局所進行性または転移性膀胱がんおよび上部尿路上皮がんの治療を目的とした、エンフォルツマブ ベドチンおよびペンブロリズマブとそれに続く膀胱切除術および/または尿管切除術、CAST-AI 試験

包含基準:

• インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上であること

• 組織学的に証明された膀胱 (BCa) または上部尿路上皮管 (UTUC) の尿路上皮癌 [米国癌合同委員会 (AJCC) 2017]、N+ および/または M+。 初回診断は治療開始予定日から 90 日以内でなければなりません

  • 以下のバリアント組織学的サブタイプは、尿路上皮分化が優勢である場合に許可されます（例、バリアント組織学的サブタイプが 20% 未満）。

    • 扁平上皮分化を伴う尿路上皮
    • 腺分化を伴う尿路上皮
  • 次のバリアント組織学的サブタイプは（いかなる量でも）許可されません: 神経内分泌、微小乳頭、印環細胞、形質細胞様、または肉腫様の特徴
• 細胞縮小的膀胱切除術（CC）または尿管切除術（U）を受ける意思があり、担当泌尿器科医によって臨床的に手術の候補者（良好な反応と推定される）と見なされている
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス グレード 0、1、または 2
• ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL (登録前 15 日以内に取得)
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/mm^3 (登録の 15 日前までに取得)
• 血小板数 ≥ 80,000/mm^3 (登録の 15 日前以内に取得)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 3.5 x 正常値の上限 (ULN) (登録前 ≤ 15 日前に取得)
• 総ビリルビン ≤ 3 x ULN または直接ビリルビン ≤ 3 x ULN (登録の 15 日前までに取得)
• プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）/活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 x ULN、または患者が抗凝固療法を受けており、INRまたはaPTTが治療の目標範囲内にある場合（登録前に≤ 15日前に取得）
• 甲状腺機能検査が正常範囲内であるか、ホルモン補充で安定している（登録前15日以内に取得）
• 推定糸球体濾過速度 ≥ 15 ml/min (登録の 15 日前までに取得)
• 膀胱尿路上皮癌以外の適応症に対する事前の全身化学療法は許可されますが、この治療と研究登録の間の間隔は24か月を超えなければなりません
• 以前の手術に関連するすべての有害事象は、登録前に CTCAE バージョン 5.0 グレード < 2 に解決されている必要があります
• 参加者が研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があり、必要に応じてサンプルを保管することに同意することを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。
• 自力で、または支援を受けてアンケートに回答する能力
• 相関研究のために必須の血液検体を提供する意欲
• 相関研究のために組織標本を提供する意欲
• フォローアップのために登録施設に戻る意思がある（研究の積極的なモニタリング段階中）

除外基準:

• 以下の組織学的変異/分岐分化は試験への参加から除外されます。

  • 組織型の20%を超える組織学的変異を伴う尿路上皮癌の存在
  • 任意の量: 神経内分泌、微小乳頭、印環細胞、形質細胞様、または肉腫様の特徴
• 膀胱尿路上皮癌に対する全身化学療法歴のある患者（随時）（膀胱内療法を除く）

• -研究対象の疾患以外の既知の活動性悪性腫瘍（つまり、過去24か月以内に進行している、または治療変更が必要な悪性腫瘍）。 許可される唯一の例外は次のとおりです。

  • 完全に治癒したと考えられる皮膚がん（非黒色腫または黒色腫）
  • 完全に治癒したと考えられる非浸潤性子宮頸がんの治療

  • 乳癌：

    • 適切に治療された上皮内小葉がんまたは上皮内乳管がんは、再発リスクが非常に低いと考えられています。

  • 限局性前立腺がん (T1c/T2N0M0):

