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Olverembatinib kombiniert mit Venetoclax und Azacitidin bei Ph-Chromosom-positiver CML in der Explosionsphase

26. Mai 2025 aktualisiert von: Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Eine multizentrische, einarmige klinische I/II-Studie zu Olverembatinib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin bei Ph-Chromosom-chronischer myeloischer Leukämie in der Explosionsphase

Selbst in der TKI-Ära sind die Ergebnisse von Patienten in der Blastenphase immer noch schlecht. Die Ansprechrate auf eine konventionelle intensive Chemotherapie beträgt nur 12,5 % und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 0 für Patienten mit myeloischer Blastenkrise. Die Ansprechrate der TKI-Monotherapie beträgt etwa 50 % und die Ansprechrate wird durch die Kombination von TKI und Chemotherapie bei Patienten mit lymphoider Blastenkrise weiter verbessert. Die Induktionsremissionsrate der alleinigen Chemotherapie beträgt bei Patienten mit Ph-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie 50–60 %, und in Kombination mit TKI steigt die Remissionsrate auf über 95 %. Daher ist der Einsatz von TKI bei Patienten in der Blastenkrisenphase von großer Bedeutung. Olverembatinib ist derzeit das einzige TKI-Medikament der dritten Generation, das auf dem chinesischen Festland zugelassen ist. Präklinische Forschungsdaten zeigen, dass Olverembatinib eine signifikante hemmende Wirkung auf Wildtyp- und Mutanten-ABL hat, die gegen TKIs der ersten und zweiten Generation resistent sind, sowie auf einige komplexe Mutationen, die gegen Ponatinib resistent sind. Klinische Studien der Phasen I und II haben gezeigt, dass es bei CML-Patienten in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber verschiedenen TKIs, mit oder ohne T315I-Mutationen, erhebliche hämatologische und molekulare Reaktionen und Überlebensvorteile gibt. Olverembatinib kann auch viele andere mit Tumoren verbundene Kinasen hemmen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Olverembatinib die MCL-1-Expression herunterreguliert und synergistisch mit BCL-2-Inhibitoren wirkt, um die Apoptose von AML-Zellen zu induzieren.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Venetoclax eine synergistische Wirkung mit TKIs hat. Es reguliert Apoptose-induzierende Proteine ​​hoch, reguliert das anti-apoptotische Protein MCL1 herunter, hemmt die anti-apoptotische Aktivität von BCL-XL, induziert die Apoptose von Ph+-Zellen, überwindet die TKI-Resistenz und eliminiert CML-Leukämie-Stammzellen.

Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass die DNA-Hypermethylierung eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der CML spielt und eine abnormale DNA-Methylierung mit dem Fortschreiten in die Phasen der beschleunigten Krise und der Explosionskrise sowie der Resistenz gegen TKIs verbunden ist. Inländische Wissenschaftler haben über erfolgreiche Fälle einer kombinierten Behandlung mit TKI berichtet , Venetoclax und das Demethylierungsmittel Azacitidin für CML-Patienten mit lymphoider Blastenkrise.

Daher haben wir diese Studie konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Olverembatinib, Venetoclax und Azacitidin bei der Behandlung von CML-Patienten in der Blastenkrisenphase zu untersuchen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der Blase-Crisis-Phase im Alter von ≥ 15 Jahren wurde Olverembatinib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin zur Induktions- und Konsolidierungstherapie angewendet. Nach der Remission wurde eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt oder Olverembatinib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin zur Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie fortgesetzt. Die maximal verträgliche Dosis der kombinierten Chemotherapie aus Olverembatinib, Venetoclax und Azacitidin wurde bestimmt und die Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Chemotherapie bewertet.

Primäre Endpunkte Phase I: Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis der kombinierten Chemotherapie aus Olverembatinib, Venetoclax und Azacitidin.

