폭발기 Ph 염색체 양성 CML에서 베네토클락스 및 아자시티딘과 결합된 올베렘바티닙
모세포 단계 Ph 염색체-만성 골수성 백혈병에서 베네토클락스 및 아자시티딘과 결합된 올베렘바티닙에 대한 다기관, 단일군 I/II 임상 연구
TKI 시대에도 모세포 환자의 예후는 여전히 열악하다. 골수 모세포 위기 환자의 경우 기존 집중 화학요법에 대한 반응률은 12.5%에 불과하고 5년 생존율은 0이다. TKI 단독요법의 반응률은 약 50%이며, 림프모세포 위기 환자에게 TKI와 화학요법을 병용할 경우 반응률이 더욱 향상됩니다. Ph양성 급성림프구성백혈병 환자의 단독화학요법의 유도 관해율은 50~60%이며, TKI와 병용할 경우 관해율은 95% 이상으로 증가한다. 따라서 폭발 위기 단계의 환자에 대한 TKI의 적용은 매우 중요합니다. 올베렘바티닙은 현재 중국 본토에서 승인된 유일한 3세대 TKI 약물이다. 전임상 연구 데이터에 따르면 올베렘바티닙은 1세대 및 2세대 TKI에 내성이 있는 야생형 및 돌연변이 ABL뿐만 아니라 포나티닙에 내성이 있는 일부 복합 돌연변이에 대해 상당한 억제 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 1상 및 2상 임상 연구에서는 T315I 돌연변이 유무에 관계없이 다양한 TKI에 대한 저항성 또는 불내성이 있는 만성 및 가속기 CML 환자의 경우 상당한 혈액학적 및 분자적 반응과 생존 이점이 있음을 보여주었습니다. 올베렘바티닙은 또한 종양과 관련된 다른 많은 키나제를 억제할 수 있습니다. 시험관 내 연구에 따르면 올베렘바티닙은 MCL-1 발현을 하향 조절하고 BCL-2 억제제와 상승적으로 작용하여 AML 세포의 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다.
전임상 연구에 따르면 베네토클락스는 TKI와 시너지 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이는 세포사멸 유도 단백질을 상향 조절하고, 항세포사멸 단백질 MCL1을 하향 조절하고, BCL-XL의 항세포사멸 활성을 억제하고, Ph+ 세포의 세포사멸을 유도하고, TKI 저항성을 극복하고, CML 백혈병 줄기세포를 제거합니다.
DNA 과메틸화가 CML 진행에 중요한 역할을 한다는 많은 증거가 있으며, 비정상적인 DNA 메틸화는 가속 및 폭발 위기 단계로의 진행 및 TKI에 대한 내성과 관련이 있음을 나타냅니다. 국내 학자들은 TKI와의 병용 치료에 성공한 사례를 보고했습니다. 림프 모세포 위기가 있는 CML 환자를 위한 venetoclax 및 탈메틸화제 azacitidine.
따라서 우리는 급성 위기 단계의 CML 환자 치료에서 올베렘바티닙, 베네토클락스 및 아자시티딘의 효능과 안전성을 조사하기 위해 이 연구를 설계했습니다.
연구 개요
상세 설명
15세 이상의 뇌위기기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 유도 및 강화 요법으로 올베렘바티닙과 베네토클락스 및 아자시티딘 병용요법을 적용했습니다. 완화 후 동종 줄기세포 이식을 시행하거나 공고 및 유지 요법을 위해 베네토클락스 및 아자시티딘과 결합한 올베렘바티닙을 계속 투여했습니다. 올베렘바티닙, 베네토클락스, 아자시티딘의 병용화학요법의 최대 내약용량을 결정하고, 병용화학요법의 유효성과 안전성을 평가하였다.
1차 평가변수 1상: 올베렘바티닙, 베네토클락스 및 아자시티딘의 병용 화학요법의 최대 내약 용량을 결정합니다.
2단계: 2회 치료 과정 후 완전 혈액학적 반응률(CHR)을 결정합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Hui Wei, MD
- 전화번호: 13132507161
- 이메일: weihui@ihcams.ac.cn
연구 장소
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Tianjin
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Tianjin, Tianjin, 중국, 300020
- 모병
- Blood Diseases Hospital
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연락하다:
- hui wei, MD
- 전화번호: 86-13132507161
- 이메일: weihui@ihcams.ac.cn
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
15세 이상의 t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1 양성 폭발기 CML 환자(처음에 폭발기인지 만성기에서 진행하는지 여부) 성별 제한은 없습니다.
모세포 단계 기준: CML에 대한 2022 WHO 기준 준수 모세포 단계: 골수 또는 말초 혈액 모세포 ≥ 20%; ICC 2022 기준에 따라 미성숙 림프모세포(면역 표현형으로 결정)가 ≥ 5%인 경우 급성 림프모구 전환 진단을 위해; 골수 또는 골수외 조직의 아세포 응집.
- ECOG 활동도 상태 점수 ≤ 2.
- 주요 기관 기능 평가 기준: 총 빌리루빈 < 1.5×정상 상한(ULN), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5×ULN; 혈청 크레아티닌 < 2×ULN; 심근 효소 < 2×ULN; 혈청 아밀라아제 ≤ 1.5×ULN; 좌심실 박출률(LEF)은 심장초음파 검사에서 정상 범위 내에 있습니다.
