Olverembatinib kombinert med Venetoclax og Azacitidin i Blast Phase Ph Kromosom-positiv CML
En multisenter, enarms I/II klinisk studie av Olverembatinib kombinert med Venetoclax og Azacitidine i blastfase Ph-kromosom-kronisk myeloid leukemi
Selv i TKI-tiden er resultatene for pasienter med blastfase fortsatt dårlige. Responsraten på konvensjonell intensiv kjemoterapi er bare 12,5 % og 5-års overlevelsesraten er 0 for pasienter med myeloid blast crsis. Responsraten for TKI monoterapi er ca. 50 %, og responsraten forbedres ytterligere ved kombinert TKI og kjemoterapi for pasienter med lymfoid blast-krisis. Induksjonsremisjonsraten for kjemoterapi alene for pasienter med Ph-positiv akutt lymfatisk leukemi er 50-60 %, og remisjonsraten øker til mer enn 95 % når det kombineres med TKI. Derfor er anvendelse av TKI for pasienter i eksplosjonskrisefasen av stor betydning. Olverembatinib er det eneste tredjegenerasjons TKI-legemidlet som er godkjent på det kinesiske fastlandet i dag. Prekliniske forskningsdata viser at olverembatinib har en signifikant hemmende effekt på villtype og mutant ABL som er resistent mot første og andre generasjons TKI, samt enkelte komplekse mutasjoner som er resistente mot ponatinib. Fase I og II kliniske studier har vist at for KML-pasienter i kronisk og akselerert fase med resistens eller intoleranse mot ulike TKI-er, med eller uten T315I-mutasjoner, er det betydelige hematologiske og molekylære responser og overlevelsesfordeler. Olverembatinib kan også hemme mange andre kinaser relatert til svulster. In vitro-studier har vist at olverembatinib nedregulerer MCL-1-ekspresjon og virker synergistisk med BCL-2-hemmere for å indusere apoptose av AML-celler.
Prekliniske studier har vist at venetoklaks har en synergistisk effekt med TKI. Det oppregulerer apoptose-induserende proteiner, nedregulerer anti-apoptotisk protein MCL1, hemmer den anti-apoptotiske aktiviteten til BCL-XL, induserer apoptose av Ph+ celler, overvinner TKI-resistens og eliminerer CML leukemi stamceller.
En stor mengde bevis tyder på at DNA-hypermetylering spiller en viktig rolle i progresjonen av KML, og unormal DNA-metylering er assosiert med progresjon til de akselererte og blast krisefasene og motstand mot TKI-er. Innenlandske forskere har rapportert vellykkede tilfeller av kombinert behandling med TKI , venetoklaks og demetyleringsmiddel azacitidin for KML-pasienter med lymfoid blastkrise.
Derfor designet vi denne studien for å utforske effekten og sikkerheten til olverembatinib, venetoclax og azacitidin i behandlingen av KML-pasienter i blastkrisefasen.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hos pasienter med kronisk myeloid leukemi (KML) i blase-crsis-fasen som er i alderen ≥15 år, ble olverembatinib kombinert med venetoklaks og azacitidin brukt for induksjons- og konsolideringsterapi. Etter remisjon ble allogen stamcelletransplantasjon utført eller olverembatinib kombinert med venetoklaks og azacitidin ble fortsatt for konsolidering og vedlikeholdsbehandling. Den maksimale tolererte dosen av den kombinerte kjemoterapien av olverembatinib, venetoclax og azacitidin ble bestemt, og effektiviteten og sikkerheten til den kombinerte kjemoterapien ble evaluert.
Primære endepunkter Fase I: Bestem maksimal tolerert dose av den kombinerte kjemoterapien av olverembatinib, venetoclax og azacitidin.
Fase II: Bestem fullstendig hematologisk responsrate (CHR) etter 2 behandlingskurer.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Hui Wei, MD
- Telefonnummer: 13132507161
- E-post: weihui@ihcams.ac.cn
Studiesteder
-
-
Tianjin
-
Tianjin, Tianjin, Kina, 300020
- Rekruttering
- Blood Diseases Hospital
-
Ta kontakt med:
- hui wei, MD
- Telefonnummer: 86-13132507161
- E-post: weihui@ihcams.ac.cn
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
Pasienter med t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 positiv blastfase-KML som er 15 år eller eldre, enten de er initialt i blastfasen eller går videre fra den kroniske fasen, uten kjønnsbegrensninger.
Blastfasekriterier: I samsvar med 2022 WHO-kriteriene for CML Blastfase: benmarg eller perifere blodblastceller ≥ 20 %; for diagnose av akutt lymfoblastisk transformasjon, hvis de umodne lymfoblastene (bestemt av immunfenotype) ≥ 5 % i henhold til ICC 2022-kriteriene; blastcelleaggregering i benmarg eller ekstramedullært vev.
- ECOG ytelsesstatusscore ≤ 2.
- Hovedorganfunksjonsvurderingskriterier: Total bilirubin < 1,5×øvre grense for normal (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN; serumkreatinin < 2×ULN; myokardenzymer < 2×ULN; serumamylase ≤ 1,5×ULN; venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LEF) innenfor normalområdet ved ekkokardiografi.
- Menn og kvinner med reproduktivt potensial er enige og tar i bruk effektive prevensjonstiltak.
