CPPDにおけるバリシチニブ - BAPTIST研究 (BAPTIST)

ピロリン酸カルシウム沈着症（CPPD）は、高齢者（55歳以上）に頻繁に起こる関節症で、使用される診断方法（X線、超音波検査、滑液分析、または顕微鏡分析）に応じて7％から45％以上の範囲で変化します。組織）とサンプルグループの年齢。 この病気の発生率に関するデータは入手できません。 変形性関節症 (OA) と CPPD は通常関連していますが (加齢は両方の疾患の共通の危険因子です)、たとえ CPPD が関節損傷を引き起こし、OA の臨床転帰を悪化させる主な要因であると考えられているとしても、その関係は明らかではありません。 最近の証拠は、単関節表現型と多関節表現型の両方で高度の炎症を示すOAと付随するCPPDを伴う2つの疾患間の実質的な違いを強調しており、一般的な変性疾患単独よりも血清陰性関節炎に似ています。 CPPDへの関心の高まりは、この疾患の中核領域と長期にわたる疾患の診断と評価のための適切な手段を確立することを目的とした、リウマチ学における特定のアウトカム測定（OMERACT）グループの創設に関する最近の提案によって強調されている。 現在、この病気に対する特別な治療法は特定されていません。 第一選択の治療は、ある程度の効果はあるものの、長期使用には適さない対症療法薬 (ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬 [NSAID]、コルヒチン) を使用して痛みと炎症を軽減することを目的としています。 他の薬剤（メトトレキサート [MTX]、インターロイキン-1 [IL-1] 阻害剤）も自然観察研究で試験されていますが、それらの有効性に関するデータには議論の余地があります。 同様に、抗腫瘍壊死因子 (TNF)α 薬も CPPD 疾患の炎症に対して限定的な効果しかないと思われます。

非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ (JAK) ファミリーは、IL-6 や成長因子などの複数のサイトカインからのシグナルを伝達します。 バリシチニブは、関節リウマチでの使用が承認されている JAK1/JAK2 阻害剤です。 乾癬および乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデスを含むいくつかの炎症性疾患への使用が研究されており、有望な結果が得られています[4]。 IL-6 は CPPD 炎症過程で中心的な役割を果たしているため、広範囲のインターロイキンおよび他の炎症誘発性タンパク質 (インターフェロンを含む) が関与している可能性があります。 複数の炎症誘発性サイトカインをブロックすることで作用する薬剤は、CPPDなどの多面的な疾患の有望な治療法となる可能性がある。

現時点では、CPPD での使用を正確に適応できる薬剤はありません。 欧州リウマチ連盟（EULAR）のタスクフォースが発表した推奨事項は、慢性関節炎に使用される薬剤の作用機序、瘢痕文献、専門家の意見に基づいて、非ステロイド性抗炎症薬の使用を示唆しています。 (NSAID)、急性発作に対する局所または全身ステロイドと、必要に応じてコルヒチン、および慢性発作に対するヒドロキシクロロキンまたはメトトレキサートの使用を組み合わせます。関節炎。 コルヒチンは、関節炎の急性発作が頻繁に起こる場合の予防にも使用されることがあります。 CPPDの治療に関する最近のヨーロッパの後ろ向き研究では、コルヒチンとメトトレキサートが慢性CPPDの第一選択薬として最も頻繁に使用されており、コルヒチンでは41.9％、MTXでは58.3％の患者で有効（大幅な改善）が示されたことが実証されました。 24 か月の保持率はコルヒチンで 29.1%、MTX で 44.4% でした。 ヒドロキシクロロキンも良好な有効性を示しましたが（患者の 87.5% で改善）、そのような薬剤による治療を受けた患者は少数でした。

要約すると、CPPD の多くの機能はまだ不明であり、調査する必要があります。 この病気の発症メカニズムを理解し、利用可能な治療法の有効性を高めるためには、基礎研究と臨床研究が必要です。 1 つの炎症誘発性タンパク質のみをブロックする薬剤の効果が失敗したり、効果が部分的であるということは、病気の発症に複数の経路が関与していることを示しています。 したがって、我々はパイロット研究で滑膜研究、臨床研究、超音波研究、生化学研究によってCPPDの潜在的な治療法としてバリシチニブをテストすることに興味を持っています。

