Enfortumab Vedotin 和 Pembrolizumab 随后进行膀胱切除术和/或输尿管切除术治疗局部晚期或转移性膀胱和上尿路上皮癌，CAST-AI 试验

纳入标准：

• 知情同意时已年满 18 岁

• 经组织学证实的膀胱 (BCa) 或上尿路上皮 (UTUC) 尿路上皮癌 [美国癌症联合委员会 (AJCC) 2017]，N+ 和/或 M+。 初步诊断必须在计划开始治疗之日起 90 天内进行

  • 如果尿路上皮分化占主导地位，则允许以下变异组织学亚型（例如，< 20% 变异组织学亚型）

    • 具有鳞状分化的尿路上皮
    • 具有腺体分化的尿路上皮
  • 不允许出现以下变异组织学亚型（任何数量）：神经内分泌、微乳头、印戒细胞、浆细胞样或肉瘤样特征
• 愿意接受细胞减灭性膀胱切除术 (CC) 或输尿管切除术 (U)，并被主治泌尿科医生认为临床上适合手术（假设反应良好）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态等级 0、1 或 2
• 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（注册前 ≤ 15 天获得）
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500/mm^3（注册前 ≤ 15 天获得）
• 血小板计数≥80,000/mm^3（注册前≤15天获得）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.5 x 正常上限 (ULN)（注册前 15 天以内获得）
• 总胆红素 ≤ 3 x ULN 或直接胆红素 ≤ 3 x ULN（注册前 15 天以内获得）
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，或者如果患者正在接受抗凝治疗且 INR 或 aPTT 在治疗目标范围内（注册前 ≤ 15 天获得）
• 甲状腺功能测试在正常范围内或在激素补充后稳定（注册前 ≤ 15 天获得）
• 估计肾小球滤过率 ≥ 15 ml/min（注册前 ≤ 15 天获得）
• 允许针对膀胱尿路上皮细胞癌以外的适应症进行既往全身化疗，但该治疗与研究入组之间的间隔必须超过 24 个月
• 在注册之前，与任何先前手术相关的所有不良事件必须已解决至 CTCAE 版本 5.0 等级 < 2
• 必须签署知情同意书（ICF），表明参与者了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与研究并同意在适用时存储样本
• 能够自行或在协助下完成调查问卷
• 愿意为相关研究提供强制性血液样本
• 愿意提供组织标本进行相关研究
• 愿意返回入组机构进行随访（在研究的主动监测阶段）

排除标准：

• 以下组织学变异/分化分化被排除在试验参与之外：

  • 存在尿路上皮癌，其组织学变异占组织学的 20% 以上
  • 任何数量：神经内分泌、微乳头、印戒细胞、浆细胞样或肉瘤样特征
• 先前任何时间对膀胱尿路上皮细胞癌进行过全身化疗（不包括膀胱内治疗）