- Skjemaet for informert samtykke signeres av pasienten selv eller et nærmeste familiemedlem. Med tanke på pasientens tilstand, hvis pasientens signatur ikke bidrar til kontroll av sykdommen, signerer den juridiske vergen eller et nærmeste familiemedlem av pasienten på skjemaet for informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Før gruppeinntreden ble andre systemiske anti-kreftbehandlinger for akutt transformasjon mottatt (unntatt enkeltmiddel TKI, hormon eller hydroksyurea for å redusere tumorbyrden før gruppeinntreden, og enkeltmiddel olverembatinib ≤ 14 dager)
- Hjerteinfarkt oppstod innen 12 måneder før innmelding i denne studien; andre klinisk signifikante hjertesykdommer (som ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, ukontrollerbar hypertensjon, ukontrollerbar arytmi, etc.)
- Ukontrollert aktiv alvorlig infeksjon
- Kjent positivt serum HIV
- Akutt pankreatitt oppstod innen 1 år før studiescreening, eller en historie med kronisk pankreatitt
- Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL, dvs. 5,1 mmol/L) eller hyperkolesterolemi (totalkolesterol (TC) ≥ 6,2 mmol/L)
- En annen malignitet diagnostisert og behandlet innen 5 år før diagnose, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet med tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller en hvilken som helst type karsinom in situ, hvis fullstendig reseksjonert, bør ikke ekskluderes
- Gravide eller ammende kvinner
- Kliniske manifestasjoner av CNS leukemi eller ekstramedullær infiltrasjon
- Ukontrollert diabetes, definert som glykert hemoglobinverdi > 7,5 %. Pasienter med tidligere eksisterende, men godt kontrollert diabetes trenger ikke ekskluderes
- Psykisk lidelse som kan hindre pasienten i å fullføre behandling eller gi informert samtykke
- Andre forhold ansett som uegnet for denne studien av etterforskeren
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Olverembatinib kombinert med Venetoclax og Azacitidine
|
induksjonsterapi: 40 mg, QOD; konsolideringsvedlikeholdsbehandling: Hvis pasienter med CMR reduseres til 30 mg. induksjonsterapi：leverl 0: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-14 leverl -1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-7 leverl 1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400 mg d1-21 konsolidering vedlikeholdsbehandling: 400mg d1-7 induksjonsterapi:75mg/m2/d, d1-7 konsolidering vedlikeholdsbehandling: 75mg/m2/d, d1-7 |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For å bestemme maksimal tolerert dose av kombinasjon med olverembatinib, venetoclax og azacitidin
Tidsramme: seks uker fra dag 1 av hvert kurs
|
Standard "3+3"-metoden brukes til å bestemme maksimal tolerert dose.
Det er 3 dosegrupper.
|
seks uker fra dag 1 av hvert kurs
|
|
Bestem fullstendig hematologisk responsrate (CHR) etter 2 kurer
Tidsramme: seks uker etter dag 1 av 2. behandlingsforløp
|
CHR er et av vurderingskriteriene for behandling.
|
seks uker etter dag 1 av 2. behandlingsforløp
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
total overlevelse (OS)
Tidsramme: inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
Brukes til å evaluere alle pasienter som går inn i kliniske studier.
Fra datoen for inntreden i forsøket til datoen for pasientens død (inkludert enhver årsak) eller siste overlevelsesoppfølging.
|
inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
|
Tilbakefallsfri overlevelse (RFS)
Tidsramme: inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
Definert kun for pasienter som oppnår CRc; målt fra datoen for oppnåelse av remisjon til datoen for hematologisk tilbakefall eller død uansett årsak; pasienter som ikke er kjent for å ha fått tilbakefall eller døde ved siste oppfølging, sensureres på datoen de sist ble kjent for å være i live
|
inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
|
Delvis cytogenetisk respons (PCyR)
Tidsramme: opptil 2 år
|
PCyR er en viktig klinisk indikator for å avgjøre om pasienter med KML responderer godt på behandlingen de får.
|
opptil 2 år
|
|
Komplett cytogenetisk respons (CCyR)
Tidsramme: opptil 2 år
|
Det er en annen viktig indikator som brukes til å vurdere responsen på behandling hos pasienter med kronisk myeloid leukemi (KML).
I CCyR-tilstanden oppdager pasientens benmargsceller ikke lenger noen unormale celler som bærer Philadelphia-kromosomet.
|
opptil 2 år
|
|
Hovedmolekylær respons (MMR)
Tidsramme: opptil 2 år
|
Når testresultatene viser at ekspresjonsnivået til BCR-ABL-genet er redusert under en bestemt terskel, anses pasienten å ha oppnådd MMR.
|
opptil 2 år
|
|
Dyp molekylær respons (DMR)
Tidsramme: opptil 2 år
|
Det er en avansert indikator for å vurdere responsen til pasienter med kronisk myeloid leukemi (KML) på behandling.
DMR indikerer at ekspresjonsnivået til BCR-ABL fusjonsgenet er redusert til et svært lavt nivå, noe som vanligvis indikerer at pasientens sykdom er i en meget stabil kontrollert tilstand med lav risiko for tilbakefall.
|
opptil 2 år
|
|
Terapeutisk toksisitet
Tidsramme: inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
Dette er en sikkerhetsindikator og fokuserer på behandlingsrelatert toksisitet.
|
inntil 2 år etter datoen for de siste påmeldte deltakerne
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- Hovedetterforsker: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Kronisk sykdom
- Sykdomsattributter
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Neoplastiske prosesser
- Leukemi, myeloid
- Benmargssykdommer
- Leukemi
- Myeloproliferative lidelser
- Leukemi, myelogen, kronisk, BCR-ABL positiv
- Celletransformasjon, neoplastisk
- Karsinogenese
- Blast krise
- Antineoplastiske midler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Venetoclax
- Azacitidin
Andre studie-ID-numre
- IIT2024090
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .