Olverembatinibi yhdistettynä Venetoclaxin ja atsasitidiinin kanssa blastivaiheen Ph kromosomipositiivisessa KML:ssä
Monikeskus, yksihaarainen I/II kliininen tutkimus olverembatinibistä yhdistettynä venetoclaxin ja atsasitidiinin kanssa blastivaiheessa Ph kromosomi-krooninen myelooinen leukemia
Myös TKI-aikakaudella blastivaiheen potilaiden tulokset ovat edelleen huonot. Perinteisen intensiivisen kemoterapian vasteprosentti on vain 12,5 % ja 5 vuoden eloonjäämisaste on 0 potilailla, joilla on myeloidiblastikriisi. TKI-monoterapian vasteprosentti on noin 50 % ja vasteprosentti paranee entisestään, kun TKI:tä ja kemoterapiaa yhdistetään potilaille, joilla on lymfoidiblastikriisi. Pelkän kemoterapian induktioremissioaste potilailla, joilla on Ph-positiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia, on 50-60 %, ja remissioaste nousee yli 95 %:iin yhdistettynä TKI:n kanssa. Siksi TKI:n soveltamisella blastikriisivaiheessa oleville potilaille on suuri merkitys. Olverembatinibi on tällä hetkellä ainoa Manner-Kiinassa hyväksytty kolmannen sukupolven TKI-lääke. Prekliiniset tutkimustiedot osoittavat, että olverembatinibillä on merkittävä estävä vaikutus villityypin ja mutantti ABL:ään, joka on resistentti ensimmäisen ja toisen sukupolven TKI:lle, sekä joihinkin monimutkaisiin ponatinibille resistentteihin mutaatioihin. Vaiheen I ja II kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kroonisessa ja kiihtyvässä vaiheessa KML-potilailla, joilla on resistenssi tai intoleranssi erilaisille TKI:ille, T315I-mutaatioiden kanssa tai ilman, on merkittäviä hematologisia ja molekulaarisia vasteita ja eloonjäämishyötyjä. Olverembatinibi voi myös estää monia muita kasvaimiin liittyviä kinaaseja. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että olverembatinibi vähentää MCL-1:n ilmentymistä ja toimii synergistisesti BCL-2-estäjien kanssa indusoiden AML-solujen apoptoosia.
Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että venetoklaxilla on synergistinen vaikutus TKI-lääkkeiden kanssa. Se lisää apoptoosia indusoivia proteiineja, vähentää anti-apoptoottista MCL1-proteiinia, estää BCL-XL:n anti-apoptoottista aktiivisuutta, indusoi Ph+-solujen apoptoosia, voittaa TKI-resistenssin ja eliminoi CML-leukemian kantasolut.
Suuri määrä todisteita viittaa siihen, että DNA:n hypermetylaatiolla on tärkeä rooli KML:n etenemisessä, ja epänormaali DNA-metylaatio liittyy etenemiseen kiihtyvään ja räjähdysmäiseen kriisivaiheeseen sekä vastustuskykyyn TKI:tä vastaan. Kotimaiset tutkijat ovat raportoineet onnistuneista tapauksista, joissa TKI-yhdistelmähoitoa on käytetty. , venetoklaksi ja demetyloiva aine atsasitidiini KML-potilaille, joilla on lymfoidiblastikriisi.
Siksi suunnittelimme tämän tutkimuksen tutkiaksemme olverembatinibin, venetoklaksin ja atsasitidiinin tehoa ja turvallisuutta KML-potilaiden hoidossa blastikriisivaiheessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Potilailla, joilla oli krooninen myelooinen leukemia (CML) blaasikriisivaiheessa ja jotka ovat vähintään 15-vuotiaita, olverembatinibia yhdistettynä venetoklaksin ja atsasitidiiniin käytettiin induktio- ja konsolidaatiohoidossa. Remission jälkeen suoritettiin allogeeninen kantasolusiirto tai jatkettiin olverembatinibin käyttöä venetoklaksin ja atsasitidiinin kanssa konsolidointi- ja ylläpitohoitoa varten. Olverembatinibin, venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistetyn kemoterapian suurin siedetty annos määritettiin ja yhdistetyn kemoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin.