• 除正在研究的疾病外，已知的活动性恶性肿瘤（即在过去 24 个月内进展或需要改变治疗）。 唯一允许的例外是：

  • 被认为完全治愈的皮肤癌（非黑色素瘤或黑色素瘤）
  • 非侵入性宫颈癌治疗被认为已完全治愈

  • 乳腺癌：

    • 经过充分治疗的小叶原位癌或导管原位癌被认为复发风险非常低

  • 局限性前列腺癌（T1c/T2N0M0）：

    • 格里森评分 6，在过去 24 个月内接受过手术或消融治疗，或未经治疗且处于主动监测之下
    • 格里森评分 3+4，在过去 24 个月内接受过治疗（可能包括手术或消融），并且被认为复发风险非常低（即前列腺切除标本上的 cT1c 或 pT2）
• 在开始研究治疗前 2 年内接受过全身化疗或靶向小分子治疗（不包括激素治疗）
• 不受控制的肾上腺功能不全史
• 过去 6 个月内有不受控制的心血管疾病史，包括以下任何一种：不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速、心脏骤停或已知的纽约心脏协会 III-IV 级充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；肺栓塞或其他静脉血栓栓塞
• 已知活动性结核病
• 接受过同种异体组织/实体器官移植
• 患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病的参与者。 患有不需要全身治疗的自身免疫性疾病（例如，白癜风或脱发等皮肤病）或需要激素替代疗法（例如 1 型糖尿病或甲状腺功能减退症）的参与者可以参加
• 已知的临床上显着的肝脏疾病导致参与者无法接受研究中规定的治疗方案（包括但不限于活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他自身免疫性肝炎、肝硬化或遗传性肝病）
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，除非参与者在过去 6 个月或更长时间内接受稳定的抗逆转录病毒治疗方案，并且在过去 6 个月内没有机会性感染且 CD4 计数 > 350
• 已知活动性乙型或丙型肝炎感染[但是，有丙型肝炎感染史但丙型肝炎病毒聚合酶链反应测试正常的参与者以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）抗体阳性的参与者可以]
• 已知尿路感染 (UTI)，定义为尿培养阳性的有症状感染，且女性排泄尿液中细菌计数≥ 10^5 菌落形成单位 (CFU)/mL，或女性排泄尿液中细菌计数 > 104 CFU/mL来自男性，或来自女性的直接导管尿液。 症状可能包括排尿困难、尿急、尿频和/或全身症状，例如发烧、寒战、白细胞升高和/或腹部/胁腹疼痛。 连续 7 天没有任何症状并且没有 ≥ 10^5 CFU 培养证据的参与者可能符合资格
• 已知活动性、不受控制的泌尿生殖道细菌、病毒或真菌感染，包括尿路感染。 皮肤/指甲真菌感染并不排除。 患有活动性带状疱疹（水痘带状疱疹感染）的参与者将被排除在研究之外
• 间质性肺疾病或活动性非传染性肺炎的证据
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不稳定心绞痛或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 有急性憩室炎、腹内脓肿、胃肠道梗阻和腹部癌病史的参与者，这些都是肠穿孔的已知危险因素
• 已知伤口愈合能力受损史，定义为皮肤/褥疮溃疡、慢性腿部溃疡、已知胃溃疡或未愈合的切口
• 随时进行盆腔放射治疗
• 在计划开始研究治疗后 30 天内接受了活病毒疫苗
• 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病
• 计划治疗开始前 30 天内需要全身静脉治疗的活动性感染
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抗体或任何其他抗体或药物治疗靶向 T 细胞共刺激或检查点通路
• 使用抗肿瘤坏死因子 (TNF) 或抗白细胞介素 (IL)-6 药物时有 ≥ 3 级毒性反应史的参与者被排除在外
• 参与者仍在从入组前 24 个月以上接受的先前抗癌治疗的毒性中恢复（临床上不显着的毒性除外，例如脱发、皮肤变色）
• 需要免疫抑制药物的参与者，包括但不限于剂量 > 10 毫克/天的全身皮质类固醇或其等效物、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤和 TNF α 阻滞剂。 使用免疫抑制药物来处理免疫相关不良事件、输注相关反应或对对比剂过敏的参与者是可以接受的。 允许使用吸入、局部和鼻内皮质类固醇
• 有蛋白质疗法过敏史的参与者和有任何显着药物过敏史（例如过敏反应、肝毒性或免疫介导的血小板减少症或贫血）的参与者被排除在外
• 目前正在参加或已经参加了研究药物的研究，并在入组前 4 周内接受了研究治疗或研究设备
• 注册前至少 14 天尚未从大手术或重大创伤性损伤的影响中恢复的参与者 [经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 不被视为大手术]。 注意：计划在局部麻醉下进行手术的参与者可以参加

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性影响尚不清楚

  • 孕妇
  • 护理人员
  • 有生育能力或有能力生育但不愿采取适当避孕措施的人
• 研究者认为参与不符合参与者最佳利益（例如，损害福祉）或可能阻止、限制或混淆方案指定评估的任何情况
• 参与者无法遵守本协议的要求，包括任何可能影响参与者返回安排访问和随访的因素