Enfortumab Vedotin a Pembrolizumab s následnou cystektomií a/nebo ureterektomií pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického močového měchýře a rakoviny horního uroteliálního traktu, studie CAST-AI

Kritéria zahrnutí:

• 18 let nebo starší v době informovaného souhlasu

• Histologicky prokázaný uroteliální karcinom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] močového měchýře (BCa) nebo horního uroteliálního traktu (UTUC), N+ a/nebo M+. Počáteční diagnóza musí být do 90 dnů od plánovaného data zahájení léčby

  • Následující variantní histologické podtypy jsou povoleny, pokud převládá uroteliální diferenciace (např. < 20 % variantního histologického podtypu)

    • Uroteliální se skvamózní diferenciací
    • Uroteliální se žlázovou diferenciací
  • Následující variantní histologické podtypy nejsou povoleny (jakékoli množství): neuroendokrinní, mikropapilární, signet ring cell, plazmacytoidní nebo sarkomatoidní rysy
• ochoten podstoupit cytoredukční cystektomii (CC) nebo ureterektomii (U) a ošetřující urolog považován za klinicky kandidáta na chirurgický zákrok (za předpokladu dobré odpovědi)
• Stupeň výkonnostního stavu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm^3 (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Počet krevních destiček ≥ 80 000/mm^3 (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) NEBO aspartáttransamináza (AST) ≤ 3,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 3 x ULN (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN nebo pokud pacient dostává antikoagulační léčbu a INR nebo aPTT je v cílovém rozmezí léčby (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Testy funkce štítné žlázy v normálním rozmezí nebo stabilní při hormonální suplementaci (získané ≤ 15 dní před registrací)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 15 ml/min (získáno ≤ 15 dní před registrací)
• Předchozí systémová chemoterapie pro jiné indikace než uroteliální karcinom močového měchýře je povolena, ale interval mezi touto léčbou a zařazením do studie musí přesáhnout 24 měsíců
• Všechny nežádoucí příhody spojené s jakýmkoli předchozím chirurgickým zákrokem musí před registrací vymizet na stupeň CTCAE verze 5.0 < 2
• Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že účastník rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit a souhlasí s uložením vzorků, je-li to možné.
• Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí
• Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro korelativní výzkum
• Ochota poskytnout vzorky tkání pro korelativní výzkum
• Ochota vrátit se do zapisující instituce pro následnou kontrolu (během aktivní monitorovací fáze studie)

Kritéria vyloučení:

• Následující histologické varianty/divergentní diferenciace jsou vyloučeny z účasti ve studii:

  • Přítomnost uroteliálního karcinomu s histologickými variantami zahrnujícími > 20 % histologie
  • Jakékoli množství: neuroendokrinní, mikropapilární, signet ring cell, plazmacytoidní nebo sarkomatoidní rysy
• Předchozí systémová chemoterapie uroteliálního karcinomu močového měchýře kdykoli (kromě intravezikulárních terapií)

• Známé aktivní malignity (tj. progredující nebo vyžadující změnu léčby v posledních 24 měsících) jiné než studované onemocnění. Jediné povolené výjimky jsou:

  • Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová), která je považována za zcela vyléčenou
  • Léčená neinvazivní rakovina děložního čípku, která je považována za zcela vyléčenou

  • Rakovina prsu:

    • Adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ mají velmi nízké riziko recidivy

  • Lokalizovaný karcinom prostaty (T1c/T2N0M0):