    • グリーソンスコア6、過去24か月以内に手術またはアブレーションのいずれかで治療を受けた、または未治療で積極的な監視下にある
    • 過去24か月以内に治療（手術またはアブレーションを含む場合がある）を受けており、再発リスクが非常に低いと考えられるグリーソンスコア3+4（つまり、前立腺切除標本のcT1cまたはpT2）
• -治験治療開始前2年以内に全身化学療法または標的小分子療法（ホルモン療法を除く）を受けている
• 制御不能な副腎不全の病歴
• 過去6か月以内に以下のいずれかを含む制御不能な心血管疾患の病歴：不安定狭心症、心筋梗塞、心室細動、トルサード・ド・ポワント、心停止、または既知のうっ血性ニューヨーク心臓協会クラスIII-IV心不全、脳血管障害、または一過性脳虚血発作。肺塞栓症またはその他の静脈血栓塞栓症
• 既知の活動性結核
• 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある
• 全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患を患っている参加者。 全身治療を必要としない自己免疫疾患（白斑や脱毛症などの皮膚疾患）、または1型糖尿病や甲状腺機能低下症などのホルモン補充療法を必要とする症状のある参加者は、登録が許可されます。
• -研究で処方された参加者の治療計画を妨げる既知の臨床的に重大な肝疾患（活動性ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、またはその他の自己免疫性肝炎、肝硬変、または遺伝性肝疾患を含むがこれらに限定されない）
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。ただし、参加者が過去6か月以上安定した抗レトロウイルス療法を受けており、日和見感染がなく、過去6か月間にCD4数が350を超えていない場合を除きます。
• 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染が既知である[ただし、C型肝炎感染歴はあるが、C型肝炎ウイルスポリメラーゼ連鎖反応検査が正常である参加者およびB型肝炎表面抗原（HBsAg）抗体陽性のB型肝炎患者は参加可能]
• 既知の尿路感染症（UTI）。女性の排尿尿中の細菌数が 10^5 コロニー形成単位 (CFU)/mL 以上、または排尿尿中の細菌数が 104 CFU/mL 以上の尿培養陽性を伴う症候性感染症と定義されます。男性からの場合、または女性からのストレートカテーテル尿中に含まれる場合があります。 症状には、排尿困難、尿意切迫感、頻尿、および/または発熱、悪寒、白血球の上昇、および/または腹部/脇腹痛などの全身症状が含まれる場合があります。 7日間症状がなく、10^5 CFU以上の培養証拠がない参加者は資格がある可能性があります
• UTIを含む、既知の活動性の制御されていない泌尿器生殖器の細菌、ウイルス、または真菌感染症。 皮膚/爪の真菌感染症は除外されません。 活動性帯状疱疹（水痘・帯状疱疹感染症）のある参加者は研究から除外されます。
• 間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠
• 進行中または活動性の感染症、不安定狭心症、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 腸穿孔の危険因子として知られる急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸閉塞、腹部癌腫症の既往歴のある参加者
• -皮膚/褥瘡潰瘍、慢性脚潰瘍、既知の胃潰瘍、または未治癒の切開として定義される創傷治癒能力障害の既知の病歴
• 骨盤放射線療法を随時実施
• 研究治療開始予定日から30日以内に生ウイルスワクチンの接種を受けた
• 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患
• 計画された治療開始前30日以内に全身静脈内療法を必要とする活動性感染症
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）抗体、またはその他の抗体または薬物による治療歴があるT細胞共刺激またはチェックポイント経路を標的とする
• 抗腫瘍壊死因子（TNF）または抗インターロイキン（IL）-6薬の使用時にグレード3以上の毒性作用の既往歴のある参加者は除外される
• -登録の24か月以上前に受けた以前の抗がん療法の毒性からまだ回復中の参加者（脱毛症、皮膚の変色などの臨床的に重大ではない毒性を除く）
• 10mg/日を超えるプレドニゾンまたはその同等量の全身性コルチコステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン、およびTNFα遮断薬を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬を必要とする参加者。 免疫関連の有害事象、注入関連の反応、または造影剤アレルギーのある参加者の管理を目的とした免疫抑制剤の使用は許容されます。 吸入、局所、鼻腔内コルチコステロイドの使用は許可されています
• タンパク質ベースの治療に対するアレルギーの病歴のある参加者、および重大な薬物アレルギー（アナフィラキシー、肝毒性、免疫介在性血小板減少症や貧血など）の病歴のある参加者は除外されます。
• 現在治験薬の研究に参加している、または過去に参加しており、登録前4週間以内に治験療法または治験機器を受けている
• 登録の少なくとも14日前までに大手術または重大な外傷の影響から回復していない参加者[経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）は大手術とみなされません]。 注：局所麻酔下で手術が予定されている方も参加可能です。

• この研究には、発育中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれるため、以下のいずれか。

  • 妊娠中の方
  • 介護者
  • 適切な避妊をすることに消極的で、子供を産む可能性がある、または子供を産むことができる人
• 治験責任医師の意見で、参加することが参加者の最善の利益にならないと考えられる状態（例、健康を損なう）、または治験実施計画書で指定された評価を妨げ、制限し、または混乱させる可能性がある状態
• 参加者は、予定された訪問およびフォローアップへの参加者の復帰に影響を与える可能性のある要因を含む、このプロトコルの要件に従うことができません。