Enfortumab Vedotin og Pembrolizumab efterfulgt af cystektomi og/eller ureterektomi til behandling af lokalt avanceret eller metastatisk blære- og øvre urotheliale kræft, CAST-AI-forsøg

Inklusionskriterier:

• 18 år eller ældre på tidspunktet for informeret samtykke

• Histologisk dokumenteret urothelial carcinom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] i blæren (BCa) eller øvre urothelial-kanal (UTUC), N+ og/eller M+. Indledende diagnose skal være inden for 90 dage fra den planlagte dato for behandlingsstart

  • Følgende histologiske varianter er tilladt, hvis urothelial differentiering er fremherskende (f.eks. < 20 % variant histologisk subtype)

    • Urothelial med pladeformet differentiering
    • Urothelial med kirteldifferentiering
  • Følgende varianter af histologiske undertyper er ikke tilladt (i alle mængder): neuroendokrine, mikropapillære, signetringcelle, plasmacytoide eller sarcomatoide træk
• Villig til at gennemgå cytoreduktiv cystektomi (CC) eller ureterektomi (U) og vurderes klinisk som en kirurgisk kandidat (forudsat god respons) af den behandlende urolog
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus grad 0, 1 eller 2
• Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm^3 (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Blodpladeantal ≥ 80.000/mm^3 (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) ELLER aspartattransaminase (AST) ≤ 3,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Total bilirubin ≤ 3 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 3 x ULN (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, eller hvis patienten modtager antikoagulantbehandling, og INR eller aPTT er inden for målområdet for behandlingen (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Skjoldbruskkirtelfunktionstests inden for normalområdet eller stabile på hormontilskud (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 15 ml/min (opnået ≤ 15 dage før registrering)
• Forudgående systemisk kemoterapi til andre indikationer end urothelialcellecarcinom i blæren er tilladt, men intervallet mellem denne behandling og studieindskrivning skal overstige 24 måneder
• Alle uønskede hændelser forbundet med en tidligere operation skal være løst til CTCAE version 5.0 grad < 2 før registrering
• Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at deltageren forstår formålet med og procedurerne for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen og accepterer at opbevare prøver, når det er relevant
• Evne til at udfylde spørgeskema(r) selv eller med assistance
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning
• Vilje til at levere vævsprøver til korrelativ forskning
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)

Ekskluderingskriterier:

• Følgende histologiske varianter/divergerende differentiering er udelukket fra forsøgsdeltagelse:

  • Tilstedeværelse af urothelial carcinom med histologiske varianter omfattende > 20 % af histologien
  • Enhver mængde: neuroendokrine, mikropapillære, signetringcelle, plasmacytoide eller sarcomatoide funktioner
• Forudgående systemisk kemoterapi til urothelialcellecarcinom i blæren til enhver tid (undtagen intravesikulære terapier)

• Kendte aktive maligniteter (dvs. fremskridt eller kræver behandlingsændring inden for de sidste 24 måneder) bortset fra den sygdom, der behandles under undersøgelse. De eneste tilladte undtagelser er:

  • Hudkræft (ikke-melanom eller melanom), der anses for at være fuldstændig helbredt
  • Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet, der anses for fuldstændig helbredt

  • Brystkræft:

    • Tilstrækkeligt behandlet lobulært karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald

  • Lokaliseret prostatacancer (T1c/T2N0M0):

