Энфортумаб Ведотин и пембролизумаб с последующей цистэктомией и/или уретерэктомией для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря и верхних уротелиальных путей, исследование CAST-AI

Критерии включения:

• Возраст 18 лет или старше на момент информированного согласия

• Гистологически подтвержденная уротелиальная карцинома [Американский объединенный комитет по раку (AJCC) 2017] мочевого пузыря (BCa) или верхнего уротелиального тракта (UTUC), N+ и/или M+. Первоначальный диагноз должен быть поставлен в течение 90 дней с запланированной даты начала лечения.

  • Следующие варианты гистологических подтипов допускаются, если преобладает уротелиальная дифференцировка (например, < 20% варианта гистологического подтипа):

    • Уротелий с плоскоклеточной дифференцировкой
    • Уротелий с железистой дифференцировкой
  • Следующие варианты гистологических подтипов не допускаются (любое количество): нейроэндокринные, микропапиллярные, перстнеклеточные, плазмоцитоидные или саркоматоидные признаки.
• Готов пройти циторедуктивную цистэктомию (CC) или уретерэктомию (U) и признан лечащим урологом клинически кандидатом на хирургическое вмешательство (при условии хорошего ответа).
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (полученный за 15 дней до регистрации)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм^3 (получено за 15 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов ≥ 80 000/мм^3 (получено за 15 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ИЛИ аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,5 x верхний предел нормы (ВГН) (получено за ≤ 15 дней до регистрации)
• Общий билирубин < 3 x ВГН ИЛИ прямой билирубин < 3 x ВГН (полученный за < 15 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН или если пациент получает антикоагулянтную терапию, а МНО или аЧТВ находится в пределах целевого диапазона терапии (получено за ≤ 15 дней до регистрации)
• Функциональные тесты щитовидной железы находятся в пределах нормы или стабильны при приеме гормональных добавок (получены менее чем за 15 дней до регистрации)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 15 мл/мин (получена за 15 дней до регистрации)
• Предварительная системная химиотерапия по показаниям, отличным от уротелиально-клеточного рака мочевого пузыря, разрешена, но интервал между этим лечением и включением в исследование должен превышать 24 месяца.
• Все нежелательные явления, связанные с любой предшествующей операцией, должны быть разрешены до степени CTCAE версии 5.0 <2 до регистрации.
• Должен подписать форму информированного согласия (ICF), подтверждающую, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, готов участвовать в исследовании и согласен хранить образцы, когда это применимо.
• Умение заполнять анкеты самостоятельно или с помощью
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для корреляционного исследования
• Готовность предоставить образцы тканей для корреляционного исследования
• Готов вернуться в зачисленное учреждение для последующего наблюдения (на этапе активного мониторинга исследования)

Критерии исключения:

• Следующие гистологические варианты/дивергентная дифференцировка исключены из участия в исследовании:

  • Наличие уротелиальной карциномы с гистологическими вариантами, составляющими > 20% гистологии.
  • Любое количество: нейроэндокринные, микропапиллярные, перстнеклеточные, плазмоцитоидные или саркоматоидные признаки.
• Предварительная системная химиотерапия уротелиально-клеточного рака мочевого пузыря в любое время (исключая внутривезикулярную терапию)

• Известные активные злокачественные новообразования (т. е. прогрессирующие или требующие изменения лечения за последние 24 месяца), отличные от исследуемого заболевания. Единственными разрешенными исключениями являются:

  • Рак кожи (немеланома или меланома), который считается полностью излеченным.
  • Неинвазивное лечение рака шейки матки, которое считается полностью излеченным

  • Рак молочной железы:

    • Адекватно вылеченная дольковая карцинома in situ или протоковая карцинома in situ имеют очень низкий риск рецидива.

  • Локализованный рак простаты (T1c/T2N0M0):

