entscheidender Bedeutung für die Auswahl der Behandlungsmethoden und die Erzielung einer personalisierten Behandlung. Der Engpass bei der Verbesserung der Heilungsrate von Bluthochdruck nach einer Nebennierenoperation bei Patienten mit primärem Aldosteronismus liegt in den vielen Einschränkungen der aktuellen Klassifizierungsdiagnosetools. Zu den herkömmlichen Klassifizierungs- und Diagnosemethoden für Aldehyd gehören anatomische Bildgebung wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und Nebennierenvenenprobenahme (AVS), aber beide weisen erhebliche Mängel auf. Obwohl Nebennieren-CT/MRT in verschiedenen Abteilungen weit verbreitet ist und raumfordernde Nebennierenläsionen effektiv erkennen kann, ist ihre Fähigkeit zur Beurteilung der kortikalen Funktion schwach, was zu einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Fehldiagnose bei der Klassifizierungsdiagnose führt. AVS ist eine relativ genaue Methode zur Diagnose von Aldehyd-Subtypen, bei der durch Gefäßeingriffe Blutproben aus der Nebennierenvene entnommen werden, um Informationen über die bilaterale Sekretion von Nebennierenrindenhormonen zu erhalten. Als invasive Untersuchung kann AVS jedoch zu operativen Komplikationen führen und technische Herausforderungen mit sich bringen. In verschiedenen Studien und Institutionen kann die Erfolgsquote von AVS zwischen 40 % und 100 % liegen; Aufgrund des Fehlens anerkannter Betriebs- und Bewertungsstandards bestehen erhebliche Schwierigkeiten bei der Entwicklung und breiten Verbreitung der AVS-Technologie. Der Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) ist eng mit dem Auftreten, der Entwicklung und der Metastasierung bösartiger Tumoren verbunden, was im Bereich der Radionuklid-Tumorbildgebung für Aufmerksamkeit gesorgt hat. Entsprechende radioaktiv markierte Bildgebungsmittel wurden erfolgreich entwickelt und in der klinischen Forschung eingesetzt. Unter diesen hat sich 68Ga-Pentixafor aufgrund seiner geeigneten Halbwertszeit, hohen Spezifität, hohen Affinität und seines geringen Hintergrundsignals zum am häufigsten verwendeten CXCR4-Liganden-Bildgebungsmittel entwickelt. Interessanterweise ist CXCR4 grundsätzlich ein typischer G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der nachweislich stark auf den Zellmembranen verschiedener endokriner Adenomzellen exprimiert wird und eine entscheidende Rolle bei der Hormonsynthese, -sekretion und Signaltransduktion spielt. Einige Forscher führten eine immunhistochemische Färbung von Nebennierenadenomen durch und stellten fest, dass CXCR4 auf den Zellmembranen von Aldosteron-produzierenden Adenomzellen deutlich überexprimiert ist, während es in nicht funktionierenden Nebennierenadenomen entweder nicht oder nur in geringen Mengen exprimiert wird. Vor diesem Hintergrund bestätigte der deutsche Forscher Heinze B in einer kleinen Stichprobenstudie klinisch, dass 68Ga-Pentixa für die Positronenemissionstomographie (PET)/CT Aldosteronadenomläsionen bei Patienten mit primärem Aldosteronismus erkennen kann. Der mögliche Mechanismus besteht darin, dass CXCR4, wenn es auf der Zelloberfläche stark exprimiert wird, möglicherweise auf andere regulatorische Faktoren im Körper reagiert und dadurch intrazelluläre Downstream-Signalwege aktiviert, die die Synthese und Sekretion von Aldosteron stimulieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CXCR4 aufgrund seiner hohen Expression in endokrinen Adenomzellen und seiner möglichen Beziehung zur Aldosteronsynthese und -sekretion zu einem wichtigen Ziel bei der Untersuchung des primären Aldosteronismus geworden ist. Derzeit wurde in den Niederlanden im Jahr 2022 eine