すべての参加者は、研究中に正確なモニタリングを行いながら疾患とその症状を厳密に調査することができ、この疾患の最新の治療法を受けることができます。 この介入薬はすでに市販されており、関節リウマチやその他の炎症状態（若年性炎症性関節炎、アトピー性皮膚炎）の患者に使用されており、炎症や関節痛を軽減するのに非常に効果的です。 さらに、バリシチニブは、CPPD で最も発現される炎症誘発性サイトカインの 1 つである IL-6 をブロックするため、この疾患の転帰が改善される可能性が高まります。

したがって、CPPDに特定の適応症を持つ薬剤はないため、この研究は第II相および第III相試験への道を開く可能性があり、CPPDのすべての患者に治療の選択肢に対する希望を与える可能性がある。

臨床現場における JAK 阻害剤 (JAKi) の初期には、心血管イベントや血栓塞栓イベント、特にトファシチニブに関する懸念が生じ、薬剤クラス全体の包括的な評価が促されました。 しかし、現実世界のデータは安心感を与えてくれます。 関節リウマチ、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎を対象としたトファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブの市販前および市販後研究をレビューした最近の社説では、炎症性疾患患者における主要心血管イベント（MACE）の実際のリスクが依然として不明であることが強調されています。 市販後の研究では、バリシチニブで治療された RA 患者では MACE 発生率の有意な増加は見られず、場合によっては発生率が低下することが示されています。

有害事象 (AE) の発生率は JAKi 用量と相関関係があるとは思われませんが、持続的な炎症は MACE の既知の危険因子であるため、高い疾患活動性と関連している可能性があります。 この分析は、バリシチニブ治療中の MACE の主な危険因子には、MACE の病歴と高齢が含まれることを示唆しています (ただし、特定の閾値は示されていません)。 この研究では、最近 MACE を患った患者（6 か月未満）は除外されます。 より遠い過去に MACE の病歴がある人は、徹底的な心血管リスク評価を受け、持続的な関節炎症が MACE の危険因子であり治療する必要があると考え、臨床医の判断に基づいて登録される場合があります。 最後に、留意すべき重要な側面は、急性 CPPD 関節炎も MACE の危険因子であることを示唆する最近の研究結果です。

したがって、上記すべての問題、炎症が制御されていない患者における心血管リスクの増加、および特定の危険因子を持つ患者における有害事象の可能性を考慮すると、明らかに好ましい利益/リスクプロファイルを持つ患者のみが、対象条件とリスク条件の両方を満たすことになります。除外基準を満たしており、研究に登録できる可能性があります。

この概念実証研究の主な目的は、CPPD における滑膜の炎症に対するバリシチニブの効果を評価することです。 主な目的の結果は、客観的な結果の尺度である 12 週間後の滑膜組織 CD68 スコアの変化です。

研究の二次的な目的は次のとおりです。

• クレン滑膜炎スコアとサイトカインの変化を滑膜レベルで評価する。
• 患者報告アウトカム (PRO) と痛みの改善を評価する。
• 超音波検査でカルシウム結晶の沈着、滑膜炎、変性変化の観点から変化を判断する。
• 治療に対してより良い反応が得られる可能性のある疾患のサブセットを特定するため。
• 血漿レベルでの血清サイトカインレベルに対するバリシチニブの効果を評価する。

最後に、研究の探索的な目的は次のとおりです。

• 全身代謝に対するバリシチニブ誘発性の影響の可能性を調査する。
• CPPDの急性型と慢性型の患者間の生化学的および免疫組織学的マーカーの違いを調査すること。

バリシチニブの結果は、CPPD の管理に関する 2011 年の推奨事項で定義されている CPPD 関節症の標準治療と照らし合わせてテストされます。

これは、単一施設、国立、前向き、単一施設、無作為化、対照、第 II 相薬理学的試験です。 18か月以内にIRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogioの外来診療所に来院し、2023年米国リウマチ学会（ACR）/EULARによるCPPD疾患分類基準を満たし、以下に説明するCPPDの臨床サブセットのいずれかに属する連続患者が登録され、ランダムに 2 つのグループに分けられます。 1つのグループにはバリシチニブが1日あたり4mgの用量で投与され、2番目のグループには標準治療が行われ、各グループ16人の合計32人の患者が対象となります。 無作為化と薬物投与は 1 人のオペレーターによって実行されますが、臨床、臨床検査、超音波による評価と組織学的検査は、患者の治療群を知らない別のオペレーターによって実行されます。