Phase II: Bestimmen Sie die vollständige hämatologische Ansprechrate (CHR) nach 2 Behandlungszyklen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

29

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • China
    • Tianjin
      • Tianjin, Tianjin, China, 300020
        • Rekrutierung
        • Blood diseases hospital
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patienten mit t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1-positiver CML in der Blastenphase, die 15 Jahre oder älter sind, unabhängig davon, ob sie sich zunächst in der Blastenphase befinden oder aus der chronischen Phase hervorgehen, ohne Geschlechtseinschränkung.

    Kriterien für die Explosionsphase: Entspricht den WHO-Kriterien 2022 für CML. Explosionsphase: Knochenmark oder periphere Blutblastenzellen ≥ 20 %; zur Diagnose einer akuten lymphoblastischen Transformation, wenn der Anteil unreifer Lymphoblasten (bestimmt durch den Immunphänotyp) ≥ 5 % gemäß den ICC 2022-Kriterien beträgt; Blastenzellaggregation im Knochenmark oder extramedullären Geweben.

  2. ECOG-Leistungsstatus-Score ≤ 2.
  3. Wichtige Kriterien für die Beurteilung der Organfunktion: Gesamtbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Serumkreatinin < 2×ULN; Myokardenzyme < 2×ULN; Serumamylase ≤ 1,5×ULN; Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LEF) liegt bei der Echokardiographie im normalen Bereich.
  4. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sind sich einig und ergreifen wirksame Verhütungsmaßnahmen.
  5. Die Einwilligungserklärung wird vom Patienten selbst oder einem unmittelbaren Familienangehörigen unterzeichnet. Wenn die Unterschrift des Patienten unter Berücksichtigung des Zustands des Patienten nicht zur Kontrolle der Krankheit beiträgt, unterschreibt der Erziehungsberechtigte oder ein unmittelbares Familienmitglied des Patienten die Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  1. Vor dem Gruppeneintritt wurden andere systemische Krebsbehandlungen zur akuten Transformation erhalten (ausgenommen Einzelwirkstoff TKI, Hormon oder Hydroxyharnstoff zur Reduzierung der Tumorlast vor Gruppeneintritt und Einzelwirkstoff Olverembatinib ≤ 14 Tage).
  2. Ein Myokardinfarkt trat innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme in diese Studie auf; andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (wie instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, unkontrollierbarer Bluthochdruck, unkontrollierbare Arrhythmie usw.)
  3. Unkontrollierte aktive schwere Infektion
  4. Bekanntermaßen positives Serum-HIV
  5. Eine akute Pankreatitis trat innerhalb eines Jahres vor dem Studienscreening auf oder es bestand eine chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte
  6. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl, d. h. 5,1 mmol/l) oder Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin (TC) ≥ 6,2 mmol/l)
  7. Eine andere bösartige Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren vor der Diagnose diagnostiziert und behandelt wurde, oder bei der zuvor eine andere bösartige Erkrankung mit Anzeichen einer Resterkrankung diagnostiziert wurde. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder einem Carcinoma in situ jeglicher Art sollten bei vollständiger Resektion nicht ausgeschlossen werden
  8. Schwangere oder stillende Frauen
  9. Klinische Manifestationen einer ZNS-Leukämie oder einer extramedullären Infiltration
  10. Unkontrollierter Diabetes, definiert als glykierter Hämoglobinwert > 7,5 %. Patienten mit bereits bestehendem, aber gut kontrolliertem Diabetes müssen nicht ausgeschlossen werden
  11. Psychische Erkrankung, die den Patienten möglicherweise daran hindert, die Behandlung abzuschließen oder seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen
  12. Andere Bedingungen, die der Prüfer für diese Studie als ungeeignet erachtet

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Olverembatinib kombiniert mit Venetoclax und Azacitidin
Arzneimittel: Olverembatinib

Induktionstherapie: 40 mg, QOD；

Konsolidierungserhaltungstherapie: Bei Patienten mit CMR wird die Dosis auf 30 mg reduziert.

