Enfortumabe Vedotin e Pembrolizumabe seguidos de cistectomia e/ou ureterectomia para o tratamento de câncer localmente avançado ou metastático de bexiga e trato urotelial superior, ensaio CAST-AI

Critérios de inclusão:

• 18 anos de idade ou mais no momento do consentimento informado

• Carcinoma urotelial histologicamente comprovado [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] da bexiga (BCa) ou trato urotelial superior (UTUC), N+ e/ou M+. O diagnóstico inicial deve ocorrer dentro de 90 dias da data planejada para o início do tratamento

  • Os seguintes subtipos histológicos variantes são permitidos se a diferenciação urotelial for predominante (por exemplo, <20% do subtipo histológico variante)

    • Urotelial com diferenciação escamosa
    • Urotelial com diferenciação glandular
  • Os seguintes subtipos histológicos variantes não são permitidos (qualquer quantidade): características neuroendócrinas, micropapilares, células em anel de sinete, plasmocitóides ou sarcomatóides
• Disposto a se submeter à cistectomia citorredutora (CC) ou ureterectomia (U) e considerado clinicamente um candidato cirúrgico (presumindo boa resposta) pelo urologista responsável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grau 0, 1 ou 2
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (obtida ≤ 15 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm^3 (obtida ≤ 15 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas ≥ 80.000/mm^3 (obtida ≤ 15 dias antes do registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) OU aspartato transaminase (AST) ≤ 3,5 x limite superior do normal (ULN) (obtido ≤ 15 dias antes do registro)
• Bilirrubina total ≤ 3 x LSN OU bilirrubina direta ≤ 3 x LSN (obtida ≤ 15 dias antes do registro)
• Tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN ou se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e INR ou TTPa estiver dentro da faixa alvo da terapia (obtido ≤ 15 dias antes do registro)
• Testes de função tireoidiana dentro da normalidade ou estáveis ​​com suplementação hormonal (obtidos ≤ 15 dias antes do registro)
• Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 15 ml/min (obtida ≤ 15 dias antes do registro)
• É permitida quimioterapia sistêmica prévia para outras indicações além do carcinoma de células uroteliais da bexiga, mas o intervalo entre este tratamento e a inscrição no estudo deve exceder 24 meses
• Todos os eventos adversos associados a qualquer cirurgia anterior devem ter sido resolvidos para CTCAE versão 5.0 grau <2 antes do registro
• Deve assinar um formulário de consentimento informado (CIF) indicando que o participante compreende o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo e está disposto a participar do estudo e concorda em armazenar amostras quando aplicável
• Capacidade de preencher questionário(s) sozinho(s) ou com assistência
• Disponibilidade para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisas correlatas
• Disponibilidade para fornecer amostras de tecido para pesquisas correlatas
• Disposto a retornar à instituição inscrita para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

Critérios de exclusão:

• As seguintes variantes histológicas/diferenciação divergente estão excluídas da participação no estudo:

  • Presença de carcinoma urotelial com variantes histológicas compreendendo > 20% da histologia
  • Qualquer quantidade: características neuroendócrinas, micropapilares, células em anel de sinete, plasmocitóides ou sarcomatóides
• Quimioterapia sistêmica prévia para carcinoma de células uroteliais da bexiga em qualquer momento (excluindo terapias intravesiculares)

• Malignidades ativas conhecidas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses) diferentes da doença sendo tratada em estudo. As únicas exceções permitidas são:

  • Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) considerado completamente curado
  • Câncer cervical não invasivo tratado e considerado completamente curado

  • Câncer de mama:

    • Carcinoma lobular in situ adequadamente tratado ou carcinoma ductal in situ considerado de risco muito baixo de recorrência

  • Câncer de próstata localizado (T1c/T2N0M0):

