Enfortumab Vedotin og Pembrolizumab etterfulgt av cystektomi og/eller ureterektomi for behandling av lokalt avansert eller metastatisk blære- og øvre uroteliale kreft, CAST-AI-forsøk

Inkluderingskriterier:

• 18 år eller eldre på tidspunktet for informert samtykke

• Histologisk påvist urotelialt karsinom [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] i blæren (BCa) eller øvre uroteliale trakt (UTUC), N+ og/eller M+. Innledende diagnose må være innen 90 dager etter planlagt dato for behandlingsstart

  • Følgende histologiske varianter er tillatt hvis urotelial differensiering er dominerende (f.eks. < 20 % variant histologisk subtype)

    • Urothelial med plateepiteldifferensiering
    • Urothelial med kjerteldifferensiering
  • Følgende varianter av histologiske undertyper er ikke tillatt (noe som helst): nevroendokrine, mikropapillære, signetringcelle, plasmacytoide eller sarkomatoide egenskaper
• Villig til å gjennomgå cytoreduktiv cystektomi (CC) eller ureterektomi (U) og anses klinisk som en kirurgisk kandidat (forutsatt god respons) av den behandlende urologen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus grad 0, 1 eller 2
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm^3 (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Blodplateantall ≥ 80 000/mm^3 (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) ELLER aspartattransaminase (AST) ≤ 3,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 3 x ULN (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN eller hvis pasienten får antikoagulantbehandling og INR eller aPTT er innenfor målområdet for terapien (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Skjoldbruskfunksjonstester innenfor normalområdet eller stabile på hormontilskudd (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 15 ml/min (oppnådd ≤ 15 dager før registrering)
• Tidligere systemisk kjemoterapi for andre indikasjoner enn urotelcellekarsinom i blæren er tillatt, men intervallet mellom denne behandlingen og påmelding til studien må overstige 24 måneder
• Alle uønskede hendelser knyttet til en tidligere operasjon må ha gått over til CTCAE versjon 5.0 grad < 2 før registrering
• Må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at deltakeren forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien og godtar å lagre prøver når det er aktuelt
• Evne til å fylle ut spørreskjema(er) selv eller med assistanse
• Vilje til å gi obligatoriske blodprøver for korrelativ forskning
• Vilje til å gi vevsprøver for korrelativ forskning
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)

Ekskluderingskriterier:

• Følgende histologiske varianter / divergerende differensiering er ekskludert fra prøvedeltakelse:

  • Tilstedeværelse av urotelialt karsinom med histologiske varianter som omfatter > 20 % av histologien
  • Enhver mengde: nevroendokrine, mikropapillære, signetringcelle, plasmacytoide eller sarkomatoide egenskaper
• Tidligere systemisk kjemoterapi for urotelcellekarsinom i blæren til enhver tid (unntatt intravesikulære terapier)

• Kjente aktive maligniteter (dvs. progredierer eller krever behandlingsendring i løpet av de siste 24 månedene) andre enn sykdommen som behandles under studien. De eneste tillatte unntakene er:

  • Hudkreft (ikke-melanom eller melanom) som anses som fullstendig helbredet
  • Ikke-invasiv livmorhalskreft behandlet som anses som fullstendig helbredet

  • Brystkreft:

    • Adekvat behandlet lobulært karsinom in situ eller duktalt karsinom in situ anses å ha svært lav risiko for tilbakefall

  • Lokalisert prostatakreft (T1c/T2N0M0):