Ensisijaiset päätepisteet Vaihe I: Määritä olverembatinibin, venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistetyn kemoterapian suurin siedetty annos.
Vaihe II: Määritä täydellinen hematologinen vastesuhde (CHR) 2 hoitojakson jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Hui Wei, MD
- Puhelinnumero: 13132507161
- Sähköposti: weihui@ihcams.ac.cn
Opiskelupaikat
-
-
Tianjin
-
Tianjin, Tianjin, Kiina, 300020
- Rekrytointi
- Blood Diseases Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- hui wei, MD
- Puhelinnumero: 86-13132507161
- Sähköposti: weihui@ihcams.ac.cn
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
Potilaat, joilla on t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1-positiivinen blastivaiheen KML, jotka ovat vähintään 15-vuotiaita, joko alussa blastivaiheessa tai etenemässä kroonisesta vaiheesta, ilman sukupuolirajoituksia.
Blast-vaiheen kriteerit: Täyttää vuoden 2022 WHO:n KML-kriteerit Blast-vaihe: luuytimen tai perifeerisen veren blastisoluja ≥ 20 %; akuutin lymfoblastisen transformaation diagnosointiin, jos epäkypsät lymfoblastit (immunofenotyypin mukaan) ≥ 5 % ICC 2022 -kriteerien mukaan; blastisolujen aggregaatio luuytimessä tai ekstramedullaarisissa kudoksissa.
- ECOG-suorituskyvyn tilapisteet ≤ 2.
- Tärkeimmät elinten toiminnan arviointikriteerit: kokonaisbilirubiini < 1,5 × normaalin yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; seerumin kreatiniini < 2 × ULN; sydänlihasentsyymit < 2 × ULN; seerumin amylaasi < 1,5 x ULN; vasemman kammion ejektiofraktio (LEF) normaalialueella kaikukardiografiassa.
- Lisääntymiskykyiset miehet ja naiset sopivat ja ottavat käyttöön tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
- Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaa potilas itse tai hänen läheinen perheenjäsenensä. Potilaan tila huomioon ottaen, jos potilaan allekirjoitus ei edistä sairauden hallintaa, laillinen huoltaja tai potilaan lähi perheenjäsen allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Ennen ryhmään tuloa saatiin muita systeemisiä syövän vastaisia hoitoja akuutin transformaation vuoksi (pois lukien yksittäinen TKI, hormoni tai hydroksiurea kasvaintaakan vähentämiseksi ennen ryhmään tuloa ja olverembatinibi, joka oli yksittäinen aine ≤ 14 päivää)
- Sydäninfarkti tapahtui 12 kuukauden sisällä ennen osallistumista tähän tutkimukseen; muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (kuten epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon rytmihäiriö jne.)
