急性転化期のPh染色体陽性CMLにおけるオルベレンバチニブとベネトクラクスおよびアザシチジンの併用
急性転化期のPh染色体-慢性骨髄性白血病におけるオルベレンバチニブとベネトクラクスおよびアザシチジンの併用の多施設共同単群I/II臨床研究
TKI 時代においてさえ、急性転化期患者の転帰は依然として不良です。従来の強力な化学療法に対する反応率はわずか 12.5% であり、骨髄性急性転化患者の 5 年生存率は 0 です。 TKI 単独療法の奏効率は約 50% ですが、リンパ性芽球性病変患者に対して TKI と化学療法を併用すると奏効率はさらに向上します。 Ph 陽性急性リンパ性白血病患者に対する化学療法単独の寛解導入率は 50 ～ 60% ですが、TKI と併用すると寛解率は 95% 以上に増加します。 したがって、急性転化期の患者に対する TKI の適用は非常に重要です。 オルベレンバチニブは、現在中国本土で承認されている唯一の第 3 世代 TKI 薬です。 前臨床研究データは、オルベルエンバチニブが、第 1 世代および第 2 世代 TKI に耐性のある野生型および変異型 ABL、ならびにポナチニブに耐性のあるいくつかの複雑な変異に対して顕著な阻害効果を有することを示しています。 第 I 相および第 II 相臨床研究では、T315I 変異の有無にかかわらず、さまざまな TKI に対する耐性または不耐症を伴う慢性期および加速期の CML 患者に対して、重大な血液学的および分子的反応と生存上の利点があることが示されています。 オルベルエンバチニブは、腫瘍に関連する他の多くのキナーゼも阻害します。 in vitro 研究では、オルベルエンバチニブが MCL-1 発現を下方制御し、BCL-2 阻害剤と相乗的に作用して AML 細胞のアポトーシスを誘導することが示されています。
前臨床研究では、ベネトクラクスには TKI との相乗効果があることが示されています。 アポトーシス誘導タンパク質を上方制御し、抗アポトーシスタンパク質MCL1を下方制御し、BCL-XLの抗アポトーシス活性を阻害し、Ph+細胞のアポトーシスを誘導し、TKI耐性を克服し、CML白血病幹細胞を除去します。
DNA 過剰メチル化が CML の進行に重要な役割を果たしており、異常な DNA メチル化が加速期および急性転化期への進行、および TKI に対する耐性と関連していることを多くの証拠が示しています。国内の学者は TKI との併用治療の成功例を報告しています。 、ベネトクラクス、およびリンパ性急性転化を伴うCML患者に対する脱メチル化剤アザシチジン。
したがって、急性転化期のCML患者の治療におけるオルベレンバチニブ、ベネトクラクス、アザシチジンの有効性と安全性を調査するためにこの研究を計画しました。
調査の概要
詳細な説明
15歳以上の急性発作期の慢性骨髄性白血病（CML）患者には、導入療法および地固め療法としてオルベレンバチニブとベネトクラクスおよびアザシチジンの併用療法が適用された。 寛解後は、同種幹細胞移植が実施されるか、地固め療法および維持療法としてオルベルエンバチニブとベネトクラクスおよびアザシチジンの併用療法が継続されました。 オルベルエンバチニブ、ベネトクラクス、アザシチジンの併用化学療法の最大耐用量が決定され、併用化学療法の有効性と安全性が評価されました。
主要評価項目 第 I 相: オルベレンバチニブ、ベネトクラクス、アザシチジンの併用化学療法の最大耐用量を決定します。
フェーズ II: 2 コースの治療後の完全血液学的奏効率 (CHR) を決定します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Hui Wei, MD
- 電話番号：13132507161
- メール：weihui@ihcams.ac.cn
研究場所
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Tianjin
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Tianjin、Tianjin、中国、300020
- 募集
- Blood Diseases Hospital
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コンタクト：
- hui wei, MD
- 電話番号：86-13132507161
- メール：weihui@ihcams.ac.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
15歳以上のt(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1陽性の急性転化期CML患者。最初は転向期にあるか、慢性期から進行しているかにかかわらず、性別制限なし。
急性転化期の基準：CML に関する 2022 年の WHO 基準に準拠 急性転化期：骨髄または末梢血芽球細胞 ≥ 20%。急性リンパ芽球形質転換の診断については、ICC 2022 基準に従って未熟リンパ芽球 (免疫表現型によって決定) が 5% 以上である場合。骨髄または髄外組織における芽細胞の凝集。
- ECOG パフォーマンス ステータス スコア ≤ 2。
- 主な臓器機能評価基準：総ビリルビン < 1.5 × 正常上限 (ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≦ 2.5 × ULN。血清クレアチニン < 2×ULN;心筋酵素 < 2×ULN;血清アミラーゼ ≤ 1.5×ULN;心エコー検査で正常範囲内の左心室駆出率（LEF）。
- 生殖能力のある男女が同意し、効果的な避妊措置を採用します。
- インフォームド・コンセント書には患者本人または近親者が署名します。 患者の状態を考慮して、患者の署名が疾患の制御に役立たない場合は、患者の法的保護者または近親者がインフォームド・コンセント書に署名します。
除外基準:
- グループに入る前に、急性転移に対する他の全身性抗がん剤治療を受けていた（グループに入る前に腫瘍量を軽減するための単剤TKI、ホルモン、またはヒドロキシ尿素、および14日以内の単剤オルベルエンバチニブを除く）
- 心筋梗塞はこの研究に登録する前の12か月以内に発生した。その他の臨床的に重大な心疾患（不安定狭心症、うっ血性心不全、制御不能な高血圧、制御不能な不整脈など）
- 制御不能な活動性重度感染症
- 既知の血清 HIV 陽性
- -研究スクリーニング前1年以内に急性膵炎が発生した、または慢性膵炎の病歴がある
- 制御されていない高トリグリセリド血症（トリグリセリド＞450 mg/dL、つまり5.1 mmol/L）または高コレステロール血症（総コレステロール（TC）≧6.2 mmol/L）
- 診断前5年以内に別の悪性腫瘍が診断され治療された、または以前に別の悪性腫瘍と診断され残存疾患の証拠がある。 非黒色腫皮膚がんまたは任意のタイプの上皮内がんを有する患者は、完全に切除された場合、除外されるべきではありません。
- 妊娠中または授乳中の女性
- CNS白血病または髄外浸潤の臨床症状
- コントロールされていない糖尿病。糖化ヘモグロビン値 > 7.5% と定義されます。 以前から糖尿病を患っていたが、良好にコントロールされている患者を除外する必要はない
- 被験者が治療を完了したり、インフォームドコンセントを提供したりすることを妨げる可能性がある精神疾患
- 研究者がこの研究に不適当と考えたその他の条件
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：オルベレンバチニブとベネトクラクスおよびアザシチジンの併用