    • Gleasonovo skóre 6, léčeno chirurgicky nebo ablací během posledních 24 měsíců nebo neléčeno a pod aktivním dohledem
    • Gleasonovo skóre 3+4, které bylo léčeno (může zahrnovat chirurgický zákrok nebo ablaci) během posledních 24 měsíců a je považováno za velmi nízké riziko recidivy (tj. cT1c nebo pT2 na vzorku z prostatektomie)
• podstoupil předchozí systémovou chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami (kromě hormonální terapie) během 2 let před zahájením studijní léčby
• Nekontrolovaná adrenální insuficience v anamnéze
• Anamnéza nekontrolovaného kardiovaskulárního onemocnění včetně kteréhokoli z následujících v předchozích 6 měsících: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, ventrikulární fibrilace, Torsades de Pointes, srdeční zástava nebo známé městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association, cerebrovaskulární příhoda nebo přechodný ischemický záchvat; plicní embolie nebo jiný žilní tromboembolismus
• Známá aktivní tuberkulóza
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu. Účastníci s autoimunitními poruchami nevyžadujícími systémovou léčbu (např. kožní onemocnění, jako je vitiligo nebo alopecie) nebo stavy vyžadující hormonální substituční terapii, jako je diabetes mellitus 1. typu nebo hypotyreóza, se mohou přihlásit
• Známé klinicky významné onemocnění jater, které vylučuje léčebné režimy účastníků předepsané ve studii (včetně, ale bez omezení na aktivní virovou, alkoholickou nebo jinou autoimunitní hepatitidu, cirhózu nebo dědičné onemocnění jater)
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), pokud účastník nebyl na stabilním antiretrovirovém terapeutickém režimu posledních 6 měsíců nebo déle a neměl žádné oportunní infekce a počet CD4 > 350 za posledních 6 měsíců
• Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo C [avšak účastníci s infekcí hepatitidou C v anamnéze, ale normálním testem polymerázové řetězové reakce viru hepatitidy C a účastníci s hepatitidou B s pozitivní protilátkou proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HBsAg) jsou povoleni]
• Známá infekce močových cest (UTI), definovaná jako symptomatická infekce s pozitivní kultivací moči s bakteriálním počtem ≥ 10^5 jednotek tvořících kolonie (CFU)/ml v moči vyloučené od žen nebo > 104 CFU/ml ve vyloučené moči od mužů nebo přímo katetrovou močí od žen. Příznaky mohou zahrnovat dysurii, urgenci, frekvenci a/nebo systémové příznaky, jako je horečka, zimnice, zvýšený počet bílých krvinek a/nebo bolest břicha/boku. Mohou být způsobilí účastníci bez příznaků po dobu 7 dnů bez důkazů kultury ≥ 10^5 CFU
• Známé aktivní, nekontrolované urogenitální bakteriální, virové nebo plísňové infekce, včetně UTI. Plísňové infekce kůže/nehtů nejsou výjimkou. Účastníci s aktivním pásovým oparem (infekce varicella zoster) budou ze studie vyloučeni
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nestabilní anginy pectoris nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Účastníci, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukci a abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva
• Známá anamnéza zhoršené schopnosti hojení ran definovaná jako kožní/dekubitní vředy, chronické bércové vředy, známé žaludeční vředy nebo nezhojené řezy
• Pánevní radioterapie podávaná kdykoli
• Obdrželi živou virovou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní léčby
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu
• Aktivní infekce vyžadující systémovou intravenózní léčbu během 30 dnů před plánovaným zahájením léčby
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickým T-lymfocytárním antigenem-4 (CTLA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky cílení na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů
• Účastníci s anamnézou toxických účinků stupně ≥ 3 při použití antitumor nekrotizujícího faktoru (TNF) nebo antiinterleukinu (IL)-6 jsou vyloučeni
• Účastníci, kteří se stále zotavují z toxicity předchozí protinádorové terapie, která byla podána více než 24 měsíců před zařazením do studie (kromě toxicit, které nejsou klinicky významné, jako je alopecie, změna barvy kůže)
• Účastníci, kteří vyžadují imunosupresivní léky, včetně, ale bez omezení na, systémový kortikosteroid v dávkách > 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu, metotrexát, cyklosporin, azathioprin a blokátory TNF alfa. Použití imunosupresivních léků pro zvládání imunitních nežádoucích účinků, reakcí souvisejících s infuzí nebo u účastníků s alergiemi na kontrastní látky je přijatelné. Použití inhalačních, topických a intranazálních kortikosteroidů je povoleno
• Účastníci s anamnézou alergie na proteinové terapie a účastníci s anamnézou jakékoli významné lékové alergie (jako je anafylaxe, hepatotoxicita nebo imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie) jsou vyloučeni.
• V současné době se účastníte nebo se účastnili studie zkoumající látky a během 4 týdnů před zařazením obdrželi studijní terapii nebo zkušební zařízení
• Účastníci, kteří se nezotavili z následků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před registrací [transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok]. Poznámka: Účastnit se mohou účastníci s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku nebo osoby schopné zplodit dítě, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Jakákoli podmínka, pro kterou by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníků (např. ohrozila pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
• Účastník není schopen splnit požadavky tohoto protokolu, včetně jakýchkoli faktorů, které pravděpodobně ovlivní návrat účastníka na plánované návštěvy a následné kontroly.