L'applicazione del 68Ga-Pentixafor insieme al 68Ga-FAPI-04 PET/MR per la valutazione dell'aldosteronismo primario.

L’ipertensione, in quanto problema clinico globale, mette seriamente in pericolo la salute pubblica. Secondo l’ultimo rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa 1,28 miliardi di adulti di età compresa tra 30 e 79 anni in tutto il mondo soffrono di ipertensione, concentrati principalmente nei paesi a basso e medio reddito. Secondo gli ultimi dati rilasciati dal Centro nazionale cinese per le malattie cardiovascolari, la prevalenza dell’ipertensione tra gli adulti di età pari o superiore a 18 anni in Cina raggiunge il 27,5%, con l’incredibile cifra di 245 milioni di pazienti, e la popolazione dei pazienti sta diventando sempre più giovane. Per molto tempo l’ipertensione è stata considerata il secondo principale fattore di rischio per l’aumento dei tassi di mortalità globale, imponendo un pesante fardello alla società e all’economia. Si stima che in Cina l’ipertensione causi perdite economiche pari a oltre 200 miliardi di yuan all’anno. In questo contesto, l’aldosteronismo primario (PA) ha attirato molta attenzione come malattia ipertensiva ad alto rischio e curabile. Le aldeidi sono causate da lesioni della corteccia surrenale e rappresentano il 5%-12% dei pazienti con ipertensione di nuova diagnosi e fino al 20% dei pazienti con ipertensione refrattaria. Si stima che in Cina ci siano almeno 12 milioni di pazienti affetti da aldeide. Il tasso di mortalità dei pazienti con aldeidi è superiore a quello dei pazienti con ipertensione primaria abbinati per età, sesso e pressione sanguigna. La diagnosi tempestiva e il trattamento mirato dei pazienti con aldosterone possono non solo aiutare ad alleviare o curare l'ipertensione, ma anche ridurre il danno dell'aldosterone stesso agli organi bersaglio come cuore e reni, ridurre l'incidenza di complicanze, migliorare significativamente la qualità della vita del paziente e ridurre infine i tassi di mortalità. Pertanto, lo studio della diagnosi e del trattamento delle aldeidi non è solo necessario per la ricerca medica, ma anche un contributo significativo alla salute pubblica. La PA è una malattia complessa con molteplici sottotipi ed eziologie. In teoria, la rimozione chirurgica delle lesioni della corteccia surrenale può controllare efficacemente o addirittura curare l’ipertensione. Tuttavia, in pratica, l’efficacia del trattamento chirurgico per alcuni pazienti non è ideale, soprattutto con prognosi sfavorevole a lungo termine e alto rischio di recidiva della pressione arteriosa. Non tutte le PA hanno il potenziale per il trattamento chirurgico. Come raccomandato dalle linee guida del Journal of American College of Cardiology, l'aldeide può essere divisa in due categorie in base al trattamento: cura chirurgica e non curativa chirurgica. La surrenectomia unilaterale laparoscopica è il metodo di trattamento preferito per il gruppo chirurgico curabile, mentre i pazienti non chirurgici vengono solitamente trattati con farmaci come gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi. Rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento chirurgico, quelli che ricevono farmaci hanno una maggiore incidenza di fibrillazione atriale, quindi è importante individuare il maggior numero possibile di pazienti idonei al trattamento chirurgico. Pertanto, una diagnosi di classificazione accurata è fondamentale per selezionare i metodi di trattamento e ottenere un trattamento personalizzato. L’ostacolo nel migliorare il tasso di guarigione dell’ipertensione dopo intervento chirurgico surrenale in pazienti con aldosteronismo primario risiede nei numerosi limiti degli attuali strumenti diagnostici di classificazione. La classificazione convenzionale e i metodi diagnostici per l'aldeide includono l'imaging anatomico come la tomografia computerizzata (CT) o la risonanza magnetica (MRI) e il campionamento della vena surrenale (AVS), ma entrambi presentano carenze significative. Sebbene la TC/MRI surrenale sia ampiamente disponibile in varie unità e possa rilevare efficacemente lesioni occupanti spazio surrenalico, la sua capacità di valutare la funzione corticale è debole, portando ad un'alta probabilità di diagnosi errata nella diagnosi di classificazione. L'AVS è un metodo relativamente accurato per diagnosticare i sottotipi di aldeidi raccogliendo campioni di sangue dalla vena surrenale attraverso un intervento