Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Олверемматиниб в сочетании с венетоклаксом и азацитидином при бластной фазе Ph-хромосомно-позитивного ХМЛ

26 мая 2025 г. обновлено: Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Многоцентровое индивидуальное клиническое исследование I/II ольверемматиниба в сочетании с венетоклаксом и азацитидином в бластной фазе Ph хромосомы - хронический миелолейкоз

Даже в эпоху ИТК исходы пациентов с бластной фазой по-прежнему плохие. Уровень ответа на традиционную интенсивную химиотерапию составляет всего 12,5%, а 5-летняя выживаемость равна 0 для пациентов с миелоидным бластным кризом. Частота ответа на монотерапию ИТК составляет около 50%, а уровень ответа еще больше увеличивается при сочетании ИТК и химиотерапии у пациентов с лимфоидным бластным кризом. Частота индукционной ремиссии только химиотерапией у пациентов с Ph-положительным острым лимфобластным лейкозом составляет 50-60%, а частота ремиссии увеличивается до более чем 95% при сочетании с ИТК. Поэтому применение ИТК у пациентов в фазе бластного криза имеет большое значение. Олверемматиниб в настоящее время является единственным ИТК-препаратом третьего поколения, одобренным на территории материкового Китая. Данные доклинических исследований показывают, что олверемматиниб оказывает значительное ингибирующее действие на ABL дикого типа и мутантные ABL, устойчивые к ИТК первого и второго поколения, а также к некоторым сложным мутациям, устойчивым к понатинибу. Клинические исследования I и II фаз показали, что у пациентов с ХМЛ в хронической и ускоренной фазах с резистентностью или непереносимостью различных ИТК, с мутациями T315I или без них, наблюдаются значительные гематологические и молекулярные реакции и преимущества в выживаемости. Олверемматиниб также может ингибировать многие другие киназы, связанные с опухолями. Исследования in vitro показали, что олверемматиниб подавляет экспрессию MCL-1 и синергически действует с ингибиторами BCL-2, индуцируя апоптоз клеток ОМЛ.

Доклинические исследования показали, что венетоклакс оказывает синергический эффект с ИТК. Он активирует белки, индуцирующие апоптоз, подавляет антиапоптотический белок MCL1, ингибирует антиапоптотическое действие BCL-XL, индуцирует апоптоз Ph+ клеток, преодолевает резистентность к TKI и уничтожает стволовые клетки лейкоза ХМЛ.

Большое количество данных свидетельствует о том, что гиперметилирование ДНК играет важную роль в прогрессировании ХМЛ, а аномальное метилирование ДНК связано с переходом в фазу ускоренного и бластного криза и резистентностью к ИТК. Отечественные ученые сообщают об успешных случаях комбинированного лечения с ИТК. , венетоклакс и деметилирующий агент азацитидин для пациентов с ХМЛ с лимфоидным бластным кризом.

Поэтому мы разработали это исследование для изучения эффективности и безопасности олверемматиниба, венетоклакса и азацитидина при лечении пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

У пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в фазе криза в возрасте ≥15 лет для индукционной и консолидационной терапии применяли олверемматиниб в сочетании с венетоклаксом и азацитидином. После ремиссии выполняли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или продолжали использовать олверемматиниб в сочетании с венетоклаксом и азацитидином для консолидационной и поддерживающей терапии. Определена максимально переносимая доза комбинированной химиотерапии олверемматинибом, венетоклаксом и азацитидином, оценена эффективность и безопасность комбинированной химиотерапии.

Первичные конечные точки Фаза I: Определить максимально переносимую дозу комбинированной химиотерапии олверемматинибом, венетоклаксом и азацитидином.

Фаза II: Определить уровень полного гематологического ответа (CHR) после 2 курсов лечения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

29

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Hui Wei, MD
  • Номер телефона: 13132507161
  • Электронная почта: weihui@ihcams.ac.cn

Места учебы

  • Китай
    • Tianjin
      • Tianjin, Tianjin, Китай, 300020
        • Рекрутинг
        • Blood Diseases Hospital
        • Контакт:
          • hui wei, MD
          • Номер телефона: 86-13132507161
          • Электронная почта: weihui@ihcams.ac.cn

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты с t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1-положительной бластной фазой ХМЛ в возрасте 15 лет и старше, независимо от того, находится ли она первоначально в бластной фазе или прогрессирует из хронической фазы, без каких-либо гендерных ограничений.

    Критерии бластной фазы: Соответствует критериям ВОЗ 2022 г. для ХМЛ. Бластная фаза: бластные клетки костного мозга или периферической крови ≥ 20%; для диагностики острой лимфобластной трансформации, если незрелые лимфобласты (определяемые по иммунофенотипу) ≥ 5% по критериям ICC 2022; агрегация бластных клеток в костном мозге или экстрамедуллярных тканях.

  2. Оценка статуса работоспособности ECOG ≤ 2.
  3. Критерии оценки основных функций органов: общий билирубин < 1,5×верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН; креатинин сыворотки < 2 × ВГН; ферменты миокарда < 2 × ВГН; сывороточная амилаза ≤ 1,5×ULN; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛ) по данным эхокардиографии в пределах нормы.
  4. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала договариваются и принимают эффективные меры контрацепции.
  5. Форма информированного согласия подписывается самим пациентом или его ближайшим членом семьи. Учитывая состояние пациента, если подпись пациента не способствует контролю заболевания, форму информированного согласия подписывает законный опекун или ближайший член семьи пациента.