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導入療法：40mg、QOD； 地固め維持療法：CMR患者が30mgに減量された場合。 導入療法：レベル0：100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-14 レバーl-1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-7 レバー1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-21 地固め維持療法: 400mg d1-7 導入療法：75mg/m2/日、d1-7 地固め維持療法: 75mg/m2/日、d1-7 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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オルベレンバチニブ、ベネトクラクス、アザシチジンとの併用の最大耐用量を決定するため
時間枠：各コースの初日から6週間
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標準的な「3+3」法は、最大耐用量を決定するために使用されます。
3つの用量グループがあります。
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各コースの初日から6週間
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2 コース後の完全血液学的奏効率 (CHR) を決定します。
時間枠：2回目の治療コースの1日目から6週間後
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CHRは治療の評価基準の一つです。
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2回目の治療コースの1日目から6週間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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臨床試験に参加するすべての患者を評価するために使用されます。
治験への参加日から、患者の死亡日（あらゆる原因を含む）または最後の生存追跡の日まで。
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最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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無再発生存期間（RFS）
時間枠：最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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CRc を達成した患者に対してのみ定義されます。寛解達成日から血液学的再発または何らかの原因による死亡日まで測定される。最後の追跡調査時に再発または死亡したことが知られていない患者は、最後に生存が判明した日付で検閲される
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最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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部分細胞遺伝学反応（PCyR）
時間枠：2年まで
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PCyR は、CML 患者が受けている治療によく反応しているかどうかを判断するための重要な臨床指標です。
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2年まで
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完全細胞遺伝学反応（CCyR）
時間枠：2年まで
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これは、慢性骨髄性白血病 (CML) 患者の治療に対する反応を評価するために使用されるもう 1 つの重要な指標です。
CCyR 状態では、患者の骨髄細胞はフィラデルフィア染色体を持つ異常な細胞を検出しなくなります。
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2年まで
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主要分子反応（MMR）
時間枠：2年まで
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検査結果により、BCR-ABL 遺伝子の発現レベルが特定の閾値以下に低下していることが示された場合、患者は MMR を達成したと見なされます。
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2年まで
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深層分子応答（DMR）
時間枠：2年まで
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これは、慢性骨髄性白血病 (CML) 患者の治療に対する反応を評価するための先進的な指標です。
DMR は、BCR-ABL 融合遺伝子の発現レベルが非常に低いレベルに低下していることを示し、これは通常、患者の疾患が非常に安定した制御状態にあり、再発リスクが低いことを示します。
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2年まで
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治療毒性
時間枠：最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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これは安全性の指標であり、治療に関連した毒性に焦点を当てています。
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最後に参加者が登録された日から最長 2 年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Hui Wei, MD、Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 主任研究者：Cheng Bing Liu, MD、Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IIT2024090
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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