Enfortumab Vedotin en Pembrolizumab gevolgd door cystectomie en/of ureterectomie voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde blaas- en bovenste urotheelkanker, CAST-AI-onderzoek

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder zijn op het moment van geïnformeerde toestemming

• Histologisch bewezen urotheelcarcinoom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] van de blaas (BCa) of het bovenste urotheelkanaal (UTUC), N+ en/of M+. De initiële diagnose moet binnen 90 dagen na de geplande startdatum van de behandeling plaatsvinden

  • De volgende variante histologische subtypen zijn toegestaan ​​als urotheliale differentiatie overheerst (bijv. <20% variant histologisch subtype)

    • Urotheliaal met plaveiseldifferentiatie
    • Urotheliaal met klierdifferentiatie
  • De volgende variante histologische subtypen zijn niet toegestaan ​​(welke hoeveelheid dan ook): neuro-endocriene, micropapillaire, zegelringcel-, plasmacytoïde of sarcomatoïde kenmerken
• Bereid om cytoreductieve cystectomie (CC) of ureterectomie (U) te ondergaan en door de behandelende uroloog klinisch als chirurgische kandidaat te worden beschouwd (uitgaande van een goede respons)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus graad 0, 1 of 2
• Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm^3 (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 80.000/mm^3 (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Alanineaminotransferase (ALT) OF aspartaattransaminase (AST) ≤ 3,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Totaal bilirubine ≤ 3 x ULN OF direct bilirubine ≤ 3 x ULN (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN of als de patiënt antistollingstherapie krijgt en de INR of aPTT binnen het beoogde therapiebereik ligt (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Schildklierfunctietesten binnen normaal bereik of stabiel bij hormoonsuppletie (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 15 ml/min (verkregen ≤ 15 dagen vóór registratie)
• Voorafgaande systemische chemotherapie voor andere indicaties dan urotheelcelcarcinoom van de blaas is toegestaan, maar het interval tussen deze behandeling en deelname aan het onderzoek moet langer zijn dan 24 maanden
• Alle bijwerkingen die verband houden met een eerdere operatie moeten vóór registratie zijn verdwenen naar CTCAE versie 5.0 graad < 2
• Moet een geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen waarin wordt aangegeven dat de deelnemer het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt, bereid is deel te nemen aan het onderzoek en ermee instemt monsters op te slaan, indien van toepassing
• Mogelijkheid om vragenlijst(en) zelf of met hulp in te vullen
• Bereidheid om verplichte bloedmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• Bereidheid om weefselmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)

Uitsluitingscriteria:

• De volgende histologische varianten/divergerende differentiatie zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  • Aanwezigheid van urotheelcarcinoom met histologische varianten die> 20% van de histologie omvatten
  • Elke hoeveelheid: neuro-endocriene, micropapillaire, zegelringcel-, plasmacytoïde of sarcomatoïde kenmerken
• Eerdere systemische chemotherapie voor urotheelcelcarcinoom van de blaas op enig moment (exclusief intravesiculaire therapieën)

• Bekende actieve maligniteiten (d.w.z. die verergeren of een verandering van behandeling vereisen in de afgelopen 24 maanden) anders dan de ziekte die wordt behandeld. De enige toegestane uitzonderingen zijn:

  • Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die als volledig genezen wordt beschouwd
  • Niet-invasieve baarmoederhalskanker behandeld die als volledig genezen wordt beschouwd

  • Borstkanker:

    • Adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ waarvan wordt aangenomen dat het een zeer laag risico op herhaling heeft

  • Gelokaliseerde prostaatkanker (T1c/T2N0M0):