この調査には、次のようなさまざまなフェーズが含まれています。

1. スクリーニング/登録: 患者の選択と同意の収集の段階。 審査と入学が同時に行われる場合があります
2. 治療：薬物投与の段階（バリシチニブまたは比較薬）。治療期間は 24 週間の薬物投与で構成されているため、治験の訪問と一致します。
3. 研究来院：4週目、12週目、および24週目の来院によって中断される24週間の治療管理。

臨床研究に予想される合計期間は 28 か月で、そのうちの期間は次のとおりです。

• 入学0月から18月まで
• 研究訪問の場合は 1 か月目から 24 か月目まで、盲検でない臨床医は、各訪問時に、次の研究訪問までに十分な量のすべての薬剤を提供します。

患者様に渡された各薬剤の錠数と有効摂取錠数を来院ごとに登録します。

プロトコールに記載されているすべての薬剤は、病院自体にある研究所の薬局によって保管され、ラベルが貼られて医師に調剤されます。 残った薬剤は研究終了時に研究所の手順に従って薬局によって破棄されます。 適切な品質認証を取得した薬局は、実験薬の管理について機関によって承認された内部手順に従います。

盲検でない臨床医と薬局（以下を参照）は、累積的な在庫と調剤記録を保管し、適切な安全条件下ですべての備品を維持します。 医薬品の受領および使用または紛失の適切な記録が保存されます。 この在庫記録はいつでも検査できるようにする必要があります。

登録された各患者について、完全な人口統計 (年齢、性別、職業活動の種類、喫煙習慣) および人体計測データ (身長と体重) が記録されます。 さらに、完全な既往歴データが収集されます。 特に、以前の治療法または現在の治療法（ステロイド、NSAID、DMARD、生物学的DMARDを含む継続療法とオンデマンド療法の両方）、症状の発症日、疾患期間、主な併存疾患に関する情報が含まれます。

すべての患者は身体検査を受け、44 の腫れ関節数とリッチー関節指数に従って圧痛関節と腫れ関節の存在を評価します。

治療の割り当て、超音波検査、検査所見を知らない共同研究者が臨床検査を実施します。 この研究者の盲目化は、患者の訓練と情報の区分化によって確実に行われます。患者は服用している薬を医師に告げないようにするために着用します。 さらに、研究に関与するすべての職員は、盲検化された研究者に患者の治療法を明らかにしないよう指示されます。 この研究者は、治療適応が報告されている臨床資料および/または実験資料にアクセスすることはできず、臨床検査のみを実施します。 最後に、研究の主な結果は客観的かつ定量的な測定であり、分析を実行する担当者は患者と一切接触しません。 これにより、研究の主要エンドポイントの盲検化が確実になります。 訪問中に、併用治療が記録されます。 すべての患者は、臨床評価の前に次の PRO に独立して記入します:HAQ、WOMAC、および関係する関節の痛みの VAS。

標準血液検査には、ESR、hsCRP、血球数、トランスアミナーゼ、クレアチニン、フェリチン、総カルシウム、イオン化カルシウム、無機リン酸塩、マグネシウム、25(OH)ビタミンD、インタクトPTH、総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、 CPK。 循環サイトカインの投与量には、IL-1、IL-6、IL-8、抗 TNFα、インターフェロンαおよびγ、および TGFβが含まれます。

超音波評価には、手首、手、膝、および手/手首/膝以外の場合は影響を受けた関節が含まれます。 ベースライン、4、12、24週目に実施されます。 超音波の基本的な病変とスコアは、公開されている定義に従って提供されます。 超音波検査は、EULAR の標準化された超音波手順に従って、治療および臨床/検査所見を知らされていないオペレーターによって実行されます。

