Baritsitinibi CPPD:ssä - BAPTIST-tutkimus (BAPTIST)

Calcium Pyrophosphate Deposition -sairaus (CPPD) on vanhusten (yli 55-vuotiaiden) yleinen nivelsairaus, joka vaihtelee 7 %:sta yli 45 %:iin riippuen käytetystä diagnoosimenetelmästä (röntgenkuvaus, ultraääni, nivelnesteanalyysi tai mikroskooppinen analyysi). kudokset) ja näyteryhmän ikä. Taudin esiintyvyydestä ei ole saatavilla tietoja. Nivelrikko (OA) ja CPPD liittyvät yleensä toisiinsa (ikääntyminen on molempien sairauksien yleinen riskitekijä), mutta niiden yhteys ei ole selvä, vaikka CPPD:n uskotaan olevan ensisijainen tekijä, joka aiheuttaa nivelvaurioita ja pahentaa OA:n kliinistä lopputulosta. Viimeaikaiset todisteet korostavat merkittäviä eroja näiden kahden sairauden välillä, joissa on OA ja samanaikainen CPPD, jotka aiheuttavat korkeamman tulehduksen asteen sekä monoarticular- että polyartikulaarisessa fenotyypissä, muistuttaen enemmän seronegatiivista niveltulehdusta kuin yleistä rappeuttavaa sairautta yksinään. Kasvavaa kiinnostusta CPPD:tä kohtaan korostaa äskettäinen ehdotus erityisen reumatologian tulosmittausryhmän (OMERACT) perustamisesta, jonka tavoitteena on määrittää taudin ydinalueet ja asianmukaiset välineet taudin diagnosointiin ja arviointiin ajan mittaan. Tällä hetkellä tälle taudille ei ole tunnistettu erityistä hoitoa. Ensimmäinen hoitolinja on suunniteltu vähentämään kipua ja tulehdusta käyttämällä oireenmukaisia ​​lääkkeitä (steroideja, ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä [NSAID:t], kolkisiinia), jotka osoittavat jonkin verran tehoa, mutta jotka eivät sovellu pitkäaikaiseen käyttöön. Muita lääkkeitä on testattu spontaaneissa havainnointitutkimuksissa (metotreksaatti [MTX], interleukiini-1 [IL-1] estäjät), vaikka tiedot niiden tehosta ovat kiistanalaisia. Samalla tavalla tuumorinekroositekijän (TNF)α-lääkkeillä näyttää myös olevan rajoitettu vaikutus CPPD-taudin tulehdukseen.

Ei-reseptorityrosiinikinaasien Janus-kinaasi (JAK) -perhe välittää signaaleja useista sytokiineista, mukaan lukien IL-6, ja kasvutekijöistä. Baritsitinibi on JAK1/JAK2-estäjä, joka on hyväksytty käytettäväksi nivelreumassa. Sen käyttöä tutkitaan useissa tulehdussairauksissa, mukaan lukien psoriaasi ja nivelpsoriaas, atooppinen ihotulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus ja systeeminen lupus erythematosus, ja tulokset ovat rohkaisevia[4]. Koska IL-6:lla on keskeinen rooli CPPD-tulehdusprosessissa, laaja kirjo interleukiineja ja muita proinflammatorisia proteiineja (mukaan lukien interferonit) saattaa olla mukana. Lääke, joka toimii estämällä useampaa kuin yhtä proinflammatorista sytokiinia, voisi olla lupaava hoito monitahoiselle sairaudelle, kuten CPPD:lle.

Tällä hetkellä ei ole olemassa lääkkeitä, joilla on tarkka käyttöaihe CPPD:ssä. European League Against Rheumatisms (EULAR) -työryhmän julkaistut suositukset, jotka perustuvat kroonisessa niveltulehduksessa käytettävien lääkkeiden vaikutusmekanismiin, arpikirjallisuuteen ja asiantuntijalausuntoon, ehdottavat ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä. (NSAID) ja paikalliset tai systeemiset steroidit akuuttien kohtausten hoitoon yhdistettynä tarvittaessa kolkisiiniin ja hydroksiklorokiinin tai metotreksaatin käyttöön kroonisen niveltulehduksen hoitoon. Kolkisiinia voidaan käyttää myös ennaltaehkäisyyn, jos niveltulehdus aiheuttaa usein akuutteja kohtauksia. Äskettäinen eurooppalainen retrospektiivinen tutkimus CPPD:n hoidosta osoitti, että kolkisiini ja metotreksaatti olivat useimmin käytetyt ensilinjan lääkkeet krooniseen CPPD:hen ja osoittivat olevan tehokkaita (merkittävä parannus) 41,9 %:lla kolkisiinin ja 58,3 %:lla MTX:n potilaista. 24 kuukauden retentioprosentti oli 29,1 % kolkisiinilla ja 44,4 % MTX:llä. Hydroksiklorokiini osoitti myös hyvän tehon (parannus 87,5 %:lla potilaista), mutta vain pieni määrä potilaita oli hoidossa tällaisella lääkkeellä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että monet CPPD:n ominaisuudet ovat edelleen epäselviä ja niitä on tutkittava. Perus- ja kliininen tutkimus on tarpeen taudin patogeneettisten mekanismien ymmärtämiseksi ja mahdollisesti saatavilla olevien hoitojen tehokkuuden vahvistamiseksi. Vain yhden proinflammatorisen proteiinin salpaavien lääkkeiden epäonnistuminen tai osittainen teho osoittaa, että taudin patogeneesi käsittää useamman kuin yhden reitin. Siksi olemme kiinnostuneita testaamaan baritsitinibia mahdollisena hoitona CPPD:ssä synoviaalisella, kliinisellä, ultraäänitutkimuksella ja biokemiallisella tutkimuksella pilottitutkimuksessa.

Kaikki osallistujat hyötyvät tiukasta tutkimuskäynnistä taudin ja sen oireiden suhteen tutkimuksen aikana tarkalla seurannalla ja saavat ajantasaisimmat hoitomuodot tähän sairauteen. Jo kaupassa oleva interventiolääke, jota käytetään nivelreumaa ja muita tulehduksellisia sairauksia (nuorten tulehduksellinen niveltulehdus, atooppinen ihottuma) sairastaville potilaille, on ollut erittäin tehokas tulehduksen ja nivelkipujen vähentämisessä. Lisäksi baritsitinibi estää yhden CPPD:n ilmentyneimmistä proinflammatorisista sytokiineistä, IL-6:sta, mikä lisää mahdollisuutta parantaa tämän taudin tuloksia.

Siksi tutkimus voisi avata tien vaiheen II ja III tutkimuksille, mikä antaa toivoa kaikille CPPD:tä sairastaville potilaille hoitovaihtoehdosta, koska CPPD:lle ei ole erityistä indikaatiota sisältävää lääkettä.

JAK-estäjien (JAKi) alkuvuosina kliinisessä käytännössä heräsi huolta kardiovaskulaarisista ja tromboembolisista tapahtumista, erityisesti tofasitinibin kohdalla, mikä johti kokonaisvaltaiseen arviointiin koko lääkeryhmästä. Reaalimaailman tiedot ovat kuitenkin olleet rohkaisevia. Äskettäinen pääkirjoitus, jossa tarkastellaan tofasitinibin, baritsitinibin ja upadasitinibin markkinoille tuloa edeltäviä ja jälkeisiä tutkimuksia nivelreumassa, psoriaattisessa niveltulehduksessa ja aksiaalisessa spondyloartriitissa, korostaa, että vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) todellinen riski potilailla, joilla on tulehdussairaus, on edelleen epäselvä. Markkinoille tulon jälkeiset tutkimukset eivät ole osoittaneet merkittävää lisääntymistä MACE:n ilmaantuvuudessa ja joissakin tapauksissa vähemmän ilmaantuvuutta baritsitinibillä hoidetuilla nivelreumapotilailla.

Haittavaikutusten ilmaantuvuus ei näytä korreloivan JAKi-annoksen kanssa, mutta se voi liittyä korkeaan sairauden aktiivisuuteen, koska jatkuva tulehdus on MACE:n tunnettu riskitekijä. Analyysi viittaa siihen, että MACE:n tärkeimpiä riskitekijöitä baritsitinibihoidon aikana ovat MACE-sairaus ja korkea ikä (vaikkakaan erityistä kynnysarvoa ei ole annettu). Tässä tutkimuksessa suljetaan pois potilaat, joilla on äskettäin MACE (alle 6 kuukautta). Niille, joilla on kauempaa MACE-sairaus, tehdään perusteellinen kardiovaskulaarinen riskiarviointi, ja heidät voidaan ottaa mukaan kliinikon arvion perusteella, koska jatkuva niveltulehdus on MACE:n riskitekijä ja heitä tulee hoitaa. Lopuksi tärkeä näkökohta, joka on pidettävä mielessä, ovat viimeaikaiset havainnot, jotka viittaavat siihen, että akuutti CPPD-niveltulehdus on myös MACE:n riskitekijä.

Siksi, kun otetaan huomioon kaikki edellä mainitut seikat, kardiovaskulaarisen riskin lisääntyminen potilailla, joilla on hallitsematon tulehdus ja mahdolliset haittatapahtumat potilailla, joilla on tiettyjä riskitekijöitä, vain sellaiset potilaat, joilla on selvästi suotuisa hyöty/riskiprofiili, täyttävät sekä sisällyttämisen että riskin. poissulkemiskriteerit ja voitaisiin ottaa mukaan tutkimukseen.

Tämän konseptitutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida baritsitinibin vaikutusta nivelkalvon tulehdukseen CPPD:ssä. Ensisijaisen tavoitteen tulos on nivelkudoksen CD68-pisteytyksen muutokset 12 viikon kohdalla, mikä on objektiivinen tulosmitta.

Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

• Arvioida muutoksia Krenn-synoviittipisteissä ja sytokiineissa nivelkalvon tasolla;
• Arvioida potilaiden raportoimien tulosten (PRO:iden) ja kivun paranemista;
• Ultraäänitutkimuksen muutosten määrittäminen kalsiumkiteen laskeuman, synoviitin ja rappeuttavien muutosten suhteen;
• Tunnistaa taudin osaryhmät, joilla voisi olla parempi vaste hoitoon;
• Arvioida baritsitinibin vaikutus seerumin sytokiinitasoihin plasmatasolla.

Lopuksi tutkimuksen esittelevät tavoitteet ovat:

• Tutkia baritsitinibin mahdollista vaikutusta koko kehon aineenvaihduntaan;
• Tutkia eroja biokemiallisissa ja immunohistologisissa markkereissa potilaiden välillä, joilla on akuutti ja krooninen CPPD-muoto.

Baritsitinibin tulos testataan CPPD-artropatian hoitostandardin mukaisesti, sellaisena kuin se on määritelty vuoden 2011 CPPD:n hallintaa koskevissa suosituksissa.

Tämä on yhden keskuksen, kansallinen, prospektiivinen, yksikeskinen, satunnaistettu, kontrolloitu, vaiheen II farmakologinen tutkimus. Peräkkäiset potilaat saapuvat IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogion poliklinikalle 18 kuukauden aikana, jotka täyttävät vuoden 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR-luokituskriteerit CPPD-taudille ja kuuluvat johonkin alla kuvatuista CPPD:n kliinisistä alaryhmistä , otetaan mukaan ja satunnaistetaan kahteen ryhmään. Yksi ryhmä saa baritsitinibia annoksella 4 mg/vrk, kun taas toinen ryhmä saa normaalia hoitoa, yhteensä 32 potilasta, 16 kutakin ryhmää kohti. Satunnaistuksen ja lääkkeiden antamisen suorittaa yksi operaattori, kun taas kliiniset, laboratorio- ja ultraäänitutkimukset ja histologiset tutkimukset tekevät eri operaattorit, jotka ovat sokeita potilaiden hoitovarsille.

Tutkimus sisältää puun eri vaiheita:

1. Seulonta/ilmoittautuminen: vaihe potilaiden valintaa ja suostumuksen keräämistä varten. Seulonta ja ilmoittautuminen voivat osua samaan aikaan
2. Hoito: lääkkeiden antovaihe (baritsitinibi tai vertailuvalmiste); hoitojakso koostuu 24 viikon lääkeannosta, joten se osuu opintokäyntien kanssa.
3. Tutkimuskäynnit: 24 viikkoa terapiakontrollia, jota välittävät käynnit viikolla 4, 12 ja 24.

Kliinisen tutkimuksen arvioitu kokonaiskesto on 28 kuukautta, josta:

• Ilmoittautuminen kuukaudesta 0 kuukauteen 18
• Kuukaudesta 1 kuukauteen 24 opintokäyntejä varten Sokkoutettu kliinikko toimittaa kaikkia lääkkeitä jokaisella käynnillä riittävän määrän seuraavalle opintokäynnille pääsemiseksi.

Potilaille toimitettujen lääkkeiden tablettien lukumäärä ja käytettyjen tablettien tehollinen määrä rekisteröidään kullakin käynnillä.