prospektive randomisierte Vergleichsstudie zu 68Ga-Pentixafor und AVS zur Diagnose von primären Aldosteronismus-Subtypen initiiert. Seit 2018 führe ich eine Reihe von Langzeitstudien mit 68Ga-Pentixa für die PET/CT bei Patienten mit primärem Aldosteronismus durch. In den fünf Jahren von 2018 bis 2023 habe ich 68Ga-Pentixa für die PET/CT-Bildgebung bei mehr als 400 Patienten mit primärem Aldosteronismus durchgeführt und dabei eine Fülle an Originaldaten und klinischer Erfahrung gesammelt. In Zukunft planen wir, das Gebiet der molekularen funktionellen Radionuklid-Bildgebung bei Patienten mit primärem Aldosteronismus auf der Grundlage unserer vorläufigen Forschungserfahrungen und Erkenntnisse weiter zu erforschen. Trotz der erheblichen Fortschritte, die 68Ga-Pentixafor bei der Klassifizierung und Diagnose des primären Aldosteronismus erzielt hat, ist es wichtig zu erkennen, dass der primäre Aldosteronismus als komplexe systemische Erkrankung nicht allein durch die 68Ga-Pentixafor-Bildgebung vollständig aufgeklärt werden kann. Darüber hinaus ist 68Ga-Pentixafor bei der Beurteilung der Myokardbeteiligung bei hypertensiven Herzerkrankungen nicht wirksam. Über die durch sekundäre Hypertonie verursachten Organ- und Systemschäden hinaus deuten solide Beweise darauf hin, dass Aldosteron durch die Aktivierung von Mineralocorticoid-Rezeptorwegen zu einem erhöhten vaskulären oxidativen Stress und entzündungsfördernden Wirkungen beiträgt, die kardiale Fibroblasten direkt stimulieren können, was zur Entwicklung von Myokarderkrankungen führt Fibrose und Hypertrophie. Dies erhöht das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten erheblich und ist eine der häufigsten Todesursachen bei Personen mit primärem Aldosteronismus. Eine Querschnittsstudie mit 2.612 Bluthochdruckpatienten in China beobachtete einen deutlichen Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Zusammenhang mit primärem Aldosteronismus im Vergleich zu Bluthochdruckpatienten mit normalen Aldosteronspiegeln (Odds Ratio von 2,57). In einer anderen Studie, in der Patienten mit primärem Aldosteronismus mit entsprechenden hypertensiven Kontrollpersonen verglichen wurden, wurde festgestellt, dass die Inzidenz von Schlaganfällen viermal höher, das Risiko eines Myokardinfarkts um das 6,5-fache und die Prävalenz von Vorhofflimmern zwölfmal höher war primärer Aldosteronismus. Untersuchungen zeigen, dass eine frühzeitige Intervention die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse bei diesen Patienten deutlich reduzieren kann. Daher ist neben der Klassifizierung und Diagnose auch eine frühzeitige und umfassende Beurteilung des Ausmaßes kardiovaskulärer und anderer Organschäden bei Patienten mit primärem Aldosteronismus von erheblicher klinischer Bedeutung. Myokardfibrose ist eine häufige pathologische Veränderung, die im Verlauf der meisten Herz-Kreislauf-Erkrankungen auftritt, sich oft früh manifestiert und während des gesamten Krankheitsverlaufs anhält. Sie ist in erster Linie auf die übermäßige Proliferation von Herzfibroblasten und deren Umwandlung in Myofibroblasten zurückzuführen, was zu einer erheblichen Ablagerung der extrazellulären Matrix im Myokardinterstitium führt, was anschließend zu einer Umgestaltung des Herzens führt. Myokardfibrose geht häufig mit einer Beeinträchtigung der kontraktilen und diastolischen Funktion des Herzens, Arrhythmien und unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen einher. Die Wahrscheinlichkeit einer asymptomatischen Myokardfibrose kann bei Patienten mit primärem Aldosteronismus im Frühstadium der Erkrankung bis zu 70 % betragen. Die Beurteilung der Fibrose ist