滑膜組織は、ベースライン（登録）時および治療の12週間後に同じ関節から、影響を受けた関節のUSガイドによる生検によって採取されます。 生検処置は清潔な処置室で行われます。 超音波生検手順は、同様の手順に従い、1 ～ 3 mL の局所麻酔薬 (1% リドカイン) を関節包までの軟組織に注射し、米国の指導の下で視覚化します。 小さな関節にはさらに 2 ～ 5 mL の局所麻酔薬 (1% リグノカイン) が点滴注入され、大きな関節には 10 ～ 15 mL が点滴されます。 大きな関節の場合は、関節包内に配置されたコア生検針 (部位に応じて 14G から 18G) に加えて、適切な同軸外針を使用することもできます。 縦方向の US 画像を使用して針を検出し、生検のために適切な所定の部位に針を誘導します。 より小さな関節の場合は、同軸シースなしで Quick-Core 生検針 (16G、照射長 10 mm) が使用されます。 関節あたりの生検の最大許容数は、1 回の手順につき最低 8 ～ 12 個の生検を取得することを目的として試みられます。 手順に続いて、小さな滅菌包帯が針挿入部位に配置されます。 通常、この手順は、麻酔薬の注入から最後の生検まで 30 ～ 45 分間続きます。 小さな関節から大きな関節まで、手術時間にほとんど差はありません。

滑膜組織の組織学的分析は、ミラノ（イタリア）の IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio の実験生化学研究所で行われます。

オペレーターは、治療の割り当て、臨床所見、臨床検査所見、および超音波所見を無視して滑膜組織検査を実行します。

慢性炎症は、酸化的および低エネルギー利用可能性に対する代謝恒常性を促進する可能性があります。

エネルギー代謝分子の変化を定量化するために、血液サンプル (ベースライン、12 週間および 24 週間) に対してターゲットを絞ったメタボロミクス分析が実行されます。 標準化されたバイオインフォマティクスツールを使用して、同じサンプルに対する非標的メタボロミクス分析を並行して実行し、CPPDの病因に関与する最も関連性の高い代謝経路、および/またはCPPD患者の治療経路をモニタリングするのに有用な代謝経路を発見します。

ターゲットを絞ったメタボロミクスは、エネルギーサイクルと酸化ストレスに関与する重要な小分子を定量化するために行われます。 この分析では、代謝産物が血清から抽出され、その濃度が分析標準と比較されます。

非標的メタボロミクスは、登録された患者の血清中の小分子組成全体を、標準的な未治療の健康な個人と比較してプロファイリングするために実行されます。 この分析では、代謝産物がサンプルから抽出され、高分解能液体質量分析を使用して分析されます。 結果により、標準化されたサンプルと比較した、患者の血清中の代謝産物および小分子の完全なプロファイルが生成されます。 さまざまなバイオインフォマティクス ツールを使用すると、重要な代謝産物と、場合によってはその手順に関与する活性酵素の機能的なネットワークを作成することが可能になります。

この研究で生成されたデータは、任命された研究担当者によって研究施設で、研究固有の検証済み（21 CFR Part 11 要件に従って）電子症例報告フォーム（eCRF）に記録されます。 eCRF は、収集されるデータのタイミングと性質の両方に関して、リマインダーとして機能するように設計されます。 最初の（エントリ）ページでは、満足のいく規制基準に準拠して、それらを記入する方法が指定されます。

eCRF は、CRO のデータ管理ユニットの任命された eCRF デザイナーによって、検証済みの臨床データ管理システムを使用して設計されます。

満足のいく規制基準に同意した上で、治験責任医師、治験コーディネーター、および治験モニターは電子 eCRF システムの適切な使用法について指導され、ソフトウェアの使用方法に関する適切な説明が記載されたユーザーマニュアルが個人のプライベート ユーザー ID およびパスワードとともに提供されます。 eCRF にアクセスできるようになります。 eCRF を完了する権限を与えられた職員の名前は、治験開始前に割り当てられた治験モニターに与えられます。 eCRF に入力されたデータは、完全に検証されたシステムによって取得され、データ マネージャーによって適切に設計された CRO サイトの専用電子データベースに保存され、計画されたすべての統計分析を行うために使用されます。 すべての患者データは、疑似匿名形式で eCRF に報告され、患者番号によってのみ患者を特定します。