    • Gleason score 6, behandlet med enten kirurgi eller ablasjon i løpet av de siste 24 månedene eller ubehandlet og under aktiv overvåking
    • Gleason score 3+4 som har blitt behandlet (kan inkludere kirurgi eller ablasjon) i løpet av de siste 24 månedene og anses å ha en svært lav risiko for tilbakefall (dvs. cT1c eller pT2 på prostatektomiprøve)
• Fikk tidligere systemisk kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (unntatt hormonbehandling) innen 2 år før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med ukontrollert binyrebarksvikt
• Anamnese med ukontrollert kardiovaskulær sykdom inkludert noen av følgende i de foregående 6 månedene: ustabil angina, hjerteinfarkt, ventrikkelflimmer, Torsades de Pointes, hjertestans eller kjent kongestiv New York Heart Association klasse III-IV hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, eller forbigående iskemisk angrep; lungeemboli eller annen venøs tromboemboli
• Kjent aktiv tuberkulose
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• Deltakere med en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling. Deltakere med autoimmune lidelser som ikke krever systemisk behandling (f.eks. hudsykdommer som vitiligo eller alopecia) eller tilstander som krever hormonelle erstatningsterapier som diabetes mellitus type 1 eller hypotyreose har tillatelse til å registrere seg
• Kjent klinisk signifikant leversykdom som utelukker deltakerbehandlingsregimer som er foreskrevet i studien (inkludert, men ikke begrenset til aktiv viral, alkoholisk eller annen autoimmun hepatitt, skrumplever eller arvelig leversykdom)
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), med mindre deltakeren har vært på et stabilt antiretroviralt behandlingsregime de siste 6 månedene eller mer og ikke har hatt opportunistiske infeksjoner og et CD4-tall på > 350 i løpet av de siste 6 månedene
• Kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon [men deltakere med historie med hepatitt C-infeksjon, men normal hepatitt C-viruspolymerase-kjedereaksjonstest og deltakere med hepatitt B med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) antistoff er tillatt]
• Kjent urinveisinfeksjon (UTI), definert som en symptomatisk infeksjon med en positiv urinkultur med et bakterietall på ≥ 10^5 kolonidannende enheter (CFU)/mL i urin tømt fra kvinner, eller > 104 CFU/mL i urin tømt fra menn, eller i rett kateterurin fra kvinner. Symptomer kan inkludere dysuri, haster, hyppighet og/eller systemiske symptomer som feber, frysninger, forhøyede hvite blodlegemer og/eller mage-/flankesmerter. Deltakere fri for symptomer i 7 dager uten kulturbevis på ≥ 10^5 CFUer kan være kvalifisert
• Kjente aktive, ukontrollerte urogenitale bakterielle, virale eller soppinfeksjoner, inkludert UVI. Hud/neglesoppinfeksjoner er ikke utelukkende. Deltakere med aktiv helvetesild (varicella zoster-infeksjon) vil bli ekskludert fra studien
• Bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Deltakere som har hatt en historie med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon
• Kjent historie med nedsatt sårhelingsevne definert som hud-/decubitussår, kroniske leggsår, kjente magesår eller uhelte snitt
• Bekkenstrålebehandling administreres når som helst
• Fikk en levende virusvaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiebehandling
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Aktiv infeksjon som krever systemisk intravenøs behandling innen 30 dager før planlagt behandlingsstart
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament spesifikt målretting mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunktveier
• Deltakere med en historie med grad ≥ 3 toksiske effekter ved bruk av antitumornekrosefaktor (TNF) eller anti-interleukin (IL)-6-midler er ekskludert
• Deltakere som fortsatt kommer seg etter toksisitet fra tidligere kreftbehandling som ble mottatt mer enn 24 måneder før påmelding (unntatt toksisiteter som ikke er klinisk signifikante som alopecia, misfarging av huden)
• Deltakere som trenger immundempende medisiner inkludert, men ikke begrenset til, systemisk kortikosteroid i doser > 10 mg/dag av prednison eller dets ekvivalens, metotreksat, ciklosporin, azatioprin og TNF alfablokkere. Bruk av immundempende medisiner for behandling av immunrelaterte bivirkninger, infusjonsrelaterte reaksjoner eller hos deltakere med kontrastallergi er akseptabelt. Bruk av inhalerte, aktuelle og intranasale kortikosteroider er tillatt
• Deltakere med en historie med allergi mot proteinbaserte terapier og deltakere med en historie med signifikant legemiddelallergi (som anafylaksi, levertoksisitet eller immunmediert trombocytopeni eller anemi) ekskluderes
• For tiden deltar eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesterapi eller undersøkelsesutstyr innen 4 uker før påmelding
• Deltakere som ikke har kommet seg etter effekten av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før registrering [transurethral reseksjon av blæretumor (TURBT) regnes ikke som større operasjon]. Merk: Deltakere med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte er ukjente

  • Gravide personer
  • Sykepleiere
  • Personer i fertil alder eller i stand til å bli far til et barn som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil være i deltakernes beste interesse (f.eks. kompromittere velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
• Deltakeren er ikke i stand til å overholde kravene i denne protokollen, inkludert eventuelle faktorer som sannsynligvis vil påvirke deltakerens retur for planlagte besøk og oppfølging