Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab, gefolgt von Zystektomie und/oder Ureterektomie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs und Krebs des oberen Urotheltrakts, CAST-AI-Studie

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung mindestens 18 Jahre alt

• Histologisch nachgewiesenes Urothelkarzinom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] der Blase (BCa) oder des oberen Urotheltrakts (UTUC), N+ und/oder M+. Die Erstdiagnose muss innerhalb von 90 Tagen nach dem geplanten Behandlungsbeginn erfolgen

  • Die folgenden Varianten des histologischen Subtyps sind zulässig, wenn die urotheliale Differenzierung vorherrscht (z. B. < 20 % des Varianten-Histologie-Subtyps).

    • Urothelial mit Plattenepitheldifferenzierung
    • Urothelial mit Drüsendifferenzierung
  • Die folgenden Varianten histologischer Subtypen sind nicht zulässig (in beliebiger Menge): neuroendokrine, mikropapilläre, Siegelringzell-, plasmazytoide oder sarkomatoide Merkmale
• Bereit, sich einer zytoreduktiven Zystektomie (CC) oder Ureterektomie (U) zu unterziehen und vom behandelnden Urologen als klinisch geeigneter chirurgischer Kandidat (gutes Ansprechen vorausgesetzt) ​​eingestuft zu werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Grad 0, 1 oder 2
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm^3 (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl ≥ 80.000/mm^3 (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Alaninaminotransferase (ALT) ODER Aspartattransaminase (AST) ≤ 3,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 3 x ULN (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN oder wenn der Patient eine Antikoagulationstherapie erhält und INR oder aPTT im Zielbereich der Therapie liegt (ermittelt ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Schilddrüsenfunktionstests im normalen Bereich oder stabil bei Hormonergänzung (erhalten ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 15 ml/min (ermittelt ≤ 15 Tage vor der Registrierung)
• Eine vorherige systemische Chemotherapie für andere Indikationen als das Urothelzellkarzinom der Blase ist zulässig, der Zeitraum zwischen dieser Behandlung und der Studieneinschreibung muss jedoch 24 Monate überschreiten
• Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Operation müssen vor der Registrierung auf CTCAE Version 5.0 Grad < 2 abgeklungen sein
• Er muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen und gegebenenfalls mit der Aufbewahrung von Proben einverstanden ist
• Fähigkeit, Fragebögen selbst oder mit Unterstützung auszufüllen
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• Bereitschaft, Gewebeproben für korrelative Forschung zur Verfügung zu stellen
• Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

Ausschlusskriterien:

• Die folgenden histologischen Varianten/divergenten Differenzierungen sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  • Vorliegen eines Urothelkarzinoms mit histologischen Varianten, die > 20 % der Histologie ausmachen
  • Beliebige Menge: neuroendokrine, mikropapilläre, Siegelringzell-, plasmazytoide oder sarkomatoide Merkmale
• Vorherige systemische Chemotherapie bei Urothelzellkarzinom der Blase jederzeit (ausgenommen intravesikuläre Therapien)

• Bekannte aktive bösartige Erkrankungen (d. h. Fortschritte oder eine Änderung der Behandlung in den letzten 24 Monaten), mit Ausnahme der Krankheit, die im Rahmen der Studie behandelt wird. Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind:

  • Hautkrebs (Nicht-Melanom oder Melanom), der als vollständig geheilt gilt
  • Nicht-invasive Behandlung von Gebärmutterhalskrebs, der als vollständig geheilt gilt

  • Brustkrebs:

    • Bei adäquat behandeltem lobulärem Carcinoma in situ oder duktalem Carcinoma in situ wird davon ausgegangen, dass das Risiko eines erneuten Auftretens sehr gering ist

  • Lokalisierter Prostatakrebs (T1c/T2N0M0):