    • Gleason-score 6, behandeld door een operatie of ablatie in de afgelopen 24 maanden, of onbehandeld en onder actief toezicht
    • Gleason-score 3+4 die in de afgelopen 24 maanden is behandeld (kan een operatie of ablatie omvatten) en waarvan wordt aangenomen dat deze een zeer laag risico op recidief heeft (d.w.z. cT1c of pT2 op prostatectomiespecimen)
• Eerder systemische chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen (met uitzondering van hormonale therapie) heeft ontvangen binnen 2 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende in de voorgaande 6 maanden: onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, ventriculaire fibrillatie, Torsades de Pointes, hartstilstand of bekend congestief New York Heart Association klasse III-IV hartfalen, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande ischemische aanval; longembolie of andere veneuze trombo-embolie
• Bekende actieve tuberculose
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereisen. Deelnemers met auto-immuunziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijvoorbeeld huidaandoeningen zoals vitiligo of alopecia) of aandoeningen die hormonale substitutietherapieën vereisen, zoals diabetes mellitus type 1 of hypothyreoïdie, mogen zich inschrijven
• Bekende klinisch significante leverziekte die de in het onderzoek voorgeschreven behandelregimes van de deelnemers uitsluit (inclusief, maar niet beperkt tot actieve virale, alcoholische of andere auto-immuunhepatitis, cirrose of erfelijke leverziekte)
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de deelnemer de afgelopen 6 maanden of langer een stabiel antiretroviraal therapieregime heeft gevolgd en in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infecties en een CD4-telling van > 350 heeft gehad
• Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie [deelnemers met een voorgeschiedenis van een hepatitis C-infectie maar een normale hepatitis C-viruspolymerasekettingreactietest en deelnemers met hepatitis B met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-antilichaam zijn toegestaan]
• Bekende urineweginfectie (UTI), gedefinieerd als een symptomatische infectie met een positieve urinecultuur met een bacterietelling van ≥ 10^5 kolonievormende eenheden (CFU)/ml in urine van vrouwen, of > 104 CFU/ml in urine van mannen, of in rechte katheterurine van vrouwen. Symptomen kunnen bestaan ​​uit dysurie, urgentie, frequentie en/of systemische symptomen zoals koorts, koude rillingen, verhoogde witte bloedcellen en/of buik-/flankpijn. Deelnemers die 7 dagen lang klachtenvrij zijn en geen kweekbewijs van ≥ 10^5 CFU's hebben, komen mogelijk in aanmerking
• Bekende actieve, ongecontroleerde urogenitale bacteriële, virale of schimmelinfecties, waaronder UTI. Huid-/nagelschimmelinfecties zijn niet uitsluitend. Deelnemers met actieve gordelroos (varicella zoster-infectie) worden uitgesloten van het onderzoek
• Bewijs van interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, instabiele angina pectoris, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, bekende risicofactoren voor darmperforatie
• Bekende voorgeschiedenis van verminderde wondgenezingscapaciteit, gedefinieerd als huid-/decubituszweren, chronische beenulcera, bekende maagzweren of niet-genezen incisies
• Bekkenradiotherapie kan op elk moment worden toegediend
• Kreeg een levend virusvaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoeksbehandeling
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig was
• Actieve infectie die systemische intraveneuze therapie vereist binnen 30 dagen vóór de geplande start van de behandeling
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander specifiek antilichaam of medicijn gericht op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van toxische effecten graad ≥ 3 bij gebruik van antitumornecrosefactor (TNF) of anti-interleukine (IL)-6-middelen zijn uitgesloten
• Deelnemers die nog steeds herstellen van de toxiciteit van eerdere antikankertherapie die meer dan 24 maanden voorafgaand aan de inschrijving werd ontvangen (behalve toxiciteiten die niet klinisch significant zijn, zoals alopecia, huidverkleuring)
• Deelnemers die immunosuppressieve medicatie nodig hebben, waaronder maar niet beperkt tot systemische corticosteroïden in doses > 10 mg/dag prednison of de gelijkwaardigheid daarvan, methotrexaat, cyclosporine, azathioprine en TNF-alfablokkers. Het gebruik van immunosuppressieve medicijnen voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen, infusiegerelateerde reacties of bij deelnemers met contrastallergieën is aanvaardbaar. Het gebruik van inhalatie-, topische en intranasale corticosteroïden is toegestaan
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergie voor op eiwitten gebaseerde therapieën en deelnemers met een voorgeschiedenis van een significante geneesmiddelallergie (zoals anafylaxie, hepatotoxiciteit of immuungemedieerde trombocytopenie of bloedarmoede) zijn uitgesloten
• Neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksagent en heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving onderzoekstherapie of onderzoekshulpmiddel ontvangen
• Deelnemers die ten minste 14 dagen vóór registratie niet zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel [transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) wordt niet als een grote operatie beschouwd]. Let op: Deelnemers met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen

• Een van de volgende redenen omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn

  • Zwangere personen
  • Verpleegkundige personen
  • Personen die zwanger kunnen worden of een kind kunnen verwekken en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Elke aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de deelnemers zou zijn (bijvoorbeeld het welzijn in gevaar brengt) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren
• De deelnemer is niet in staat om te voldoen aan de vereisten van dit protocol, inclusief eventuele factoren die waarschijnlijk van invloed zijn op de terugkeer van de deelnemer voor geplande bezoeken en follow-up