Arzneimittel: Venetoclax

Induktionstherapie: Stufe 0: 100 mg d-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-14

Hebel -1: 100 mg D-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-7

Hebel 1: 100 mg D-2; 200 mg d-1; 400 mg d1-21

Konsolidierungserhaltungstherapie: 400 mg d1-7

Arzneimittel: Azacitidin

Induktionstherapie: 75 mg/m2/Tag, d1-7

Konsolidierungserhaltungstherapie: 75 mg/m2/Tag, d1-7

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung der maximal verträglichen Dosis einer Kombination mit Olverembatinib, Venetoclax und Azacitidin
Zeitfenster: sechs Wochen ab Tag 1 jedes Kurses
Zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis wird die Standardmethode „3+3“ verwendet. Es gibt 3 Dosisgruppen.
sechs Wochen ab Tag 1 jedes Kurses
Bestimmen Sie die vollständige hämatologische Ansprechrate (CHR) nach 2 Kursen
Zeitfenster: sechs Wochen nach Tag 1 des zweiten Behandlungszyklus
CHR ist eines der Bewertungskriterien der Behandlung.
sechs Wochen nach Tag 1 des zweiten Behandlungszyklus

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung
Wird zur Bewertung aller Patienten verwendet, die an klinischen Studien teilnehmen. Vom Datum des Eintritts in die Studie bis zum Datum des Todes des Patienten (einschließlich jeglicher Ursache) oder der letzten Nachuntersuchung des Überlebens.
bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung
Rückfallfreies Überleben (RFS)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung
Nur für Patienten definiert, die CRc erreichen; gemessen vom Datum des Erreichens der Remission bis zum Datum des hämatologischen Rückfalls oder Todes aus irgendeinem Grund; Patienten, von denen nicht bekannt ist, dass sie einen Rückfall erlitten haben oder bei der letzten Nachuntersuchung gestorben sind, werden an dem Tag zensiert, an dem ihr letztes Leben bekannt war
bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung
Partielle zytogenetische Reaktion (PCyR)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
PCyR ist ein wichtiger klinischer Indikator, um festzustellen, ob Patienten mit CML gut auf die Behandlung ansprechen, die sie erhalten.
bis zu 2 Jahre
Vollständige zytogenetische Reaktion (CCyR)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Dies ist ein weiterer wichtiger Indikator zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Im CCyR-Zustand erkennen die Knochenmarkszellen des Patienten keine abnormalen Zellen mehr, die das Philadelphia-Chromosom tragen.
bis zu 2 Jahre
Große molekulare Reaktion (MMR)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Wenn die Testergebnisse zeigen, dass das Expressionsniveau des BCR-ABL-Gens unter einen bestimmten Schwellenwert sinkt, wird davon ausgegangen, dass der Patient MMR erreicht hat.
bis zu 2 Jahre
Tiefe molekulare Reaktion (DMR)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Es handelt sich um einen fortgeschrittenen Indikator zur Beurteilung des Ansprechens von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) auf die Behandlung. DMR zeigt an, dass das Expressionsniveau des BCR-ABL-Fusionsgens auf ein sehr niedriges Niveau reduziert wurde, was normalerweise darauf hinweist, dass sich die Krankheit des Patienten in einem sehr stabilen kontrollierten Zustand mit einem geringen Risiko eines erneuten Auftretens befindet.
bis zu 2 Jahre
Therapeutische Toxizität
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung
Dies ist ein Sicherheitsindikator und konzentriert sich auf die behandlungsbedingte Toxizität.
bis zu 2 Jahre nach dem Datum der letzten Anmeldung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, China

Ermittler

  • Hauptermittler: Hui Wei, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • Hauptermittler: Cheng Bing Liu, MD, Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

26. Januar 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Dezember 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Dezember 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

3. Januar 2025

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Mai 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Mai 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IIT2024090

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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