Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab seguiti da cistectomia e/o ureterectomia per il trattamento del cancro della vescica localmente avanzato o metastatico e del tratto uroteliale superiore, studio CAST-AI

Criteri di inclusione:

• 18 anni di età o più al momento del consenso informato

• Carcinoma uroteliale istologicamente dimostrato [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] della vescica (BCa) o del tratto uroteliale superiore (UTUC), N+ e/o M+. La diagnosi iniziale deve avvenire entro 90 giorni dalla data prevista per l'inizio del trattamento

  • I seguenti sottotipi istologici varianti sono consentiti se la differenziazione uroteliale è predominante (ad esempio, < 20% sottotipo istologico variante)

    • Uroteliale con differenziazione squamosa
    • Uroteliale con differenziazione ghiandolare
  • I seguenti sottotipi istologici varianti non sono consentiti (nessuna quantità): caratteristiche neuroendocrine, micropapillari, a cellule ad anello con castone, plasmocitoidi o sarcomatoidi
• Disposto a sottoporsi a cistectomia citoriduttiva (CC) o ureterectomia (U) e considerato clinicamente un candidato chirurgico (presumendo una buona risposta) dall'urologo curante
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di grado 0, 1 o 2
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm^3 (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica ≥ 80.000/mm^3 (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) O aspartato transaminasi (AST) ≤ 3,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale ≤ 3 x ULN O bilirubina diretta ≤ 3 x ULN (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN o se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante e l'INR o l'aPTT rientrano nell'intervallo target della terapia (ottenuti ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Test di funzionalità tiroidea entro range normali o stabili con integrazione ormonale (ottenuti ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 15 ml/min (ottenuta ≤ 15 giorni prima della registrazione)
• È consentita una precedente chemioterapia sistemica per indicazioni diverse dal carcinoma a cellule uroteliali della vescica, ma l'intervallo tra questo trattamento e l'arruolamento nello studio deve superare i 24 mesi
• Tutti gli eventi avversi associati a qualsiasi intervento chirurgico precedente devono essersi risolti al grado <2 CTCAE versione 5.0 prima della registrazione
• Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio e accetta di conservare i campioni quando applicabile
• Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto per ricerche correlate
• Disponibilità a ritornare all'istituto arruolante per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

Criteri di esclusione:

• Le seguenti varianti istologiche/differenziazione divergente sono escluse dalla partecipazione allo studio:

  • Presenza di carcinoma uroteliale con varianti istologiche che comprendono> 20% dell'istologia
  • Qualsiasi quantità: caratteristiche neuroendocrine, micropapillari, cellule ad anello con castone, plasmocitoidi o sarcomatoidi
• Precedente chemioterapia sistemica per carcinoma a cellule uroteliali della vescica in qualsiasi momento (escluse le terapie intravescicolari)

• Tumori maligni attivi noti (vale a dire, in progressione o che hanno richiesto un cambiamento del trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dalla malattia trattata in studio. Le uniche eccezioni consentite sono:

  • Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) considerato completamente guarito
  • Cancro cervicale non invasivo trattato che è considerato completamente guarito

  • Tumore al seno:

    • Carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato considerato a rischio molto basso di recidiva

  • Carcinoma prostatico localizzato (T1c/T2N0M0):

