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Olverembatinib combinato con Venetoclax e Azacitidina nella LMC in fase blastica con cromosomi Ph positivi

26 maggio 2025 aggiornato da: Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo I/II su Olverembatinib combinato con Venetoclax e Azacitidina nella leucemia mieloide cronica con cromosoma Ph in fase blastica

Anche nell'era del TKI, i risultati dei pazienti con fase blastica sono ancora scarsi. Il tasso di risposta alla chemioterapia intensiva convenzionale è solo del 12,5% e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è 0 per i pazienti con crisi blastica mieloide. Il tasso di risposta della monoterapia con TKI è di circa il 50% e il tasso di risposta è ulteriormente migliorato quando si combinano TKI e chemioterapia per i pazienti con crisi blastica linfoide. Il tasso di remissione di induzione della sola chemioterapia per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva è del 50-60% e il tasso di remissione aumenta fino a oltre il 95% quando combinato con TKI. Pertanto, l’applicazione dei TKI per i pazienti in fase di crisi blastica è di grande importanza. Olverembatinib è attualmente l’unico farmaco TKI di terza generazione approvato nella Cina continentale. I dati della ricerca preclinica mostrano che olverembatinib ha un effetto inibitorio significativo sugli ABL wild-type e mutanti resistenti ai TKI di prima e seconda generazione, nonché su alcune mutazioni complesse resistenti a ponatinib. Studi clinici di fase I e II hanno dimostrato che per i pazienti con LMC in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza a vari TKI, con o senza mutazioni T315I, vi sono risposte ematologiche e molecolari significative e benefici in termini di sopravvivenza. Olverembatinib può anche inibire molte altre chinasi correlate ai tumori. Studi in vitro hanno dimostrato che olverembatinib sottoregola l’espressione di MCL-1 e agisce in sinergia con gli inibitori di BCL-2 per indurre l’apoptosi delle cellule AML.

Studi preclinici hanno dimostrato che venetoclax ha un effetto sinergico con i TKI. Esso sovraregola le proteine ​​che inducono l'apoptosi, sottoregola la proteina anti-apoptotica MCL1, inibisce l'attività anti-apoptotica di BCL-XL, induce l'apoptosi delle cellule Ph+, supera la resistenza ai TKI ed elimina le cellule staminali della leucemia LMC.

Numerose prove indicano che l’ipermetilazione del DNA gioca un ruolo importante nella progressione della LMC e che la metilazione anomala del DNA è associata alla progressione verso le fasi accelerata e di crisi blastica e alla resistenza ai TKI. Studiosi nazionali hanno riportato casi di successo di trattamento combinato con TKI , venetoclax e l'agente demetilante azacitidina per pazienti affetti da LMC con crisi blastica linfoide.

Pertanto, abbiamo progettato questo studio per esplorare l’efficacia e la sicurezza di olverembatinib, venetoclax e azacitidina nel trattamento dei pazienti con LMC in fase di crisi blastica.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) in fase di blasi crsi di età ≥ 15 anni, olverembatinib in combinazione con venetoclax e azacitidina è stato applicato per la terapia di induzione e consolidamento. Dopo la remissione, è stato eseguito il trapianto allogenico di cellule staminali oppure è stato continuato il trattamento con olverembatinib combinato con venetoclax e azacitidina per la terapia di consolidamento e di mantenimento. È stata determinata la dose massima tollerata della chemioterapia combinata di olverembatinib, venetoclax e azacitidina e sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della chemioterapia combinata.

Endpoint primari Fase I: determinare la dose massima tollerata della chemioterapia combinata di olverembatinib, venetoclax e azacitidina.

Fase II: determinare il tasso di risposta ematologica completa (CHR) dopo 2 cicli di trattamento.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

29

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Cina
    • Tianjin
      • Tianjin, Tianjin, Cina, 300020
        • Reclutamento
        • Blood diseases hospital
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  1. Pazienti con LMC in fase blastica positiva t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 di età pari o superiore a 15 anni, sia inizialmente in fase blastica che in progressione dalla fase cronica, senza restrizioni di genere.

    Criteri della fase blastica: conformi ai criteri OMS 2022 per la LMC Fase blastica: blasti del midollo osseo o del sangue periferico ≥ 20%; per la diagnosi di trasformazione linfoblastica acuta, se i linfoblasti immaturi (determinati dall'immunofenotipo) ≥ 5% secondo i criteri ICC 2022; Aggregazione di blasti nel midollo osseo o nei tessuti extramidollari.

  2. Punteggio del performance status ECOG ≤ 2.
  3. Criteri di valutazione della funzionalità degli organi principali: bilirubina totale < 1,5 × limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; creatinina sierica < 2×ULN; enzimi miocardici < 2×ULN; amilasi sierica ≤ 1,5×ULN; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LEF) entro il range normale all'ecocardiografia.
  4. Uomini e donne con potenziale riproduttivo concordano e adottano misure contraccettive efficaci.
  5. Il modulo di consenso informato viene firmato dal paziente stesso o da un suo familiare stretto. Considerate le condizioni del paziente, se la firma del paziente non è favorevole al controllo della malattia, il tutore legale o un familiare stretto del paziente firma il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