ein entscheidendes bildgebendes Ziel für die kardiale Risikostratifizierung bei diesen Patienten. Untersuchungen haben gezeigt, dass der erhöhte Grad an Myokardfibrose bei Patienten mit primärem Aldosteronismus durch eine Adrenalektomie reversibel sein kann, wodurch die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse erheblich verringert wird. Während eine pharmakologische Behandlung die Myokardhypertrophie und -fibrose teilweise rückgängig machen kann, sind die kardiovaskulären Ergebnisse im Allgemeinen nicht so günstig wie bei Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung unterziehen.Ein möglicher Grund für diese Diskrepanz besteht darin, dass bei der Auswahl der Medikamentendosis keine wirksamen Bewertungsindikatoren für den Grad der kardiovaskulären Schädigung berücksichtigt wurden, was zu einer unzureichenden antagonistischen Wirkung des Medikaments gegenüber der kardiovaskulären Toxizität von Aldosteron führt. Neben der Senkung des Blutdrucks ist für Patienten mit primärem Aldosteronismus auch eine Behandlung gegen überschüssiges Aldosteron wichtig. Aufgrund des derzeitigen Mangels an spezifischen Therapiemethoden für Myokardfibrose gewinnen eine frühzeitige Erforschung und Intervention während der aktiven Phase der Fibroblastenaktivität und des reversiblen Stadiums der Fibrose zunehmend an Bedeutung. Eine frühzeitige Untersuchung und Intervention im Ausmaß der Myokardfibrose bei Patienten mit primärem Aldosteronismus kann das Fibroseniveau teilweise umkehren, was für die wirksame Erkennung und Kontrolle von Myokardfibrose bei der Prävention und Behandlung von Herzerkrankungen sowie für die Verbesserung der Lebensqualität dieser Erkrankungen von Bedeutung ist Patienten. Endomyokardbiopsie und Fibrosefärbung gelten als Goldstandard für die Diagnose von Myokardfibrose. Durch die Analyse und Quantifizierung des interstitiellen Kollagens in Biopsieproben kann das Ausmaß der Myokardfibrose abgeschätzt werden. Dieses invasive Verfahren birgt jedoch erhebliche Risiken, ist technisch anspruchsvoll und bereitet die genaue Behandlung des betroffenen Myokardgewebes mit Schwierigkeiten, sodass es für eine breite klinische Anwendung ungeeignet ist. Eine Reihe etablierter Diagnosetechniken ermöglicht die nicht-invasive Beurteilung der Myokardfibrose, einschließlich Serum-Biomarker-Tests, Echokardiographie und kardialer Magnetresonanztomographie (CMR). Im Hinblick auf biochemische Bluttests stehen mehrere Serumbiomarker zur Verfügung, die die fibrotische Aktivität widerspiegeln. Diese weisen jedoch keine kardiale Spezifität auf und können auch bei Fibrose in anderen Körperteilen erhöht sein. Die Echokardiographie ist als nicht-invasive und unkomplizierte Untersuchung zu einem wichtigen Instrument zur Erkennung von Herzerkrankungen geworden. Es kann jedoch pathologische Veränderungen im Myokard nicht genau anzeigen und wird typischerweise zur ergänzenden Beurteilung von Myokardfibrose verwendet. CMR kann den anatomischen und funktionellen Status des Herzens beurteilen, insbesondere durch späte Gadoliniumanreicherung (LGE) und funktionelle CMR-Techniken, zu denen native T1-Kartierung und extrazelluläre Volumenmessungen (ECV) gehören, die die Lokalisierung und Quantifizierung fibrotischer Läsionen ermöglichen. Dennoch gibt es Einschränkungen bei CMR. Erstens kann es nur Myokard identifizieren, das bereits eine Fibrose durchlaufen hat, und ist bei der Erkennung der interstitiellen Veränderungen in aktiv fibrosierendem Myokard weniger effektiv und kann daher den laufenden Umbauprozess nicht erkennen. Zweitens ist die Erkennung diffuser Myokardfibrose nur eingeschränkt möglich, da