Enfortumab Vedotin och Pembrolizumab följt av cystektomi och/eller ureterektomi för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urinblåsa och övre urinvägscancer, CAST-AI-försök

Inklusionskriterier:

• 18 år eller äldre vid tidpunkten för informerat samtycke

• Histologiskt bevisat urotelialt karcinom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] i urinblåsan (BCa) eller övre urotelialkanalen (UTUC), N+ och/eller M+. Initial diagnos måste ske inom 90 dagar från planerat datum för behandlingsstart

  • Följande histologiska varianter är tillåtna om urotelial differentiering är dominerande (t.ex. < 20 % histologiska varianter)

    • Urothelial med skivepitelvävnad differentiering
    • Urothelial med körteldifferentiering
  • Följande varianter av histologiska undertyper är inte tillåtna (vilket som helst): neuroendokrina, mikropapillära, signetringcell, plasmacytoida eller sarkomatoida egenskaper
• Villig att genomgå cytoreduktiv cystektomi (CC) eller ureterektomi (U) och bedöms kliniskt som en kirurgisk kandidat (förutsatt god respons) av den behandlande urologen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus grad 0, 1 eller 2
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (erhållen ≤ 15 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm^3 (uppnås ≤ 15 dagar före registrering)
• Trombocytantal ≥ 80 000/mm^3 (erhållet ≤ 15 dagar före registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT) ELLER aspartattransaminas (ASAT) ≤ 3,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen ≤ 15 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ 3 x ULN (erhållet ≤ 15 dagar före registrering)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN eller om patienten får antikoagulantbehandling och INR eller aPTT ligger inom målområdet för behandlingen (erhållen ≤ 15 dagar före registrering)
• Sköldkörtelfunktionstester inom normalområdet eller stabila på hormontillskott (erhållna ≤ 15 dagar före registrering)
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 15 ml/min (erhållen ≤ 15 dagar före registrering)
• Tidigare systemisk kemoterapi för andra indikationer än urotelcellscancer i urinblåsan är tillåten, men intervallet mellan denna behandling och studieinskrivning måste överstiga 24 månader
• Alla biverkningar associerade med någon tidigare operation måste ha lösts till CTCAE version 5.0 grad < 2 före registrering
• Måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att deltagaren förstår syftet med och procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien och samtycker till att lagra prover när det är tillämpligt
• Förmåga att fylla i frågeformulär på egen hand eller med hjälp
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska blodprover för korrelativ forskning
• Vilja att tillhandahålla vävnadsprover för korrelativ forskning
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)

Uteslutningskriterier:

• Följande histologiska varianter/divergent differentiering är uteslutna från försöksdeltagande:

  • Förekomst av urotelialt karcinom med histologiska varianter som omfattar > 20 % av histologin
  • Vilken mängd som helst: neuroendokrina, mikropapillära, signetringcell, plasmacytoida eller sarkomatoida egenskaper
• Tidigare systemisk kemoterapi för urotelcellscancer i urinblåsan när som helst (exklusive intravesikulära terapier)

• Kända aktiva maligniteter (d.v.s. fortskridande eller som kräver behandlingsändring under de senaste 24 månaderna) andra än den sjukdom som behandlas under studie. De enda tillåtna undantagen är:

  • Hudcancer (icke-melanom eller melanom) som anses vara helt botad
  • Icke-invasiv livmoderhalscancer behandlad som anses vara helt botad

  • Bröstcancer:

    • Adekvat behandlat lobulärt karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ anses ha en mycket låg risk för återfall

  • Lokaliserad prostatacancer (T1c/T2N0M0):