vascolare per ottenere informazioni sui livelli di secrezione bilaterale dell'ormone corticale surrenale. Tuttavia, essendo un esame invasivo, l’AVS può portare a complicazioni operative e porre sfide tecniche. In diversi studi e istituzioni, il tasso di successo dell’AVS può variare dal 40% al 100%; a causa della mancanza di standard operativi e di valutazione riconosciuti, esistono notevoli difficoltà nello sviluppo e nella promozione diffusa della tecnologia AVS. Il recettore delle chemochine 4 (CXCR4) è strettamente associato alla comparsa, allo sviluppo e alle metastasi di tumori maligni, il che ha attirato l'attenzione nel campo dell'imaging dei tumori con radionuclidi. Agenti per immagini radiomarcati corrispondenti sono stati sviluppati e utilizzati con successo nella ricerca clinica. Tra questi, il 68Ga-Pentixafor è diventato l'agente di imaging del ligando CXCR4 più utilizzato grazie alla sua emivita adeguata, all'elevata specificità, all'elevata affinità e al basso segnale di fondo. È interessante notare che CXCR4 è fondamentalmente un tipico recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR), che ha dimostrato di essere altamente espresso sulle membrane cellulari di varie cellule di adenoma endocrino, svolgendo un ruolo cruciale nella sintesi ormonale, nella secrezione e nella trasduzione del segnale. Alcuni ricercatori hanno condotto colorazioni immunoistochimiche sugli adenomi surrenalici e hanno scoperto che CXCR4 è significativamente sovraespresso sulle membrane cellulari delle cellule di adenoma produttrici di aldosterone, mentre non è espresso o è espresso a bassi livelli negli adenomi surrenalici non funzionali. Sulla base di questo background, il ricercatore tedesco Heinze B ha confermato clinicamente in un piccolo studio campione che il 68Ga-Pentixa per la tomografia a emissione di positroni (PET)/TC può rilevare lesioni di adenoma da aldosterone in pazienti con aldosteronismo primario. Il possibile meccanismo è che quando CXCR4 è altamente espresso sulla superficie cellulare, può rispondere ad altri fattori regolatori nel corpo, attivando così percorsi intracellulari a valle che stimolano la sintesi e la secrezione di aldosterone. In sintesi, a causa della sua elevata espressione nelle cellule di adenoma endocrino e della sua potenziale relazione con la sintesi e la secrezione di aldosterone, CXCR4 è diventato un obiettivo importante nello studio dell'aldosteronismo primario. Attualmente, nei Paesi Bassi nel 2022 è stato avviato uno studio prospettico comparativo randomizzato su 68Ga-Pentixafor e AVS nella diagnosi dei sottotipi di aldosteronismo primario. Dal 2018 conduco una serie di studi a lungo termine utilizzando 68Ga-Pentixa per PET/CT in pazienti con aldosteronismo primario. Nel corso dei cinque anni dal 2018 al 2023, ho completato l'imaging PET/CT con 68Ga-Pentixa per più di 400 pazienti con aldosteronismo primario, accumulando una vasta gamma di dati originali ed esperienza clinica. In futuro, prevediamo di esplorare ulteriormente il campo dell'imaging funzionale molecolare dei radionuclidi in pazienti con aldosteronismo primario sulla base della nostra esperienza e dei nostri risultati di ricerca preliminari. Nonostante i significativi progressi compiuti dal 68Ga-Pentixafor nella classificazione e nella diagnosi dell'aldosteronismo primario, è importante riconoscere che l'aldosteronismo primario, in quanto malattia sistemica complessa, non può essere completamente chiarito esclusivamente attraverso l'imaging con 68Ga-Pentixafor. Inoltre, il 68Ga-Pentixafor non è efficace nel valutare il coinvolgimento miocardico nella cardiopatia ipertensiva. Al di là del danno d’organo e sistemico causato dall’ipertensione secondaria, prove robuste indicano che l’aldosterone, attraverso l’attivazione delle vie dei recettori dei mineralcorticoidi, contribuisce ad aumentare lo stress ossidativo vascolare e gli effetti proinfiammatori, che possono stimolare direttamente i fibroblasti cardiaci, portando allo sviluppo di ipertensione miocardica. fibrosi e ipertrofia. Ciò aumenta significativamente il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti ed è una delle principali cause di mortalità nei soggetti con aldosteronismo primario. Uno studio trasversale che ha coinvolto 2.612 pazienti ipertesi in Cina ha osservato un notevole aumento del rischio di malattie cardiovascolari associate all’aldosteronismo primario rispetto ai pazienti