    • Оценка по шкале Глисона 6, лечение хирургическим путем или абляцией в течение последних 24 месяцев или отсутствие лечения и нахождение под активным наблюдением.
    • Оценка по шкале Глисона 3+4, которая проходила лечение (может включать хирургическое вмешательство или абляцию) в течение последних 24 месяцев и считается имеющим очень низкий риск рецидива (т. е. cT1c или pT2 в образце простатэктомии)
• Ранее получали системную химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию (исключая гормональную терапию) в течение 2 лет до начала исследуемого лечения.
• История неконтролируемой надпочечниковой недостаточности
• Неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе любое из следующих заболеваний в течение предшествующих 6 месяцев: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков, тахикардия-пуантес, остановка сердца или известная застойная сердечная недостаточность III-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака; легочная эмболия или другая венозная тромбоэмболия
• Известный активный туберкулез
• Была проведена аллогенная трансплантация тканей/солидных органов.
• Участники с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системного лечения. К участию допускаются участники с аутоиммунными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, кожными заболеваниями, такими как витилиго или алопеция) или состояниями, требующими заместительной гормональной терапии, такими как сахарный диабет 1 типа или гипотиреоз.
• Известное клинически значимое заболевание печени, которое исключает схемы лечения участников, назначенные в исследовании (включая, помимо прочего, активный вирусный, алкогольный или другой аутоиммунный гепатит, цирроз или наследственное заболевание печени)
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), за исключением случаев, когда участник получал стабильную антиретровирусную терапию в течение последних 6 месяцев или более и у него не было оппортунистических инфекций и количество CD4 > 350 за последние 6 месяцев.
• Известная активная инфекция гепатита B или C [однако допускаются участники с историей инфекции гепатита C, но с нормальным тестом полимеразной цепной реакции на вирус гепатита C, а также участники с гепатитом B с положительными антителами к поверхностному антигену гепатита B (HBsAg)]
• Известная инфекция мочевыводящих путей (ИМП), определяемая как симптоматическая инфекция с положительным результатом посева мочи с количеством бактерий ≥ 10^5 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл в моче, выделенной у женщин, или > 104 КОЕ/мл в моче, выделенной у мужчин или в моче прямого катетера у женщин. Симптомы могут включать дизурию, неотложные позывы, частоту и/или системные симптомы, такие как лихорадка, озноб, повышение уровня лейкоцитов и/или боль в животе/боках. Право на участие могут иметь участники, у которых не наблюдалось симптомов в течение 7 дней и не было выявлено культуральных данных ≥ 10^5 КОЕ.
• Известные активные неконтролируемые урогенитальные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, включая ИМП. Грибковые инфекции кожи/ногтей не являются исключением. Участники с активным опоясывающим лишаем (инфекцией ветряной оспы) будут исключены из исследования.
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, нестабильную стенокардию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Участники, у которых в анамнезе был острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость и канцероматоз брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
• Известные в анамнезе нарушения способности к заживлению ран, определяемые как кожные/пролежни, хронические язвы на ногах, известные язвы желудка или незаживающие разрезы.
• Лучевая терапия органов малого таза проводится в любое время
• Получили живую вирусную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения за последние 2 года.
• Активная инфекция, требующая системной внутривенной терапии в течение 30 дней до запланированного начала лечения.
• Предварительное лечение антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антицитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном-4 (CTLA-4) или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеливание на пути совместной стимуляции Т-клеток или контрольных точек
• Участники с историей токсических эффектов ≥ 3 степени при использовании агентов против фактора некроза опухоли (TNF) или анти-интерлейкина (IL)-6 исключены.
• Участники, все еще выздоравливающие от токсичности предшествующей противораковой терапии, полученной более чем за 24 месяца до включения в исследование (за исключением токсичности, которая не является клинически значимой, такой как алопеция, изменение цвета кожи).
• Участники, которым требуются иммунодепрессивные препараты, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды в дозах > 10 мг/день, преднизолон или его эквивалент, метотрексат, циклоспорин, азатиоприн и альфа-блокаторы ФНО. Использование иммунодепрессантов для лечения нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, реакций, связанных с инфузией, или у участников с аллергией на контрастные вещества допустимо. Разрешено использование ингаляционных, местных и интраназальных кортикостероидов.
• Участники с историей аллергии на белковую терапию и участники с историей какой-либо значительной лекарственной аллергии (например, анафилаксия, гепатотоксичность или иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия) исключаются.
• В настоящее время участвует или принимал участие в исследовании исследуемого агента и получил исследуемую терапию или исследуемое устройство в течение 4 недель до регистрации.
• Участники, которые не оправились от последствий серьезного хирургического вмешательства или серьезного травматического повреждения по крайней мере за 14 дней до регистрации [трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (ТУР) не считается серьезной операцией). Примечание. Могут участвовать участники, которым запланированы хирургические процедуры, которые будут проводиться под местной анестезией.

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное воздействие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста или способные стать отцом ребенка, не желающие использовать адекватные средства контрацепции.
• Любое состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участников (например, ставит под угрозу благополучие) или которое может помешать, ограничить или исказить результаты оценок, предусмотренных протоколом.
• Участник не может соблюдать требования настоящего протокола, включая любые факторы, которые могут повлиять на возвращение участника для запланированных посещений и последующего наблюдения.