調査員は、報告されたデータの完全性、正確性、適時性に対して責任を負います。 データの正確な解釈を保証するために、すべてのソース文書はきちんと読みやすい方法で完成されている必要があります。 治験責任医師は、eCRF に転写されたデータを検証する必要があります。

eCRF は、各訪問中または終了直後、できれば訪問後 24 時間以内、遅くとも 5 営業日以内に記入する必要があります。

その後、研究モニターは、必要に応じて、ソース文書と照らし合わせて eCRF の正確性と妥当性をチェックする必要があります。 eCRF に記録されるすべての臨床データはコード化され、識別は研究に関与し、研究者の責任の下で許可された担当者に限定されます。 被験者の臨床データは科学的評価の目的で電子的に保存および処理される可能性がありますが、データの議論や分析は常に匿名で行われます。 臨床データ、検査データ、および超音波データは、治験責任医師または治験責任医師のスタッフの指定メンバーによって、この研究のために臨時に作成された臨床症例報告書に収集され、データ管理者によって eCRF に挿入されます。調査員。 各調査員の識別コード（名前と姓の最初の2文字）から構成される固有のIDが作成されます。

患者は研究 eCRF に登録されます。患者の名前は記録されません。 治験に登録された各患者には、連続した識別番号が自動的に割り当てられます。 この番号は識別され、すべての CRF、スケール、アンケート、その他の治験関連の文書や通信に含める必要があります。 個人データの処理に対する明示的な同意は、データを収集する前に、参加対象者 (またはその法的に認められる代理人) から取得されます。 上で予想したように、リモート データ収集に使用されるコンピュータ システムとデータの保存と処理のシステムが検証されています。 各訪問時に研究担当者が入力したデータの検証と相互検証は、事前に定義されたデータの性質/種類、値の範囲、ルールに従って、システムによって自動的に実行されます。 特定の項目をチェックするためにシステムによって適用されるすべてのルールの詳細は、CRO のデータ管理サービスによって発行される文書に記載されます。 矛盾、不正確、または欠落していることが判明したすべてのデータに対して、システムによってクエリが自動的に生成されます。 解決すべきクエリ/修正 (または確認) すべき不明確なデータはシステムによって強調表示され、研究担当者が eCRF Web サイトにアクセスするときに簡単に識別できるようになります。 Investigator によって実行されたすべての変更はシステムによって追跡されます。 研究期間中、モニタリングは主に電子メールと電話で行われます。 データレビューは（データ管理者によって）少なくとも月に 1 回行われ、主にデータの不一致、患者記録の完全性、プロトコールと適正臨床実施の順守、および登録の進捗状況をチェックします。 すべてのデータが eCRF に入力され、すべての未解決のクエリが解決されると、治験モニターは治験責任医師に患者の eCRF のデータを「凍結」する権限を与えます。 凍結後はシステムが変更を受け付けなくなります。 それにもかかわらず、凍結された研究のデータマネージャーによって実行される一般的な品質管理チェックの後、追加のクエリを編集する必要がある場合があります。

データベース：場合によっては、質問は紙の形式で編集され、適切な病院/研究施設の担当者に照会され、研究モニターの支援を受けて解決されます。

すべてのデータが受信され、すべてのデータの問題が解決され、すべてのデータ チェックと品質管理チェックが実行され、ブラインド データ レビュー ミーティングが開催されると、治験データベースはクリーンとみなされ、ロックすることができます。 それ以降のデータベースへの変更は、臨床研究マネージャー、統計担当者、およびデータマネージャーの間の共同合意によってのみ行うことができます。

データベースのロック後、計画された統計分析が実行されます。 記録されたデータがさらに変更された場合は、データベース ログ形式で文書化されます。

すべての有害事象 (AE) は、試験期間中常に eCRF に記録されます。

記述統計は、変数のタイプに応じて要約表で提供されます。 連続変数は記述統計 (症例数、平均、標準偏差 (SD)、中央値、第 1 四分位数と第 3 四分位数、最小値と最大値) によって要約されます。 カテゴリ変数は、患者数とパーセンテージを使用して要約されます。

研究に参加する前に、研究の包含および除外の基準をすべて満たす患者は、主任研究者から委任された担当者から詳細な情報を提供され、研究の目的、意味、期間を理解できる立場に置かれなければなりません。勉強。 すべてのリスク/利点、利点/欠点について被験者と話し合う必要があります。

インフォームド・コンセントを求める際、治験責任医師は患者に対し、治験への参加は任意であり、拒否しても利益が失われたり、医師との関係が損なわれることはないことを通知します。 さらに、特別な理由を提示することなく、いつでも研究からの撤退が可能である旨の声明が出されます。

研究に参加する前に、被験者はフォームに署名し日付を記入することにより書面によるインフォームドコンセントを与える必要があり、そのフォームの署名付きコピーを受け取ります。 被験者は、研究への参加は任意であり、いかなる結果も被ることなくいつでも研究から撤退できることが保証されます。

研究者は、法令第 2 号に基づくプライバシー保護に対する被験者の権利の原則に準拠します。 196/2003 および ssm、UE 規則 679/2016、および 2008 年 7 月 24 日のデータ保護局のガイドライン。

患者の身元を保護するために、治験責任医師は、有害事象やその他の治験関連データを報告する際に患者名の代わりに使用される患者識別コードを各患者に割り当てます。 個人情報は機密扱いとなりますが、権限のある代表者や規制当局による審査が必要になる場合があります。 研究に参加する前に、データ検証目的で元の医療記録に直接アクセスできるようにする同意を患者から取得する必要があります。

eCRF に記録される、またはさらなる評価に使用されるすべての臨床データは、患者番号、生年月日によってコード化され、識別は研究に関与する権限のある職員に限定され、研究者の責任の下に行われます。 被験者の臨床データは科学的評価の目的で電子的に保存および処理されますが、データの議論や分析は常に匿名で行われます。

健康診断、機器検査、臨床検査の結果は患者の eCRF に記録されます。 患者の健康状態に関して研究の実施中に得られたすべての情報は機密とみなされ、研究スポンサーの権限を与えられた担当者とは異なる第三者に患者の個人情報を開示する前に同意を得る必要があります。および/または管轄当局。

被験者の臨床データは科学的評価の目的で電子的に保存および処理される可能性がありますが、データの議論や分析は常に匿名で行われます。

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (イタリア、ミラノ) は、この試験の過程で収集されたすべてのデータを所有しています。 臨床試験に関与する研究者と機関は、臨床試験に関連するモニタリング、監査、規制検査を行うことが可能になります。 これには、元のデータやドキュメントへの直接アクセスの提供が含まれます。

研究主任は、未公開の情報を機密として扱うことに同意し、このプロジェクトに関わるすべてのスタッフも機密を守ることを保証します。 患者が同意した場合、治験責任医師は患者の治験への参加を患者の一般開業医に通知する必要があります。

データの機密性が侵害された場合、主任研究者は研究所のデータ保護責任者に、結果として生じる損害を制限することを目的とした考えられる戦略を評価するよう通知します。

臨床研究報告書 (CSR) は、ICH トピック E3 ガイドラインに従って作成されます。 暫定および最終分析の結果が入手可能になったら、それぞれ暫定および最終 CSR が作成されます。

レポートには、関連する方法の詳細な説明、結果の説明、およびすべての測定のリストが含まれます。

CSR の草案は、コメントを得るために主任研究者に提出されます。 コメントを受け取った後、またはコメントが受け取られない場合は 2 か月後に、CSR の最終版が発行されます。 その後の変更はすべて CSR の修正とみなされます。 調査官の同意と署名が得られます。 署名された CSR の原本は研究推進者に保管されます。 研究の終了時に、IEC および管轄当局は CSR の概要を受け取ります。

この研究の予備結果と最終結果は、国内および/または国際的な学術誌に投稿される原稿の形で、また国内および/または国際的な学会でのポスター/口頭発表として報告される可能性があります。 IRCCS オスペデール・ガレアッツィ・サンタンブロージョの認可による調査員。

この研究に参加するすべての研究者には、収集されたデータを含むすべての出版物の著者権が与えられます。 このプロトコルの著者には、個人の寄稿とは別に、あらゆる種類の出版物の著者権が与えられます。

いずれにしても、この出版物は、現在施行されているデータ保護法を完全に尊重して、患者の身元や特許情報を開示するものではありません。