ipertesi con livelli di aldosterone normali (odds ratio di 2,57). In un altro studio che ha confrontato pazienti con aldosteronismo primario con controlli ipertesi, è stato riscontrato che l'incidenza di ictus era quattro volte maggiore, il rischio di infarto miocardico era aumentato di 6,5 volte e la prevalenza di fibrillazione atriale era dodici volte maggiore nei pazienti con aldosteronismo primario. aldosteronismo primario. La ricerca indica che un intervento precoce può ridurre significativamente l’incidenza di eventi cardiovascolari in questi pazienti. Pertanto, oltre alla classificazione e alla diagnosi, la valutazione precoce e completa dell’entità del danno cardiovascolare e di altri organi nei pazienti con aldosteronismo primario ha un significato clinico sostanziale. La fibrosi miocardica è un cambiamento patologico comune che si verifica nella progressione della maggior parte delle malattie cardiovascolari, spesso manifestandosi precocemente e persistendo durante tutto il decorso della malattia. Deriva principalmente dall'eccessiva proliferazione dei fibroblasti cardiaci e dalla loro trasformazione in miofibroblasti, che porta a una significativa deposizione di matrice extracellulare nell'interstizio miocardico, che successivamente provoca il rimodellamento cardiaco. La fibrosi miocardica è spesso associata a compromissione della funzione contrattile e diastolica cardiaca, aritmie ed eventi cardiovascolari avversi. La probabilità di fibrosi miocardica asintomatica nei pazienti con aldosteronismo primario può raggiungere fino al 70% nelle fasi iniziali della malattia. La valutazione della fibrosi è un obiettivo di imaging cruciale per fornire la stratificazione del rischio cardiaco in questi pazienti. La ricerca ha dimostrato che l’aumento del livello di fibrosi miocardica nei pazienti con aldosteronismo primario può essere reversibile attraverso la surrenectomia, riducendo significativamente l’incidenza di eventi cardiovascolari. Sebbene il trattamento farmacologico possa anche invertire parzialmente l’ipertrofia e la fibrosi miocardica, gli esiti cardiovascolari non sono generalmente così favorevoli come quelli dei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico.Una possibile ragione di questa discrepanza è che la scelta dei dosaggi dei farmaci non ha incorporato indicatori di valutazione efficaci per l’entità del danno cardiovascolare, portando a insufficienti effetti antagonisti del farmaco contro la tossicità cardiovascolare dell’aldosterone. Oltre ad abbassare la pressione sanguigna, il trattamento mirato all’aldosterone in eccesso è altrettanto importante per i pazienti con aldosteronismo primario. A causa dell’attuale mancanza di metodi terapeutici specifici per la fibrosi miocardica, l’esplorazione precoce e l’intervento durante la fase attiva dell’attività dei fibroblasti e lo stadio reversibile della fibrosi diventano sempre più importanti. L’indagine precoce e l’intervento sul livello di fibrosi miocardica nei pazienti con aldosteronismo primario possono invertire parzialmente i livelli di fibrosi, il che è significativo per identificare e controllare efficacemente la fibrosi miocardica nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiache, nonché per migliorare la qualità della vita di queste. pazienti. La biopsia endomiocardica e la colorazione della fibrosi sono considerate il gold standard per la diagnosi della fibrosi miocardica. Analizzando e quantificando il collagene interstiziale nei campioni bioptici, è possibile stimare l'entità della fibrosi miocardica. Tuttavia, questa procedura invasiva comporta rischi significativi, è tecnicamente impegnativa e pone difficoltà nel colpire con precisione il tessuto miocardico interessato, rendendola inadatta a un’applicazione clinica diffusa. Una serie di tecniche diagnostiche consolidate consente la valutazione non invasiva della fibrosi miocardica, inclusi test dei biomarcatori sierici, ecocardiografia e risonanza magnetica cardiaca (CMR). In termini di esami del sangue biochimici, sono disponibili diversi biomarcatori sierici che riflettono l’attività fibrotica, ma mancano di specificità cardiaca e possono essere elevati anche in caso di fibrosi in altre parti del corpo. L'ecocardiografia, in quanto esame non invasivo e semplice, è diventato uno strumento importante per individuare le malattie cardiache; tuttavia, non è in grado di visualizzare con precisione i cambiamenti