- 가임기 남성과 여성은 효과적인 피임법에 동의하고 이를 채택합니다.
- 환자 본인 또는 직계 가족이 사전 동의서에 서명합니다. 환자의 상태를 고려하여, 환자의 서명이 질병 통제에 도움이 되지 않는 경우, 법적 보호자 또는 환자의 직계 가족이 사전 동의서에 서명합니다.
제외 기준:
- 그룹 참가 전, 급성 전환을 위한 기타 전신 항암 치료를 받았습니다(그룹 참가 전 종양 부담을 줄이기 위한 단일 제제 TKI, 호르몬 또는 수산화요소 및 단일 제제 올베렘바티닙 ≤ 14일 제외).
- 심근경색은 본 연구에 등록하기 전 12개월 이내에 발생했습니다. 기타 임상적으로 중요한 심장 질환(예: 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 조절 불가능한 고혈압, 조절 불가능한 부정맥 등)
- 통제되지 않은 활성 중증 감염
- 알려진 양성 혈청 HIV
- 연구 스크리닝 전 1년 이내에 급성 췌장염이 발생했거나, 만성 췌장염의 병력이 있는 경우
- 조절되지 않는 고중성지방혈증(중성지방 > 450mg/dL, 즉 5.1mmol/L) 또는 고콜레스테롤혈증(총 콜레스테롤(TC) ≥ 6.2mmol/L)
- 진단 전 5년 이내에 진단 및 치료된 또 다른 악성종양, 또는 잔여 질환의 증거가 있는 다른 악성종양으로 이전에 진단된 경우. 비흑색종 피부암 또는 모든 유형의 상피내암종 환자는 완전히 절제된 경우 제외되어서는 안 됩니다.
- 임신 또는 수유 중인 여성
- 중추신경계 백혈병 또는 골수외 침윤의 임상적 발현
- 조절되지 않는 당뇨병, 당화혈색소 수치 > 7.5%로 정의됩니다. 이전에 당뇨병이 있었으나 잘 조절되는 당뇨병 환자를 제외할 필요는 없습니다.
- 피험자가 치료를 완료하거나 사전 동의를 제공하는 것을 방해할 수 있는 정신 질환
- 연구자가 본 연구에 부적합하다고 간주하는 기타 조건
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 베네토클락스 및 아자시티딘과 결합된 올베렘바티닙
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유도 요법: 40mg,QOD; 공고 유지 요법: CMR 환자의 경우 30mg으로 감량합니다. 유도 요법: 레벨 0: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-14 레버l -1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-7 레버 1: 100mg d-2; 200mg d-1; 400mg d1-21 공고 유지 요법: 400mg d1-7 유도 요법: 75mg/m2/d, d1-7 공고 유지 요법: 75mg/m2/d, d1-7 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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올베렘바티닙, 베네토클락스 및 아자시티딘과의 병용요법의 최대 허용 용량을 결정합니다.
기간: 각 코스 1일차부터 6주
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표준 "3+3" 방법은 최대 허용 용량을 결정하는 데 사용됩니다.
3가지 용량 그룹이 있습니다.
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각 코스 1일차부터 6주
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2개 과정 후 완전 혈액학적 반응률(CHR)을 결정합니다.
기간: 두 번째 치료 과정 중 1일 후 6주
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CHR은 치료 평가 기준 중 하나입니다.
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두 번째 치료 과정 중 1일 후 6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전체 생존(OS)
기간: 마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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임상 시험에 참여하는 모든 환자를 평가하는 데 사용됩니다.
임상시험 시작일부터 환자 사망일(모든 원인 포함) 또는 마지막 생존 추적 관찰일까지.
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마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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무재발 생존(RFS)
기간: 마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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CRc를 달성한 환자에 대해서만 정의됩니다. 관해가 달성된 날짜부터 혈액학적 재발이 발생하거나 어떤 원인으로든 사망한 날짜까지 측정됩니다. 마지막 추적 조사에서 재발 또는 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜에 검열됩니다.
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마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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부분적인 세포유전학적 반응(PCyR)
기간: 최대 2년
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PCyR은 CML 환자가 현재 받고 있는 치료에 잘 반응하는지 여부를 결정하는 중요한 임상 지표입니다.
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최대 2년
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완전한 세포유전학적 반응(CCyR)
기간: 최대 2년
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이는 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 또 다른 중요한 지표입니다.
CCyR 상태에서는 환자의 골수 세포가 더 이상 필라델피아 염색체를 운반하는 비정상 세포를 감지하지 못합니다.
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최대 2년
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주요 분자 반응(MMR)
기간: 최대 2년
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검사 결과 BCR-ABL 유전자의 발현 수준이 특정 역치 이하로 감소한 것으로 나타나면 환자는 MMR에 도달한 것으로 간주됩니다.
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최대 2년
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심층 분자 반응(DMR)
기간: 최대 2년
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이는 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 치료 반응을 평가하는 고급 지표입니다.
DMR은 BCR-ABL 융합 유전자의 발현 수준이 매우 낮은 수준으로 감소했음을 나타내며, 이는 일반적으로 환자의 질병이 재발 위험이 낮은 매우 안정적인 조절 상태에 있음을 나타냅니다.
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최대 2년
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치료 독성
기간: 마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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이는 안전성 지표이며 치료 관련 독성에 중점을 둡니다.
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마지막으로 등록한 참가자의 날짜로부터 최대 2년까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 수석 연구원: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IIT2024090
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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