eine Referenz auf das normale Myokard erforderlich ist. Darüber hinaus sind die Ergebnisse möglicherweise nicht ganz spezifisch für Fibrose, da sie sich mit Manifestationen von Myokardödemen, Entzündungen und Amyloidablagerungen überschneiden können. Darüber hinaus bergen Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und allergischer Reaktionen. Die spezifische Expression des Fibroblastenaktivierungsproteins (FAP) auf aktivierten Fibroblasten hat in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erregt. Im Jahr 2018 veröffentlichte das Haberkorn-Team von der Universität Heidelberg in Deutschland im Journal of Nuclear Medicine eine wichtige Studie über radioaktiv markierte zielgerichtete FAP-spezifische Enzyminhibitoren (FAPI) für die molekulare Bildgebung. Diese radioaktiv markierten Verbindungen weisen günstige pharmakokinetische Eigenschaften und eine hohe Affinität zu FAP auf, was großes Potenzial für frühe bildgebende Untersuchungen tumorassoziierter Fibroblasten zeigt. Ihre Untersuchungen ergaben, dass 68Ga-FAPI in verschiedenen epithelialen Tumorläsionen eine extrem hohe Nachweisempfindlichkeit aufweist. Da entzündungsbedingte Fibroblasten mit hoher FAP-Expression beobachtet werden können, während normales Myokardgewebe nahezu keine FAP-Expression aufweist, werden 68Ga-FAPIs derzeit in klinischen Studien für verschiedene Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt, darunter akuter Myokardinfarkt, hypertrophe Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie usw Herzinsuffizienz. Sie gelten als Biomarker für Myokardschäden, fibrotische Aktivität und Matrixumbau. Diese Eigenschaft von FAP könnte ein robustes Ziel für die frühe Diagnose und Beurteilung von Myokardfibrose bei Patienten mit primärem Aldosteronismus sein. Dieser Ansatz könnte erstmals eine hochspezifische Bildgebung der fibrotischen Aktivität ermöglichen und eine Grundlage für die Früherkennung von Fibrose und die Unterscheidung zwischen aktiver Erkrankung und Erkrankung im Endstadium bieten. Die neuartige molekulare Rezeptor-Bildgebungsmethode für Fibrose unter Verwendung von FAPI-Tracern eröffnet neue Wege für ein tieferes Verständnis der Gewebefibrose. In den letzten Jahren hat die Einführung der simultanen PET/MR-Technologie einen bedeutenden Durchbruch auf dem Gebiet der Bildgebung bedeutet. PET/MR ist eine fortschrittliche Integration von PET und MR, die es ermöglicht, sowohl PET- als auch MR-Untersuchungen in einem einzigen Scan durchzuführen. Durch die Kombination der ultrahochauflösenden Bilder aus der MRT mit den durch PET erfassten zellulären Stoffwechsel- und Molekülveränderungen bietet diese Technologie ein neues Bildgebungsparadigma, das einen Synergieeffekt erzielt, der größer ist als die Summe seiner Teile. Auf dieser Grundlage aufbauend stellt die Kombination von simultaner PET und CMR den neuesten Fortschritt in der nicht-invasiven Diagnostik von Herzerkrankungen dar. Dieser Ansatz ermöglicht die gleichzeitige Erfassung detaillierter anatomischer Strukturen des Herzens, der Myokardperfusionsniveaus, der Beurteilung der Herzfunktion, Informationen zur verzögerten Verstärkung, funktioneller MRT-Daten und PET-Stoffwechselparameter und bietet größere Vorteile im Vergleich zu separaten PET- und CMR-Systemen. Der Einsatz von 68Ga-FAPI PET/CMR hat das Potenzial, strukturelle und funktionelle Parameter zu integrieren und sich als neuer Standard für die Erkennung früher Myokardfibrose und kardiovaskulärer Risikostratifizierung bei Patienten mit primärem Aldosteronismus zu etablieren, was letztendlich als direkter Endpunkt für die Bewertung der Behandlungsergebnisse dient.