Olverembatinib 联合 Venetoclax 和阿扎胞苷治疗急变期 Ph 染色体阳性 CML
Olverembatinib联合维奈托克和阿扎胞苷治疗急变期Ph染色体慢性粒细胞白血病的多中心、单臂I/II期临床研究
即使到了TKI时代，急变期患者的预后仍然较差。急变期患者对常规强化化疗的有效率仅为12.5%，5年生存率为0。 TKI单药治疗的有效率约为50%，对于淋巴母细胞危象患者联合TKI和化疗有进一步提高的有效率。 Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者单独化疗诱导缓解率为50-60%，联合TKI缓解率提高至95%以上。 因此，TKI对于急变期患者的应用具有重要意义。 Olverembatinib是目前中国大陆唯一获批的第三代TKI药物。 临床前研究数据表明，olverembatinib对第一代和第二代TKI耐药的野生型和突变型ABL，以及对ponatinib耐药的一些复杂突变有显着的抑制作用。 I、II期临床研究表明，对于各种TKI耐药或不耐受的慢性期和加速期CML患者，无论有无T315I突变，均有显着的血液学和分子学反应以及生存获益。 Olverembatinib 还可以抑制许多其他与肿瘤相关的激酶。 体外研究表明，olverembatinib 下调 MCL-1 表达，并与 BCL-2 抑制剂协同作用，诱导 AML 细胞凋亡。
临床前研究表明，venetoclax 与 TKI 具有协同作用。 它上调凋亡诱导蛋白，下调抗凋亡蛋白MCL1，抑制BCL-XL的抗凋亡活性，诱导Ph+细胞凋亡，克服TKI耐药，消除CML白血病干细胞。
大量证据表明DNA高甲基化在CML的进展中发挥着重要作用，DNA甲基化异常与进展至加速期、急变期及TKI耐药相关。国内学者已有TKI联合治疗的成功案例、venetoclax 和去甲基剂阿扎胞苷治疗患有淋巴母细胞危象的 CML 患者。
因此，我们设计本研究旨在探讨olverembatinib、venetoclax和阿扎胞苷治疗急变期CML患者的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
对于年龄≥15岁的慢性粒细胞白血病（CML）急危期患者，采用olverembatinib联合维奈托克和阿扎胞苷进行诱导和巩固治疗。 缓解后行同种异体干细胞移植或继续奥维瑞巴替尼联合维奈托克和阿扎胞苷进行巩固维持治疗。 确定olverembatinib、venetoclax和阿扎胞苷联合化疗的最大耐受剂量，并评估联合化疗的有效性和安全性。
主要终点 I 期：确定 olverembatinib、venetoclax 和阿扎胞苷联合化疗的最大耐受剂量。
第二阶段：2个疗程后测定完全血液学缓解率（CHR）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Hui Wei, MD
- 电话号码：13132507161
- 邮箱：weihui@ihcams.ac.cn
学习地点
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Tianjin
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Tianjin、Tianjin、中国、300020
- 招聘中
- Blood Diseases Hospital
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接触：
- hui wei, MD
- 电话号码：86-13132507161
- 邮箱：weihui@ihcams.ac.cn
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
年龄 15 岁或以上的 t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 阳性急变期 CML 患者，无论最初处于急变期还是从慢性期进展，性别不限。
急变期标准：符合2022年WHO CML急变期标准：骨髓或外周血原始细胞≥20%；用于诊断急性淋巴母细胞转化，如果根据 ICC 2022 标准，未成熟淋巴母细胞（由免疫表型确定）≥ 5%；骨髓或髓外组织中的母细胞聚集。
- ECOG 体力状态评分 ≤ 2。
- 主要脏器功能评估标准：总胆红素<1.5×正常上限（ULN），天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；血清肌酐<2×ULN；心肌酶<2×ULN；血清淀粉酶≤1.5×ULN；超声心动图左心室射血分数（LEF）在正常范围内。
- 有生育潜力的男性和女性同意并采取有效的避孕措施。
- 知情同意书由患者本人或直系亲属签署。 考虑患者病情，如果患者签字不利于疾病控制，则由患者法定监护人或者直系亲属签署知情同意书。
排除标准：
- 入组前接受过其他针对急性转化的全身抗癌治疗（不包括入组前单药TKI、激素或羟基脲减轻肿瘤负荷，以及单药olverembatinib≤14天）
- 入组前12个月内发生心肌梗塞；其他有临床意义的心脏病（如不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、无法控制的高血压、无法控制的心律失常等）
- 不受控制的活动性严重感染
- 已知 HIV 血清阳性
- 研究筛选前1年内发生急性胰腺炎，或有慢性胰腺炎病史
- 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯> 450 mg/dL，即5.1 mmol/L）或高胆固醇血症（总胆固醇（TC）≥ 6.2 mmol/L）
- 诊断前 5 年内诊断并治疗过另一种恶性肿瘤，或之前诊断出患有另一种恶性肿瘤且有残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型原位癌的患者，如果完全切除，不应被排除在外
- 孕妇或哺乳期妇女
- 中枢神经系统白血病或髓外浸润的临床表现
- 未控制的糖尿病，定义为糖化血红蛋白值 > 7.5%。 无需排除既往患有糖尿病但控制良好的患者
- 可能阻止受试者完成治疗或提供知情同意的精神疾病
- 研究者认为不适合本研究的其他情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：Olverembatinib 联合维奈托克和阿扎胞苷