    • Punteggio Gleason 6, trattati mediante intervento chirurgico o ablazione negli ultimi 24 mesi o non trattati e sotto sorveglianza attiva
    • Punteggio Gleason 3+4 che è stato trattato (può includere un intervento chirurgico o un'ablazione) negli ultimi 24 mesi e considerato avente un rischio molto basso di recidiva (ovvero cT1c o pT2 sul campione di prostatectomia)
• Ha ricevuto precedente chemioterapia sistemica o terapia mirata con piccole molecole (esclusa la terapia ormonale) entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di insufficienza surrenalica incontrollata
• Anamnesi di malattia cardiovascolare non controllata, inclusa una qualsiasi delle seguenti nei 6 mesi precedenti: angina instabile, infarto miocardico, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco o insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio; embolia polmonare o altro tromboembolismo venoso
• Tubercolosi attiva nota
• Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
• Partecipanti con una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico. Possono iscriversi i partecipanti con disturbi autoimmuni che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio, condizioni della pelle come vitiligine o alopecia) o condizioni che richiedono terapie ormonali sostitutive come il diabete mellito di tipo 1 o l'ipotiroidismo
• Malattia epatica clinicamente significativa nota che preclude ai partecipanti i regimi terapeutici prescritti nello studio (incluse, ma non limitate a, epatite virale attiva, alcolica o altra epatite autoimmune, cirrosi o malattia epatica ereditaria)
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il partecipante non abbia seguito un regime di terapia antiretrovirale stabile negli ultimi 6 mesi o più e non abbia avuto infezioni opportunistiche e una conta di CD4 > 350 negli ultimi 6 mesi
• Infezione attiva nota da epatite B o C [tuttavia, sono ammessi partecipanti con storia di infezione da epatite C ma normale test di reazione a catena della polimerasi del virus dell'epatite C e partecipanti con epatite B con anticorpi positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)]
• Infezione nota del tratto urinario (UTI), definita come un'infezione sintomatica con una coltura urinaria positiva con una conta batterica ≥ 10^5 unità formanti colonie (CFU)/mL nelle urine escrete dalle donne, o > 104 CFU/mL nelle urine escrete dagli uomini, o nell'urina del catetere direttamente dalle donne. I sintomi possono includere disuria, urgenza, frequenza e/o sintomi sistemici come febbre, brividi, aumento dei globuli bianchi e/o dolore addominale/ai fianchi. Possono essere idonei i partecipanti liberi da sintomi per 7 giorni senza evidenza colturale di ≥ 10 ^ 5 CFU
• Infezioni urogenitali batteriche, virali o fungine attive e non controllate note, comprese le infezioni delle vie urinarie. Le infezioni fungine della pelle/unghia non sono esclusive. I partecipanti con herpes zoster attivo (infezione da varicella zoster) saranno esclusi dallo studio
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Partecipanti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale
• Anamnesi nota di ridotta capacità di guarigione delle ferite definita come ulcere cutanee/da decubito, ulcere croniche alle gambe, ulcere gastriche note o incisioni non cicatrizzate
• Radioterapia pelvica somministrata in qualsiasi momento
• Ha ricevuto un vaccino contro il virus vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto del trattamento in studio
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
• Infezione attiva che richiede terapia endovenosa sistemica nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento pianificato
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico T-linfocita antigene-4 (CTLA-4), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specifico mirando alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi di checkpoint
• Sono esclusi i partecipanti con una storia di effetti tossici di grado ≥ 3 durante l'utilizzo del fattore di necrosi antitumorale (TNF) o di agenti anti-interleuchina (IL) -6
• Partecipanti ancora in convalescenza dalla tossicità di una precedente terapia antitumorale ricevuta più di 24 mesi prima dell'arruolamento (eccetto tossicità che non sono clinicamente significative come alopecia, scolorimento della pelle)
• Partecipanti che necessitano di farmaci immunosoppressori inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi sistemici a dosi > 10 mg/die di prednisone o suo equivalente, metotrexato, ciclosporina, azatioprina e bloccanti del TNF alfa. È accettabile l'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione di eventi avversi correlati al sistema immunitario, reazioni correlate all'infusione o in partecipanti con allergie al mezzo di contrasto. È consentito l’uso di corticosteroidi inalatori, topici e intranasali
• Sono esclusi i partecipanti con una storia di allergia alle terapie a base proteica e i partecipanti con una storia di qualsiasi allergia significativa ai farmaci (come anafilassi, epatotossicità o trombocitopenia o anemia immunomediata)
• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o il dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Partecipanti che non si sono ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico maggiore o di una lesione traumatica significativa almeno 14 giorni prima della registrazione [la resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) non è considerata un intervento chirurgico maggiore]. Nota: possono partecipare i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale

• Una delle seguenti condizioni perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti

  • Persone incinte
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile o in grado di generare un figlio che non sono disposte a utilizzare un'adeguata contraccezione
• Qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dell'investigatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse dei partecipanti (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo
• Il partecipante non è in grado di rispettare i requisiti del presente protocollo, inclusi eventuali fattori che potrebbero influenzare il ritorno del partecipante per le visite programmate e il follow-up