    • Escore de Gleason 6, tratado por cirurgia ou ablação nos últimos 24 meses ou não tratado e sob vigilância ativa
    • Pontuação de Gleason 3+4 que foi tratada (pode incluir cirurgia ou ablação) nos últimos 24 meses e considerada de risco muito baixo de recorrência (ou seja, cT1c ou pT2 na amostra de prostatectomia)
• Recebeu quimioterapia sistêmica prévia ou terapia direcionada de pequenas moléculas (excluindo terapia hormonal) dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo
• História de insuficiência adrenal não controlada
• História de doença cardiovascular não controlada, incluindo qualquer um dos seguintes sintomas nos últimos 6 meses: angina instável, infarto do miocárdio, fibrilação ventricular, Torsades de Pointes, parada cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva conhecida da New York Heart Association classe III-IV, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório; embolia pulmonar ou outro tromboembolismo venoso
• Tuberculose ativa conhecida
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Participantes com doença autoimune ativa que requerem tratamento sistêmico. Participantes com doenças autoimunes que não necessitam de tratamento sistêmico (por exemplo, doenças de pele como vitiligo ou alopecia) ou condições que requerem terapias de reposição hormonal, como diabetes mellitus tipo 1 ou hipotireoidismo, podem se inscrever.
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida que impede os regimes de tratamento dos participantes prescritos no estudo (incluindo, entre outros, hepatite ativa viral, alcoólica ou outra hepatite autoimune, cirrose ou doença hepática hereditária)
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o participante esteja em regime de terapia antirretroviral estável nos últimos 6 meses ou mais e não tenha tido infecções oportunistas e uma contagem de CD4 > 350 nos últimos 6 meses
• Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C [no entanto, participantes com histórico de infecção por hepatite C, mas teste de reação em cadeia da polimerase do vírus da hepatite C normal e participantes com hepatite B com anticorpo positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) são permitidos]
• Infecção do trato urinário (ITU) conhecida, definida como uma infecção sintomática com uma cultura de urina positiva com uma contagem bacteriana de ≥ 10^5 unidades formadoras de colônias (UFC)/mL na urina eliminada de mulheres, ou > 104 UFC/mL na urina eliminada de homens ou em urina de cateter direto de mulheres. Os sintomas podem incluir disúria, urgência, frequência e/ou sintomas sistêmicos, como febre, calafrios, glóbulos brancos elevados e/ou dor abdominal/nos flancos. Participantes livres de sintomas por 7 dias sem evidência de cultura de ≥ 10^5 UFC podem ser elegíveis
• Infecções urogenitais bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas conhecidas, incluindo ITU. As infecções fúngicas da pele/unhas não são excludentes. Os participantes com herpes zoster ativo (infecção por varicela zoster) serão excluídos do estudo
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, angina de peito instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Participantes que tiveram histórico de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal
• História conhecida de capacidade prejudicada de cicatrização de feridas, definida como úlceras de pele/decúbito, úlceras crônicas nas pernas, úlceras gástricas conhecidas ou incisões não cicatrizadas
• Radioterapia pélvica administrada a qualquer momento
• Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início planejado do tratamento do estudo
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Infecção ativa que requer terapia intravenosa sistêmica nos 30 dias anteriores ao início planejado do tratamento
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-citotóxico antígeno-4 de linfócitos T (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento especificamente visando a co-estimulação de células T ou vias de checkpoint
• Participantes com histórico de efeitos tóxicos de grau ≥ 3 ao usar agentes antifator de necrose tumoral (TNF) ou antiinterleucina (IL)-6 são excluídos
• Participantes ainda em recuperação de toxicidade de terapia anticâncer anterior que foi recebida mais de 24 meses antes da inscrição (exceto toxicidades que não são clinicamente significativas, como alopecia, descoloração da pele)
• Participantes que necessitam de medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, corticosteroides sistêmicos em doses > 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente, metotrexato, ciclosporina, azatioprina e bloqueadores de TNF alfa. O uso de medicamentos imunossupressores para o tratamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico, reações relacionadas à infusão ou em participantes com alergias ao contraste é aceitável. O uso de corticosteróides inalados, tópicos e intranasais é permitido
• Participantes com histórico de alergia a terapias à base de proteínas e participantes com histórico de qualquer alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia, hepatotoxicidade ou trombocitopenia ou anemia imunomediada) são excluídos
• Atualmente participa ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à inscrição
• Participantes que não se recuperaram dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes do registro [ressecção transuretral de tumor de bexiga (RTU) não é considerada cirurgia de grande porte]. Nota: Podem participar participantes com procedimentos cirúrgicos planejados a serem realizados sob anestesia local

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos

  • Pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar ou capazes de gerar uma criança que não estão dispostas a empregar métodos contraceptivos adequados
• Qualquer condição para a qual, na opinião do Investigador, a participação não seria do melhor interesse dos participantes (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo
• O participante não for capaz de cumprir os requisitos deste protocolo, incluindo quaisquer fatores que possam afetar o retorno do participante para visitas agendadas e acompanhamento