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诱导治疗：40mg,QOD； 巩固维持治疗：如果有CMR的患者则减至30mg。 诱导治疗：0级：100mg d-2； 200毫克d-1； 400mg d1-14 水平-1：100mg d-2； 200毫克d-1； 400mg d1-7 1级：100mg d-2； 200毫克d-1； 400mg d1-21 巩固维持治疗：400mg d1-7 诱导治疗：75mg/m2/d, d1-7 巩固维持治疗：75mg/m2/d，d1-7 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定与 olverembatinib、venetoclax 和阿扎胞苷联合使用的最大耐受剂量
大体时间：每门课程第一天起六周
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标准的“3+3”方法用于确定最大耐受剂量。
有3个剂量组。
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每门课程第一天起六周
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确定 2 个疗程后的完全血液学缓解率 (CHR)
大体时间：第二个疗程第一天后六周
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CHR是治疗的评价标准之一。
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第二个疗程第一天后六周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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用于评估所有进入临床试验的患者。
从进入试验之日起至患者死亡（包括任何原因）或最后一次生存随访之日。
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自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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无复发生存期（RFS）
大体时间：自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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仅针对达到 CRc 的患者定义；从达到缓解之日起计算，直至血液学复发或因任何原因死亡之日；在最后一次随访中不知道是否复发或死亡的患者在他们最后一次活着的日期进行审查
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自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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部分细胞遗传学反应（PCyR）
大体时间：长达2年
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PCyR 是一项重要的临床指标，用于确定 CML 患者是否对其所接受的治疗反应良好。
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长达2年
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完全细胞遗传学反应（CCyR）
大体时间：长达2年
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它是用于评估慢性粒细胞白血病（CML）患者治疗反应的另一个重要指标。
在CCyR状态下，患者的骨髓细胞不再检测到任何携带费城染色体的异常细胞。
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长达2年
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主要分子反应（MMR）
大体时间：长达2年
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当检测结果显示BCR-ABL基因的表达水平降低至特定阈值以下时，则认为患者已达到MMR。
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长达2年
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深层分子响应（DMR）
大体时间：长达2年
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它是评估慢性粒细胞白血病（CML）患者对治疗反应的高级指标。
DMR表明BCR-ABL融合基因的表达水平已经降低到很低的水平，这通常表明患者的疾病处于非常稳定的控制状态，复发风险很低。
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长达2年
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治疗毒性
大体时间：自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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这是一个安全指标，重点关注与治疗相关的毒性。
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自最后一次注册参与者之日起最多 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hui Wei, MD、Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 首席研究员：Cheng Bing Liu, MD、Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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