Критерии исключения:

  1. Перед включением в группу получали другие системные противораковые препараты для острой трансформации (за исключением монотерапии ИТК, гормона или гидроксимочевины для снижения опухолевой нагрузки до включения в группу, а также монотерапии олверемматинибом ≤ 14 дней).
  2. Инфаркт миокарда произошел в течение 12 месяцев до включения в это исследование; другие клинически значимые заболевания сердца (такие как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемая аритмия и др.)
  3. Неконтролируемая активная тяжелая инфекция
  4. Известный положительный результат на ВИЧ в сыворотке
  5. Острый панкреатит возник в течение 1 года до скрининга в исследовании или хронический панкреатит в анамнезе.
  6. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл, т.е. 5,1 ммоль/л) или гиперхолестеринемия (общий холестерин (ОХ) ≥ 6,2 ммоль/л)
  7. Другое злокачественное новообразование, диагностированное и пролеченное в течение 5 лет до постановки диагноза, или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование с признаками остаточного заболевания. Не следует исключать пациентов с немеланомным раком кожи или любым типом карциномы in situ в случае полной резекции.
  8. Беременные или кормящие женщины
  9. Клинические проявления лейкоза ЦНС или экстрамедуллярной инфильтрации
  10. Неконтролируемый диабет, определяемый как уровень гликированного гемоглобина > 7,5%. Не следует исключать пациентов с ранее существовавшим, но хорошо контролируемым диабетом.
  11. Психическое заболевание, которое может помешать субъекту завершить лечение или дать информированное согласие.
  12. Другие условия, которые исследователь считает неподходящими для данного исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Олверемматиниб в сочетании с венетоклаксом и азацитидином
Лекарство: Олверемматиниб

индукционная терапия: 40 мг, QOD;

консолидационная поддерживающая терапия: если пациентам с CMR дозу снижают до 30 мг.

Лекарство: Венетоклакс

индукционная терапия: уровень 0: 100 мг в сутки; 200мг сут-1; 400мг д1-14

леверл-1: 100 мг в день-2; 200мг сут-1; 400мг 1-7 дней

уровень 1: 100 мг сут-2; 200мг сут-1; 400мг д1-21

консолидирующая поддерживающая терапия: 400 мг в день 1-7 дней.

Лекарство: Азацитидин

индукционная терапия: 75 мг/м2/день, 1-7 дни

консолидирующая поддерживающая терапия: 75мг/м2/сут, 1-7 дн.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определить максимально переносимую дозу комбинации с олверемматинибом, венетоклаксом и азацитидином.
Временное ограничение: шесть недель с первого дня каждого курса
Для определения максимально переносимой дозы используется стандартный метод «3+3». Существует 3 дозовые группы.
шесть недель с первого дня каждого курса
Определить уровень полного гематологического ответа (CHR) после 2 курсов.
Временное ограничение: через шесть недель после 1-го дня 2-го курса лечения
CHR является одним из критериев оценки лечения.
через шесть недель после 1-го дня 2-го курса лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: до 2 лет с даты последней регистрации участников
Используется для оценки всех пациентов, участвующих в клинических исследованиях. С даты начала исследования до даты смерти пациента (включая любую причину) или последнего наблюдения за выживанием.
до 2 лет с даты последней регистрации участников
Безрецидивная выживаемость (RFS)
Временное ограничение: до 2 лет с даты последней регистрации участников
Определяется только для пациентов, достигших CRc; измеряется от даты достижения ремиссии до даты гематологического рецидива или смерти по любой причине; пациенты, о которых не известно, что у них случился рецидив или умерли при последнем наблюдении, цензурируются по дате, когда в последний раз было известно, что они живы
до 2 лет с даты последней регистрации участников
Частичный цитогенетический ответ (PCyR)
Временное ограничение: до 2 лет
PCyR является важным клиническим показателем, позволяющим определить, хорошо ли пациенты с ХМЛ реагируют на лечение, которое они получают.
до 2 лет
Полный цитогенетический ответ (CCyR)
Временное ограничение: до 2 лет
Это еще один важный показатель, используемый для оценки ответа на лечение у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). В состоянии CCyR клетки костного мозга пациента больше не обнаруживают никаких аномальных клеток, несущих филадельфийскую хромосому.
до 2 лет
Основной молекулярный ответ (MMR)
Временное ограничение: до 2 лет
Когда результаты теста показывают, что уровень экспрессии гена BCR-ABL снижается ниже определенного порога, считается, что пациент достиг MMR.
до 2 лет
Глубокий молекулярный ответ (DMR)
Временное ограничение: до 2 лет
Это расширенный индикатор для оценки реакции пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) на лечение. DMR указывает на то, что уровень экспрессии слитого гена BCR-ABL снизился до очень низкого уровня, что обычно указывает на то, что заболевание пациента находится в очень стабильном контролируемом состоянии с низким риском рецидива.
до 2 лет
Терапевтическая токсичность
Временное ограничение: до 2 лет с даты последней регистрации участников
Это показатель безопасности, который фокусируется на токсичности, связанной с лечением.
до 2 лет с даты последней регистрации участников

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Следователи

  • Главный следователь: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • Главный следователь: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

26 января 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 декабря 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 декабря 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

3 января 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 мая 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 мая 2025 г.

Последняя проверка

1 декабря 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IIT2024090

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться