Enfortumab vedotin y pembrolizumab seguidos de cistectomía y/o ureterectomía para el tratamiento del cáncer de vejiga y del tracto urotelial superior localmente avanzado o metastásico, ensayo CAST-AI

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más al momento del consentimiento informado

• Carcinoma urotelial histológicamente probado [American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2017] de vejiga (BCa) o tracto urotelial superior (UTUC), N+ y/o M+. El diagnóstico inicial debe realizarse dentro de los 90 días posteriores a la fecha planificada para el inicio del tratamiento.

  • Se permiten los siguientes subtipos histológicos variantes si la diferenciación urotelial es predominante (p. ej., <20 % de subtipo histológico variante)

    • Urotelial con diferenciación escamosa
    • Urotelial con diferenciación glandular.
  • No se permiten los siguientes subtipos histológicos variantes (cualquier cantidad): características neuroendocrinas, micropapilares, de células en anillo de sello, plasmocitoides o sarcomatoides.
• Estar dispuesto a someterse a una cistectomía citorreductora (CC) o una ureterectomía (U) y ser considerado clínicamente un candidato quirúrgico (suponiendo una buena respuesta) por el urólogo tratante.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grado 0, 1 o 2
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (obtenida ≤ 15 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm^3 (obtenido ≤ 15 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas ≥ 80 000/mm^3 (obtenido ≤ 15 días antes del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) O aspartato transaminasa (AST) ≤ 3,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido ≤ 15 días antes del registro)
• Bilirrubina total ≤ 3 x LSN O bilirrubina directa ≤ 3 x LSN (obtenida ≤ 15 días antes del registro)
• Tiempo de protrombina (PT)/cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN o si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y el INR o aPTT está dentro del rango objetivo de la terapia (obtenido ≤ 15 días antes del registro)
• Pruebas de función tiroidea dentro del rango normal o estable con suplementos hormonales (obtenidas ≤ 15 días antes del registro)
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 15 ml/min (obtenida ≤ 15 días antes del registro)
• Se permite la quimioterapia sistémica previa para indicaciones distintas al carcinoma de células uroteliales de vejiga, pero el intervalo entre este tratamiento y la inscripción al estudio debe exceder los 24 meses.
• Todos los eventos adversos asociados con cualquier cirugía previa deben haberse resuelto según CTCAE versión 5.0 grado < 2 antes del registro.
• Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar en el estudio y acepta almacenar muestras cuando corresponda.
• Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda.
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para investigaciones correlativas
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido para investigaciones correlativas.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)

Criterios de exclusión:

• Las siguientes variantes histológicas/diferenciación divergente están excluidas de la participación en el ensayo:

  • Presencia de carcinoma urotelial con variantes histológicas que comprenden > 20% de la histología
  • Cualquier cantidad: características neuroendocrinas, micropapilares, de células en anillo de sello, plasmocitoides o sarcomatoides.
• Quimioterapia sistémica previa para el carcinoma de células uroteliales de vejiga en cualquier momento (excluidas las terapias intravesiculares)

• Neoplasias malignas activas conocidas (es decir, que progresan o requieren un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distintas de la enfermedad que se está tratando en estudio. Las únicas excepciones permitidas son:

  • Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) que se considera completamente curado
  • Tratamiento del cáncer de cuello uterino no invasivo que se considera completamente curado

  • Cáncer de mama:

    • Se considera que el carcinoma lobulillar in situ o el carcinoma ductal in situ tratados adecuadamente tienen un riesgo muy bajo de recurrencia.

  • Cáncer de próstata localizado (T1c/T2N0M0):