  1. Prima dell'ingresso nel gruppo, sono stati ricevuti altri trattamenti antitumorali sistemici per la trasformazione acuta (esclusi TKI in singolo agente, ormone o idrossiurea per ridurre il carico tumorale prima dell'ingresso nel gruppo e olverembatinib in singolo agente ≤ 14 giorni)
  2. L'infarto del miocardio si è verificato entro 12 mesi prima dell'arruolamento in questo studio; altre malattie cardiache clinicamente significative (come angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollabile, aritmia incontrollabile, ecc.)
  3. Infezione grave attiva incontrollata
  4. Siero HIV positivo noto
  5. Si è verificata pancreatite acuta entro 1 anno prima dello screening dello studio o una storia di pancreatite cronica
  6. Ipertrigliceridemia non controllata (trigliceridi > 450 mg/dL, cioè 5,1 mmol/L) o ipercolesterolemia (colesterolo totale (TC) ≥ 6,2 mmol/L)
  7. Un altro tumore maligno diagnosticato e trattato entro 5 anni prima della diagnosi, o precedentemente diagnosticato un altro tumore maligno con evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro cutaneo non melanoma o qualsiasi tipo di carcinoma in situ, se completamente resecati, non dovrebbero essere esclusi
  8. Donne in gravidanza o in allattamento
  9. Manifestazioni cliniche di leucemia del SNC o infiltrazione extramidollare
  10. Diabete non controllato, definito come valore di emoglobina glicata > 7,5%. Non è necessario escludere i pazienti con diabete preesistente ma ben controllato
  11. Malattia mentale che può impedire al soggetto di completare il trattamento o di fornire il consenso informato
  12. Altre condizioni considerate inadatte per questo studio dallo sperimentatore

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Olverembatinib combinato con Venetoclax e Azacitidina
Droga: Olverembatinib

terapia di induzione: 40 mg, QOD;

terapia di mantenimento di consolidamento: se i pazienti con CMR vengono ridotti a 30 mg.

Droga: Venetoclax

terapia di induzione: livello 0: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-14

leva -1: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-7

livello 1: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-21

terapia di mantenimento di consolidamento: 400 mg d1-7

Droga: Azacitidina

terapia di induzione: 75 mg/m2/giorno, d1-7

terapia di mantenimento di consolidamento: 75 mg/m2/giorno, d1-7

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinare la dose massima tollerata di combinazione con olverembatinib, venetoclax e azacitidina
Lasso di tempo: sei settimane dal primo giorno di ciascun corso
Per determinare la dose massima tollerata viene utilizzato il metodo standard "3+3". Ci sono 3 gruppi di dosaggio.
sei settimane dal primo giorno di ciascun corso
Determinare il tasso di risposta ematologica completa (CHR) dopo 2 cicli
Lasso di tempo: sei settimane dopo il giorno 1 del 2° ciclo di trattamento
La CHR è uno dei criteri di valutazione del trattamento.
sei settimane dopo il giorno 1 del 2° ciclo di trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto
Utilizzato per valutare tutti i pazienti che entrano negli studi clinici. Dalla data di ingresso nello studio fino alla data di morte del paziente (inclusa qualsiasi causa) o all'ultimo follow-up di sopravvivenza.
fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto
Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
Lasso di tempo: fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto
Definito solo per i pazienti che raggiungono la CRc; misurato dalla data di raggiungimento della remissione fino alla data della recidiva ematologica o della morte per qualsiasi causa; i pazienti di cui non si sa che hanno avuto una recidiva o che sono morti all'ultimo follow-up vengono censurati alla data in cui si sapeva per l'ultima volta che erano in vita
fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto
Risposta citogenetica parziale（PCyR）
Lasso di tempo: fino a 2 anni
Il PCyR è un importante indicatore clinico per determinare se i pazienti affetti da LMC rispondono bene al trattamento che stanno ricevendo.
fino a 2 anni
Risposta citogenetica completa (CCyR)
Lasso di tempo: fino a 2 anni
È un altro indicatore importante utilizzato per valutare la risposta al trattamento nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC). Nello stato CCyR, le cellule del midollo osseo del paziente non rilevano più alcuna cellula anomala che trasporta il cromosoma Philadelphia.
fino a 2 anni
Risposta molecolare principale (MMR)
Lasso di tempo: fino a 2 anni
Quando i risultati del test mostrano che il livello di espressione del gene BCR-ABL è ridotto al di sotto di una soglia specifica, si ritiene che il paziente abbia raggiunto la MMR.
fino a 2 anni
Risposta molecolare profonda (DMR)
Lasso di tempo: fino a 2 anni
Si tratta di un indicatore avanzato per valutare la risposta dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) al trattamento. La DMR indica che il livello di espressione del gene di fusione BCR-ABL è stato ridotto a un livello molto basso, il che di solito indica che la malattia del paziente è in uno stato controllato molto stabile con un basso rischio di recidiva.
fino a 2 anni
Tossicità terapeutica
Lasso di tempo: fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto
Questo è un indicatore di sicurezza e si concentra sulla tossicità correlata al trattamento.
fino a 2 anni dalla data dell'ultimo partecipante iscritto

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Investigatori

  • Investigatore principale: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • Investigatore principale: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

26 gennaio 2025

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 dicembre 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 dicembre 2024

Primo Inserito (Effettivo)

3 gennaio 2025

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 maggio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

26 maggio 2025

Ultimo verificato

1 dicembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IIT2024090

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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