- Hallitsematon aktiivinen vakava infektio
- Tunnettu positiivinen seerumi HIV
- Akuutti haimatulehdus esiintyi vuoden sisällä ennen tutkimusseulontaa tai krooninen haimatulehdus
- Hallitsematon hypertriglyseridemia (triglyseridit > 450 mg/dl, eli 5,1 mmol/l) tai hyperkolesterolemia (kokonaiskolesteroli (TC) ≥ 6,2 mmol/l)
- Toinen pahanlaatuinen syöpä, joka on diagnosoitu ja hoidettu 5 vuoden sisällä ennen diagnoosia, tai aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen syöpä, jossa on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai mikä tahansa karsinooma in situ, jos ne on leikattu kokonaan pois, ei pidä sulkea pois
- Raskaana oleville tai imettäville naisille
- Keskushermoston leukemian kliiniset oireet tai ekstramedullaarinen infiltraatio
- Hallitsematon diabetes, joka määritellään glykoituneen hemoglobiinin arvoksi > 7,5 %. Potilaita, joilla on aiemmin ollut mutta hyvin hallinnassa oleva diabetes, ei tarvitse sulkea pois
- Mielisairaus, joka voi estää tutkittavaa suorittamasta hoitoa loppuun tai antamasta tietoista suostumusta
- Muut olosuhteet, jotka tutkija piti sopimattomina tähän tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Olverembatinibi yhdistettynä Venetoclaxin ja atsasitidiinin kanssa
|
induktiohoito: 40mg, QOD； konsolidoiva ylläpitohoito: Jos CMR-potilaiden annosta vähennetään 30 mg:aan. induktiohoito: kytkin 0: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-14 vipu -1: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-7 vipu 1: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-21 konsolidoiva ylläpitohoito: 400 mg d1-7 induktiohoito: 75mg/m2/d, d1-7 konsolidoiva ylläpitohoito: 75mg/m2/d, d1-7 |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Olverembatinibin, venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmän suurimman siedetyn annoksen määrittäminen
Aikaikkuna: kuusi viikkoa kunkin kurssin päivästä 1
|
Suurimman siedetyn annoksen määrittämiseen käytetään vakiomenetelmää "3+3".
Annosryhmiä on 3.
|
kuusi viikkoa kunkin kurssin päivästä 1
|
|
Määritä täydellinen hematologinen vastesuhde (CHR) 2 hoitojakson jälkeen
Aikaikkuna: kuusi viikkoa 2. hoitojakson 1. päivän jälkeen
|
CHR on yksi hoidon arviointikriteereistä.
|
kuusi viikkoa 2. hoitojakson 1. päivän jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
Käytetään kaikkien kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien potilaiden arvioimiseen.
Tutkimukseen tulopäivästä potilaan kuolemaan (mukaan lukien kaikki syyt) tai viimeiseen eloonjäämisseurantaan.
|
enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
|
Relapse-free survival (RFS)
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
Määritetty vain potilaille, jotka saavuttavat CRc:n; mitattuna remission saavuttamispäivästä hematologisen uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään asti; potilaat, joiden ei tiedetä uusiutuneen tai kuolleen viimeisessä seurannassa, sensuroidaan sinä päivänä, jona heidän tiedettiin viimeksi olevan elossa
|
enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
|
Osittainen sytogeneettinen vaste (PCyR)
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
PCyR on tärkeä kliininen indikaattori sen määrittämiseksi, reagoivatko KML-potilaat hyvin saamaansa hoitoon.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR)
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Se on toinen tärkeä indikaattori, jota käytetään arvioitaessa hoitovastetta potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia (CML).
CCyR-tilassa potilaan luuydinsolut eivät enää havaitse Philadelphia-kromosomia kantavia epänormaaleja soluja.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Merkittävä molekyylivaste (MMR)
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Kun testitulokset osoittavat, että BCR-ABL-geenin ilmentymistaso on laskenut alle tietyn kynnyksen, potilaan katsotaan saavuttaneen MMR:n.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Deep Molecular Response (DMR)
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Se on edistynyt indikaattori, jolla arvioidaan kroonista myelooista leukemiaa (CML) sairastavien potilaiden vastetta hoitoon.
DMR osoittaa, että BCR-ABL-fuusiogeenin ilmentymistaso on pudonnut erittäin alhaiselle tasolle, mikä yleensä osoittaa, että potilaan sairaus on erittäin stabiilissa hallinnassa, ja uusiutumisriski on pieni.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Terapeuttinen myrkyllisyys
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
Tämä on turvallisuusindikaattori ja keskittyy hoitoon liittyvään toksisuuteen.
|
enintään 2 vuotta viimeisten osallistujien päivämäärästä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- Päätutkija: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Neoplastiset prosessit
- Leukemia, myeloidi
- Luuydinsairaudet
- Leukemia
- Myeloproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, myelogeeninen, krooninen, BCR-ABL-positiivinen
- Solumuunnos, neoplastinen
- Karsinogeneesi
- Räjähdyskriisi
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Venetoclax
- Atsasitidiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- IIT2024090
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .