Enfortumab Vedotin et Pembrolizumab suivis d'une cystectomie et/ou d'une urétérectomie pour le traitement du cancer de la vessie et des voies urothéliales supérieures localement avancé ou métastatique, essai CAST-AI

Critères d'intégration :

• 18 ans ou plus au moment du consentement éclairé

• Carcinome urothélial prouvé histologiquement [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] de la vessie (BCa) ou du tractus urothélial supérieur (UTUC), N+ et/ou M+. Le diagnostic initial doit être posé dans les 90 jours suivant la date prévue pour le début du traitement.

  • Les sous-types histologiques variables suivants sont autorisés si la différenciation urothéliale est prédominante (par exemple, < 20 % de sous-types histologiques variables)

    • Urothélial avec différenciation squameuse
    • Urothélial avec différenciation glandulaire
  • Les variantes de sous-types histologiques suivants ne sont pas autorisées (quelle qu'en soit la quantité) : caractéristiques neuroendocriniennes, micropapillaires, à chevalière, plasmacytoïdes ou sarcomatoïdes.
• Disposé à subir une cystectomie cytoréductrice (CC) ou une urétérectomie (U) et considéré cliniquement comme un candidat chirurgical (en présumant une bonne réponse) par l'urologue traitant
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de grade 0, 1 ou 2
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (obtenue ≤ 15 jours avant l'inscription)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm^3 (obtenu ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Numération plaquettaire ≥ 80 000/mm^3 (obtenue ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Alanine aminotransférase (ALT) OU aspartate transaminase (AST) ≤ 3,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale ≤ 3 x LSN OU bilirubine directe ≤ 3 x LSN (obtenue ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Temps de Quick (TP)/rapport international normalisé (INR)/temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN ou si le patient reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR ou l'aPTT se situe dans la plage cible du traitement (obtenu ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Tests de la fonction thyroïdienne dans les limites normales ou stables sous supplémentation hormonale (obtenus ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 15 ml/min (obtenu ≤ 15 jours avant l'enregistrement)
• Une chimiothérapie systémique antérieure pour des indications autres que le carcinome à cellules urothéliales de la vessie est autorisée, mais l'intervalle entre ce traitement et l'inscription à l'étude doit dépasser 24 mois.
• Tous les événements indésirables associés à une intervention chirurgicale antérieure doivent avoir atteint un grade CTCAE version 5.0 < 2 avant l'enregistrement.
• Doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant que le participant comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est prêt à participer à l'étude et accepte de conserver des échantillons le cas échéant.
• Capacité à remplir des questionnaires par eux-mêmes ou avec de l'aide
• Volonté de fournir des échantillons de sang obligatoires pour la recherche corrélative
• Volonté de fournir des échantillons de tissus pour la recherche corrélative
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)

Critères d'exclusion :

• Les variantes histologiques/différenciations divergentes suivantes sont exclues de la participation à l'essai :

  • Présence d'un carcinome urothélial avec des variantes histologiques représentant > 20 % de l'histologie
  • N'importe quelle quantité : caractéristiques neuroendocrines, micropapillaires, chevalières, plasmacytoïdes ou sarcomatoïdes
• Chimiothérapie systémique antérieure pour le carcinome à cellules urothéliales de la vessie à tout moment (à l'exclusion des thérapies intravésiculaires)

• Tumeurs malignes actives connues (c'est-à-dire évoluant ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois) autres que la maladie traitée à l'étude. Les seules exceptions autorisées sont :

  • Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) considéré comme complètement guéri
  • Cancer du col de l'utérus non invasif traité et considéré comme complètement guéri

  • Cancer du sein:

    • Carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ correctement traité, considéré comme présentant un risque de récidive très faible

  • Cancer de la prostate localisé (T1c/T2N0M0) :

    • Score de Gleason 6, traité par chirurgie ou ablation au cours des 24 derniers mois ou non traité et sous surveillance active
    • Score de Gleason 3+4 qui a été traité (peut inclure une intervention chirurgicale ou une ablation) au cours des 24 derniers mois et considéré comme présentant un très faible risque de récidive (c.-à-d. cT1c ou pT2 sur un échantillon de prostatectomie)
• A reçu une chimiothérapie systémique ou une thérapie ciblée à petites molécules (à l'exclusion de l'hormonothérapie) dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents d'insuffisance surrénalienne incontrôlée
• Antécédents de maladie cardiovasculaire non contrôlée, y compris l'un des éléments suivants au cours des 6 mois précédents : angine instable, infarctus du myocarde, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque ou insuffisance cardiaque congestive connue de classe III-IV de la New York Heart Association, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ; embolie pulmonaire ou autre thromboembolie veineuse
• Tuberculose active connue
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique. Les participants atteints de maladies auto-immunes ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, affections cutanées telles que le vitiligo ou l'alopécie) ou d'affections nécessitant des thérapies hormonales de remplacement telles que le diabète sucré de type 1 ou l'hypothyroïdie sont autorisés à s'inscrire.
• Maladie hépatique cliniquement significative connue qui exclut les schémas thérapeutiques prescrits aux participants dans le cadre de l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, une hépatite virale, alcoolique ou autre hépatite auto-immune active, une cirrhose ou une maladie hépatique héréditaire)
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf si le participant a suivi un traitement antirétroviral stable au cours des 6 derniers mois ou plus et n'a eu aucune infection opportuniste et un taux de CD4 > 350 au cours des 6 derniers mois.
• Infection active connue par l'hépatite B ou C [cependant, les participants ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C mais un test de réaction en chaîne par polymérase du virus de l'hépatite C normal et les participants atteints d'hépatite B avec des anticorps antigènes de surface de l'hépatite B (AgHBs) positifs sont autorisés]
• Infection connue des voies urinaires (IVU), définie comme une infection symptomatique avec une culture d'urine positive avec un nombre de bactéries ≥ 10^5 unités formant colonie (UFC)/mL dans l'urine évacuée chez la femme, ou > 104 UFC/mL dans l'urine évacuée. chez les hommes, ou dans l'urine directe du cathéter chez les femmes. Les symptômes peuvent inclure une dysurie, une urgence, une fréquence et/ou des symptômes systémiques tels que de la fièvre, des frissons, une élévation des globules blancs et/ou des douleurs abdominales/au flanc. Les participants sans symptômes depuis 7 jours sans preuve de culture ≥ 10 ^ 5 UFC peuvent être éligibles
• Infections urogénitales bactériennes, virales ou fongiques actives et incontrôlées connues, y compris les infections urinaires. Les infections fongiques de la peau et des ongles ne sont pas exclusives. Les participants atteints de zona actif (infection varicelle-zona) seront exclus de l'étude
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Participants ayant des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinose abdominale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale
• Antécédents connus de capacité de cicatrisation altérée des plaies, définis comme des ulcères cutanés/escarres, des ulcères de jambe chroniques, des ulcères gastriques connus ou des incisions non cicatrisées
• Radiothérapie pelvienne administrée à tout moment
• A reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• Infection active nécessitant un traitement intraveineux systémique dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement
• Traitement préalable avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament spécifiquement ciblant les voies de co-stimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T
• Les participants ayant des antécédents d'effets toxiques de grade ≥ 3 lors de l'utilisation d'agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF) ou anti-interleukine (IL)-6 sont exclus.
• Les participants se remettent encore de la toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur reçu plus de 24 mois avant l'inscription (à l'exception des toxicités qui ne sont pas cliniquement significatives telles que l'alopécie, la décoloration de la peau).
• Les participants qui ont besoin de médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes systémiques à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent, le méthotrexate, la cyclosporine, l'azathioprine et les anti-TNF alpha. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la gestion des événements indésirables d'origine immunitaire, des réactions liées à la perfusion ou chez les participants allergiques aux produits de contraste est acceptable. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, topiques et intranasaux est autorisée
• Les participants ayant des antécédents d'allergie aux thérapies à base de protéines et les participants ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse importante (telle que l'anaphylaxie, l'hépatotoxicité ou la thrombocytopénie ou l'anémie à médiation immunitaire) sont exclus.
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu une thérapie à l'étude ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Les participants qui ne se sont pas remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant l'inscription [la résection transurétrale d'une tumeur de la vessie (TURBT) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure]. Remarque : les participants dont les interventions chirurgicales sont planifiées sous anesthésie locale peuvent participer.

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le fœtus et le nouveau-né en développement sont inconnus.

  • Personnes enceintes
  • Personnes infirmières
  • Personnes en âge de procréer ou capables de concevoir un enfant qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate
• Toute condition pour laquelle, de l'avis de l'enquêteur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt des participants (par exemple, compromettrait le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole.
• Le participant n'est pas en mesure de se conformer aux exigences de ce protocole, y compris les facteurs susceptibles d'affecter le retour du participant aux visites programmées et au suivi.