    • Gleason poäng 6, behandlad med antingen kirurgi eller ablation inom de senaste 24 månaderna eller obehandlad och under aktiv övervakning
    • Gleason poäng 3+4 som har behandlats (kan inkludera operation eller ablation) inom de senaste 24 månaderna och anses ha en mycket låg risk för återfall (dvs cT1c eller pT2 på prostatektomiprov)
• Fick tidigare systemisk kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler (exklusive hormonbehandling) inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades
• Historik med okontrollerad binjurebarksvikt
• Anamnes med okontrollerad hjärt-kärlsjukdom inklusive något av följande under de föregående 6 månaderna: instabil angina, hjärtinfarkt, ventrikelflimmer, Torsades de Pointes, hjärtstillestånd eller känd kongestiv New York Heart Association klass III-IV hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, eller övergående ischemisk attack; lungemboli eller annan venös tromboembolism
• Känd aktiv tuberkulos
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Deltagare med en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling. Deltagare med autoimmuna sjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. hudtillstånd som vitiligo eller alopeci) eller tillstånd som kräver hormonella ersättningsterapier som diabetes mellitus typ 1 eller hypotyreos tillåts anmäla sig
• Känd kliniskt signifikant leversjukdom som utesluter deltagares behandlingsregimer som föreskrivs i studien (inklusive men inte begränsat till aktiv viral, alkoholisk eller annan autoimmun hepatit, cirros eller ärftlig leversjukdom)
• Känd humant immunbristvirus (HIV)-infektion, såvida inte deltagaren har varit på en stabil antiretroviral behandlingsregim under de senaste 6 månaderna eller mer och inte har haft några opportunistiska infektioner och ett CD4-tal på > 350 under de senaste 6 månaderna
• Känd aktiv hepatit B- eller C-infektion [dock, deltagare med en historia av hepatit C-infektion men normalt hepatit C-virus polymeraskedjereaktionstest och deltagare med hepatit B med positiv hepatit B-ytantigen (HBsAg) antikropp är tillåtna]
• Känd urinvägsinfektion (UTI), definierad som en symtomatisk infektion med en positiv urinodling med ett bakterieantal på ≥ 10^5 kolonibildande enheter (CFU)/mL i urin som tömts från kvinnor, eller > 104 CFU/mL i urin tömd från män, eller i rak kateterurin från kvinnor. Symtom kan inkludera dysuri, brådskande, frekvens och/eller systemiska symtom som feber, frossa, förhöjda vita blodkroppar och/eller buk-/flanksmärtor. Deltagare fria från symtom i 7 dagar utan odlingsbevis på ≥ 10^5 CFU kan vara berättigade
• Kända aktiva, okontrollerade urogenitala bakteriella, virala eller svampinfektioner, inklusive UVI. Hud-/nagelsvampinfektioner är inte uteslutande. Deltagare med aktiv bältros (varicella zoster-infektion) kommer att uteslutas från studien
• Bevis på interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Deltagare som har haft en historia av akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforering
• Känd historia av nedsatt sårläkningsförmåga definierad som hud-/decubitussår, kroniska bensår, kända magsår eller oläkta snitt
• Bäckenstrålbehandling ges när som helst
• Fick ett levande virusvaccin inom 30 dagar efter planerad start av studiebehandling
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren
• Aktiv infektion som kräver systemisk intravenös behandling inom 30 dagar före planerad behandlingsstart
• Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar
• Deltagare med en historia av toxiska effekter av grad ≥ 3 vid användning av antitumörnekrosfaktor (TNF) eller anti-interleukin (IL)-6 medel är uteslutna
• Deltagare som fortfarande återhämtar sig från toxicitet från tidigare anticancerterapi som erhölls mer än 24 månader före inskrivningen (förutom toxiciteter som inte är kliniskt signifikanta såsom alopeci, missfärgning av huden)
• Deltagare som behöver immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till systemiska kortikosteroider i doser > 10 mg/dag av prednison eller dess likvärdighet, metotrexat, ciklosporin, azatioprin och TNF alfa-blockerare. Användning av immunsuppressiva läkemedel för hantering av immunrelaterade biverkningar, infusionsrelaterade reaktioner eller hos deltagare med kontrastallergier är acceptabelt. Användning av inhalerade, topikala och intranasala kortikosteroider är tillåten
• Deltagare med en historia av allergi mot proteinbaserade terapier och deltagare med en historia av någon betydande läkemedelsallergi (såsom anafylaxi, levertoxicitet eller immunmedierad trombocytopeni eller anemi) exkluderas
• För närvarande deltar eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller undersökningsapparat inom 4 veckor före inskrivning
• Deltagare som inte har återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar före registreringen [transuretral resektion av blåstumör (TURBT) anses inte vara större operation]. Obs: Deltagare med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning kan delta

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder eller kan bli far till ett barn som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Varje tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i deltagarnas bästa (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna
• Deltagaren kan inte uppfylla kraven i detta protokoll, inklusive eventuella faktorer som sannolikt kommer att påverka deltagarens återkomst för schemalagda besök och uppföljning