    • Gleason score 6, behandlet med enten kirurgi eller ablation inden for de sidste 24 måneder eller ubehandlet og under aktiv overvågning
    • Gleason score 3+4, der er blevet behandlet (kan omfatte kirurgi eller ablation) inden for de sidste 24 måneder og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald (dvs. cT1c eller pT2 på prostatektomiprøve)
• Modtaget tidligere systemisk kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (eksklusive hormonbehandling) inden for 2 år før start af studiebehandling
• Anamnese med ukontrolleret binyrebarkinsufficiens
• Anamnese med ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende i de foregående 6 måneder: ustabil angina, myokardieinfarkt, ventrikulær fibrillation, Torsades de Pointes, hjertestop eller kendt kongestiv New York Heart Association klasse III-IV hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk angreb; lungeemboli eller anden venøs tromboemboli
• Kendt aktiv tuberkulose
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• Deltagere med en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling. Deltagere med autoimmune lidelser, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. hudsygdomme såsom vitiligo eller alopeci) eller tilstande, der kræver hormonelle erstatningsterapier såsom type 1 diabetes mellitus eller hypothyroidisme, har tilladelse til at tilmelde sig
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, der udelukker deltagerbehandlingsregimer, der er ordineret i undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, aktiv viral, alkoholisk eller anden autoimmun hepatitis, cirrhose eller arvelig leversygdom)
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, medmindre deltageren har været i et stabilt antiretroviralt behandlingsregime i de sidste 6 måneder eller mere og ikke har haft opportunistiske infektioner og et CD4-tal på > 350 i de sidste 6 måneder
• Kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion [dog er deltagere med en historie med hepatitis C-infektion, men normal hepatitis C-viruspolymerase-kædereaktionstest tilladt og deltagere med hepatitis B med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) antistof]
• Kendt urinvejsinfektion (UTI), defineret som en symptomatisk infektion med en positiv urinkultur med et bakterietal på ≥ 10^5 kolonidannende enheder (CFU)/mL i urin tømt fra kvinder eller > 104 CFU/mL i urin tømt fra mænd, eller i lige kateterurin fra kvinder. Symptomer kan omfatte dysuri, haster, hyppighed og/eller systemiske symptomer såsom feber, kulderystelser, forhøjede hvide blodlegemer og/eller mave-/flankesmerter. Deltagere fri for symptomer i 7 dage uden dyrkningsbevis på ≥ 10^5 CFU'er kan være kvalificerede
• Kendte aktive, ukontrollerede urogenitale bakterielle, virale eller svampeinfektioner, herunder UVI. Hud/neglesvampeinfektioner er ikke udelukkende. Deltagere med aktiv helvedesild (varicella zoster-infektion) vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Deltagere, der har haft en historie med akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation
• Kendt historie med nedsat sårhelingskapacitet defineret som hud-/decubitus-sår, kroniske bensår, kendte mavesår eller uhelede snit
• Bækkenstrålebehandling administreres til enhver tid
• Modtog en levende virusvaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studiebehandling
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år
• Aktiv infektion, der kræver systemisk intravenøs behandling inden for 30 dage før planlagt behandlingsstart
• Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje
• Deltagere med en historie med grad ≥ 3 toksiske virkninger ved brug af anti-tumor nekrose faktor (TNF) eller anti-interleukin (IL)-6 midler er udelukket
• Deltagere, der stadig kommer sig efter toksicitet fra tidligere anticancerterapi, som blev modtaget mere end 24 måneder før tilmelding (undtagen toksiciteter, som ikke er klinisk signifikante såsom alopeci, misfarvning af huden)
• Deltagere, der kræver immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, systemisk kortikosteroid i doser > 10 mg/dag af prednison eller dets ækvivalens, methotrexat, cyclosporin, azathioprin og TNF-alfa-blokkere. Brug af immunsuppressiv medicin til behandling af immunrelaterede bivirkninger, infusionsrelaterede reaktioner eller hos deltagere med kontrastallergi er acceptabel. Brug af inhalerede, topiske og intranasale kortikosteroider er tilladt
• Deltagere med en historie med allergi over for proteinbaserede terapier og deltagere med en historie med enhver væsentlig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi, hepatotoksicitet eller immunmedieret trombocytopeni eller anæmi) er udelukket
• Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller forsøgsudstyr inden for 4 uger før tilmelding
• Deltagere, der ikke er kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før registrering [transurethral resektion af blæretumor (TURBT) betragtes ikke som større operation]. Bemærk: Deltagere med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder eller i stand til at blive far til et barn, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Enhver tilstand, hvor deltagelse efter efterforskerens mening ikke ville være i deltagernes bedste interesse (f.eks. kompromittere trivslen), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
• Deltageren er ikke i stand til at overholde kravene i denne protokol, herunder eventuelle faktorer, der sandsynligvis vil påvirke deltagerens tilbagevenden til planlagte besøg og opfølgning