    • Puntuación de Gleason 6, tratado mediante cirugía o ablación en los últimos 24 meses o sin tratamiento y bajo vigilancia activa
    • Puntuación de Gleason 3+4 que haya sido tratado (puede incluir cirugía o ablación) en los últimos 24 meses y se considere que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia (es decir, cT1c o pT2 en la muestra de prostatectomía)
• Recibió quimioterapia sistémica previa o terapia dirigida con moléculas pequeñas (excluida la terapia hormonal) dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Historia de insuficiencia suprarrenal no controlada.
• Historial de enfermedad cardiovascular no controlada, incluido cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: angina inestable, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes, paro cardíaco o insuficiencia cardíaca congestiva conocida de clase III-IV de la New York Heart Association, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; embolia pulmonar u otro tromboembolismo venoso
• Tuberculosis activa conocida
• Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico. Se permite la inscripción de participantes con trastornos autoinmunes que no requieran tratamiento sistémico (p. ej., afecciones de la piel como vitiligo o alopecia) o afecciones que requieran terapias de reemplazo hormonal como diabetes mellitus tipo 1 o hipotiroidismo.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida que excluye los regímenes de tratamiento prescritos por los participantes en el estudio (incluidos, entre otros, hepatitis viral activa, alcohólica u otra hepatitis autoinmune, cirrosis o enfermedad hepática hereditaria)
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el participante haya estado en un régimen de terapia antirretroviral estable durante los últimos 6 meses o más y no haya tenido infecciones oportunistas y un recuento de CD4 > 350 en los últimos 6 meses.
• Infección activa conocida por hepatitis B o C [sin embargo, se permiten participantes con antecedentes de infección por hepatitis C pero prueba de reacción en cadena de la polimerasa del virus de la hepatitis C normal y participantes con hepatitis B con anticuerpos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)]
• Infección del tracto urinario (ITU) conocida, definida como una infección sintomática con un urocultivo positivo con un recuento bacteriano de ≥ 10^5 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml en la orina evacuada de las mujeres, o > 104 UFC/ml en la orina evacuada de hombres, o en orina pura mediante catéter de mujeres. Los síntomas pueden incluir disuria, urgencia, polaquiuria y/o síntomas sistémicos como fiebre, escalofríos, elevación de glóbulos blancos y/o dolor abdominal/flanco. Los participantes sin síntomas durante 7 días sin evidencia de cultivo de ≥ 10^5 UFC pueden ser elegibles
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas urogenitales activas y no controladas conocidas, incluida la infección urinaria. Las infecciones por hongos en la piel y las uñas no son excluyentes. Los participantes con culebrilla activa (infección por varicela zóster) serán excluidos del estudio.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o continua, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes que hayan tenido antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Historia conocida de deterioro de la capacidad de cicatrización de heridas definida como úlceras cutáneas/de decúbito, úlceras crónicas en las piernas, úlceras gástricas conocidas o incisiones no cicatrizadas.
• Radioterapia pélvica administrada en cualquier momento.
• Recibió una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Infección activa que requiere terapia intravenosa sistémica dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento planificado
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno de linfocitos T citotóxico-4 (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco específicamente Dirigirse a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.
• Se excluyen los participantes con antecedentes de efectos tóxicos de grado ≥ 3 al usar agentes antifactor de necrosis tumoral (TNF) o antiinterleucina (IL)-6.
• Participantes que aún se están recuperando de la toxicidad de una terapia anticancerígena anterior que se recibió más de 24 meses antes de la inscripción (excepto toxicidades que no son clínicamente significativas, como alopecia, decoloración de la piel)
• Participantes que requieran medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos en dosis> 10 mg / día de prednisona o su equivalente, metotrexato, ciclosporina, azatioprina y bloqueadores alfa del TNF. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el tratamiento de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, reacciones relacionadas con la infusión o en participantes con alergias al contraste. Se permite el uso de corticosteroides inhalados, tópicos e intranasales.
• Se excluyen los participantes con antecedentes de alergia a terapias basadas en proteínas y los participantes con antecedentes de cualquier alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia, hepatotoxicidad o trombocitopenia o anemia inmunomediada).
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o el dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Participantes que no se hayan recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de una lesión traumática significativa al menos 14 días antes del registro [la resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT) no se considera cirugía mayor]. Nota: Pueden participar participantes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen.

  • personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil o capaces de engendrar un hijo que no estén dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Cualquier condición para la cual, en opinión del Investigador, la participación no sería lo mejor para los participantes (por ejemplo, comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• El participante no puede cumplir con los requisitos de este protocolo, incluido cualquier factor que pueda afectar el regreso del participante para las visitas programadas y el seguimiento.