patologici all'interno del miocardio e viene generalmente utilizzato per la valutazione supplementare della fibrosi miocardica. La CMR può valutare lo stato anatomico e funzionale del cuore, in particolare attraverso tecniche di potenziamento tardivo del gadolinio (LGE) e CMR funzionale, che includono la mappatura T1 nativa e misurazioni del volume extracellulare (ECV), consentendo la localizzazione e la quantificazione delle lesioni fibrotiche. Tuttavia, ci sono limitazioni alla CMR. In primo luogo, può identificare solo il miocardio che ha già subito fibrosi ed è meno efficace nel riconoscere i cambiamenti interstiziali nel miocardio attivamente fibrotico, non riuscendo quindi a rilevare il processo di rimodellamento in corso. In secondo luogo, poiché richiede un riferimento di miocardio normale, presenta limitazioni nel rilevamento della fibrosi miocardica diffusa. Inoltre, i risultati potrebbero non essere del tutto specifici per la fibrosi, poiché possono sovrapporsi a manifestazioni di edema miocardico, infiammazione e deposizione di amiloide. Inoltre, i mezzi di contrasto a base di gadolinio comportano rischi di insufficienza renale e reazioni allergiche. L'espressione specifica della proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) sui fibroblasti attivati ​​ha attirato un'attenzione significativa negli ultimi anni. Nel 2018, il team Haberkorn dell’Università di Heidelberg in Germania ha pubblicato un importante studio sul Journal of Nuclear Medicine riguardante gli inibitori enzimatici FAP specifici radiomarcati (FAPI) per l’imaging molecolare. Questi composti radiomarcati mostrano proprietà farmacocinetiche favorevoli e un'elevata affinità per la FAP, dimostrando un grande potenziale nei primi studi di imaging dei fibroblasti associati al tumore. La loro ricerca ha indicato che il 68Ga-FAPI mostra una sensibilità di rilevamento estremamente elevata in varie lesioni tumorali di derivazione epiteliale. Dato che i fibroblasti correlati all'infiammazione possono essere osservati con un'elevata espressione di FAP mentre il tessuto miocardico normale non mostra quasi alcuna espressione di FAP, i 68Ga-FAPI sono attualmente utilizzati in studi clinici per varie malattie cardiovascolari, tra cui infarto miocardico acuto, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia dilatativa e insufficienza cardiaca. Sono considerati biomarcatori del danno miocardico, dell’attività fibrotica e del rimodellamento della matrice. Questa caratteristica della FAP può fornire un obiettivo affidabile per la diagnosi precoce e la valutazione della fibrosi miocardica nei pazienti con aldosteronismo primario. Questo approccio potrebbe consentire per la prima volta l’imaging altamente specifico dell’attività fibrotica, fornendo una base per il rilevamento precoce della fibrosi e distinguendo tra malattia attiva e malattia allo stadio terminale. Il nuovo metodo di imaging dei recettori molecolari per la fibrosi, che utilizza traccianti FAPI, apre nuove strade per una comprensione più profonda della fibrosi tissutale. Negli ultimi anni, l’avvento della tecnologia PET/MR simultanea ha segnato un passo avanti significativo nel campo dell’imaging. PET/MR è un'integrazione avanzata di PET e MR, che consente di completare sia gli esami PET che quelli MR in un'unica scansione. Combinando le immagini ad altissima risoluzione della risonanza magnetica con i cambiamenti metabolici e molecolari cellulari catturati dalla PET, questa tecnologia offre un nuovo paradigma di imaging che raggiunge un effetto sinergico maggiore della somma delle sue parti. Basandosi su queste basi, la combinazione di PET e CMR simultanei rappresenta l’ultimo progresso nella diagnostica non invasiva delle malattie cardiache. Questo approccio consente l'acquisizione simultanea di strutture anatomiche dettagliate del cuore, livelli di perfusione miocardica, valutazione della funzione cardiaca, informazioni sul potenziamento ritardato, dati MRI funzionali e parametri metabolici PET, offrendo maggiori vantaggi rispetto ai sistemi PET e CMR separati. L’uso della PET/CMR 68Ga-FAPI ha il potenziale per integrare parametri strutturali e funzionali, emergendo come un nuovo standard per la rilevazione precoce della fibrosi miocardica e della stratificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con aldosteronismo primario, servendo in definitiva come endpoint diretto per valutare gli esiti del trattamento.