    • Gleason-Score 6, innerhalb der letzten 24 Monate entweder operativ oder ablationsbehandelt oder unbehandelt und unter aktiver Überwachung
    • Gleason-Score 3+4, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde (kann eine Operation oder Ablation umfassen) und bei dem ein sehr geringes Risiko eines erneuten Auftretens angenommen wird (d. h. cT1c oder pT2 bei Prostatektomieproben)
• Sie haben innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung zuvor eine systemische Chemotherapie oder eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen (ausgenommen Hormontherapie) erhalten
• Vorgeschichte einer unkontrollierten Nebenniereninsuffizienz
• Vorgeschichte einer unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden in den letzten 6 Monaten: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Kammerflimmern, Torsades de Pointes, Herzstillstand oder bekannte kongestive Herzinsuffizienz der Klassen III-IV der New York Heart Association, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall; Lungenembolie oder andere venöse Thromboembolie
• Bekannte aktive Tuberkulose
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation
• Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert. Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Hauterkrankungen wie Vitiligo oder Alopezie) oder Erkrankungen, die hormonelle Ersatztherapien erfordern, wie Diabetes mellitus Typ 1 oder Hypothyreose, können sich anmelden
• Bekannte klinisch bedeutsame Lebererkrankung, die den Teilnehmern im Rahmen der Studie verschriebene Behandlungsschemata ausschließt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive virale, alkoholische oder andere Autoimmunhepatitis, Zirrhose oder erbliche Lebererkrankung)
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Teilnehmer erhielt in den letzten 6 Monaten oder länger eine stabile antiretrovirale Therapie und hatte in den letzten 6 Monaten keine opportunistischen Infektionen und einen CD4-Wert von > 350
• Bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion [allerdings sind Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte, aber einem normalen Hepatitis-C-Virus-Polymerase-Kettenreaktionstest und Teilnehmer mit Hepatitis B mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Antikörper zugelassen]
• Bekannte Harnwegsinfektion (UTI), definiert als eine symptomatische Infektion mit einer positiven Urinkultur mit einer Bakterienzahl von ≥ 10^5 koloniebildenden Einheiten (KBE)/ml im Urin von Frauen oder > 104 KBE/ml im Urin bei Männern oder im Katheterurin von Frauen. Zu den Symptomen können Dysurie, Dringlichkeit, Häufigkeit und/oder systemische Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, erhöhte weiße Blutkörperchen und/oder Bauch-/Flankenschmerzen gehören. Teilnehmer, die seit 7 Tagen symptomfrei sind und keinen Kulturnachweis von ≥ 10^5 KBE aufweisen, können teilnahmeberechtigt sein
• Bekannte aktive, unkontrollierte urogenitale bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen. Haut-/Nagelpilzinfektionen sind kein Ausschlusskriterium. Teilnehmer mit aktiver Gürtelrose (Varicella-Zoster-Infektion) werden von der Studie ausgeschlossen
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive nichtinfektiöse Pneumonitis
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion und abdominaler Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind
• Bekannte Vorgeschichte einer beeinträchtigten Wundheilungsfähigkeit, definiert als Haut-/Dekubitusgeschwüre, chronische Beingeschwüre, bekannte Magengeschwüre oder nicht verheilte Schnitte
• Eine Strahlentherapie des Beckens kann jederzeit durchgeführt werden
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Aktive Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine systemische intravenöse Therapie erfordert
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen spezifischen Antikörper oder Arzneimittel auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen
• Teilnehmer mit toxischen Wirkungen Grad ≥ 3 in der Vorgeschichte bei der Anwendung von Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder Anti-Interleukin (IL)-6-Wirkstoffen sind ausgeschlossen
• Teilnehmer, die sich immer noch von der Toxizität einer früheren Krebstherapie erholen, die mehr als 24 Monate vor der Einschreibung erhalten wurde (mit Ausnahme von Toxizitäten, die klinisch nicht signifikant sind, wie z. B. Alopezie, Hautverfärbung)
• Teilnehmer, die immunsuppressive Medikamente benötigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide in Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent, Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin und TNF-Alpha-Blocker. Die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung immunbedingter unerwünschter Ereignisse, infusionsbedingter Reaktionen oder bei Teilnehmern mit Kontrastmittelallergien ist akzeptabel. Die Verwendung von inhalativen, topischen und intranasalen Kortikosteroiden ist zulässig
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Allergie gegen proteinbasierte Therapien und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie, Hepatotoxizität oder immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie) sind ausgeschlossen
• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen und hat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung eine Studientherapie oder ein Prüfgerät erhalten
• Teilnehmer, die sich mindestens 14 Tage vor der Registrierung nicht von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung erholt haben [transurethrale Resektion eines Blasentumors (TURBT) gilt nicht als größere Operation]. Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen

• Einer der folgenden Punkte, da es sich bei dieser Studie um einen Prüfwirkstoff handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist

  • Schwangere Personen
  • Pflegekräfte
  • Personen im gebärfähigen Alter oder in der Lage, ein Kind zu zeugen, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden
• Jeder Zustand, bei dem die Teilnahme nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse der Teilnehmer wäre (z. B. das Wohlbefinden gefährden würde) oder der die im Protokoll festgelegten Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte
• Der Teilnehmer ist nicht in der Lage, die Anforderungen dieses Protokolls einzuhalten, einschließlich aller Faktoren, die sich wahrscheinlich auf die Rückkehr des Teilnehmers zu geplanten Besuchen und Nachuntersuchungen auswirken