Kaikki pöytäkirjassa mainitut lääkkeet varastoidaan, merkitään ja jaetaan lääkärille itse sairaalassa sijaitsevassa Instituutin apteekissa. Apteekki tuhoaa mahdolliset lääkejäämät tutkimuksen päätyttyä instituutin ohjeiden mukaisesti. Riittävällä laatusertifioinnilla sertifioitu apteekki noudattaa laitoksen hyväksymiä sisäisiä menettelytapoja koelääkkeiden hallintaan.

Sokeat lääkärit ja apteekki (katso alla) pitävät kumulatiivista inventaario- ja jakelukirjanpitoa ja ylläpitävät kaikkia tarvikkeita asianmukaisissa turvallisuusolosuhteissa. Lääkkeen vastaanottamisesta ja käytöstä tai katoamisesta säilytetään riittävät tiedot. Tämän varastokirjanpidon on oltava saatavilla tarkastettavaksi milloin tahansa.

Jokaisesta ilmoittautuneesta potilaasta tallennetaan täydelliset demografiset (ikä, sukupuoli, ammatillisen toiminnan tyyppi, tupakointitapa) ja antropometriset tiedot (pituus ja paino). Lisäksi kerätään täydelliset anamnestiset tiedot. Erityisesti ne sisältävät tietoja aikaisemmista tai nykyisistä hoidoista (sekä jatkuvista että tilattavista hoidoista, mukaan lukien steroidit, tulehduskipulääkkeet, DMARD-lääkkeet ja biologiset DMARD-lääkkeet), oireiden alkamispäivämäärä, taudin kesto ja tärkeimmät liitännäissairaudet.

Kaikille potilaille tehdään fyysinen tarkastus arkojen ja turvonneiden nivelten arvioimiseksi 44 turvonneen nivelen ja Ritchien nivelindeksin perusteella.

Kliinisen tutkimuksen suorittaa apututkija, joka on sokea hoidon jakamisesta, ultraääni- ja laboratoriolöydöksistä. Tämän tutkijan sokeuttaminen varmistetaan potilaskoulutuksella ja tiedon osastoittamisella. Potilaita tulee käyttää, jotta he eivät kerro lääkärille käyttämänsä lääkkeestä. Lisäksi kaikkea tutkimukseen osallistuvaa henkilöstöä ohjeistetaan olemaan paljastamatta sokeutuneelle tutkijalle potilaiden hoitoja. Tällä tutkijalla ei ole pääsyä kliiniseen ja/tai kokeelliseen materiaaliin, jossa terapeuttinen käyttöaihe on raportoitu, ja hän suorittaa vain kliinisen tutkimuksen. Lopuksi tutkimuksen ensisijainen tulos on objektiivinen, määrällinen mitta, ja analyysin suorittavalla henkilökunnalla ei ole mitään yhteyttä potilaisiin. Tämä varmistaa tutkimuksen ensisijaisen päätepisteen sokeuttamisen. Käyntien aikana kirjataan mahdolliset samanaikaiset hoidot. Kaikki potilaat täyttävät itsenäisesti seuraavat PRO:t ennen kliinistä arviointia: HAQ, WOMAC ja VAS nivelkivuille.

Vakioveritutkimukset sisältävät: ESR, hsCRP, verenkuva, transaminaasi, kreatiniini, ferritiini, kokonaiskalsium, ionisoitu kalsium, epäorgaaninen fosfaatti, magnesium, 25(OH)-D-vitamiini, ehjä PTH, kokonaiskolesteroli, LDL, HDL, triglyseridit, CPK. Verenkierrossa olevien sytokiinien annostus sisältää IL-1:n, IL-6:n, IL-8:n, anti-TNFa:n, interferoni-a:n ja y:n sekä TGFp:n.

Ultraäänitutkimuksessa otetaan huomioon ranteet ja kädet, polvet ja vaurioituneet nivelet, jos ne ovat erilaisia ​​kuin kädet/ranteet/polvet. Se suoritetaan lähtötilanteessa 4, 12 ja 24 viikon kuluttua. Ultraäänen perusleesiot ja pisteet toimitetaan julkaistujen määritelmien mukaisesti. Ultraäänitutkimukset suorittaa hoidolle ja kliinisille/laboratoriolöydöksille sokea käyttäjä EULAR-standardoitujen ultraäänimenetelmien mukaisesti.

Nivelkudos otetaan USA:n ohjaamalla biopsialla vaurioituneesta nivelestä lähtötilanteessa (rekisteröinti) ja samasta nivelestä 12 viikkoa hoidon jälkeen. Biopsiatoimenpiteet suoritetaan puhtaassa toimenpidehuoneessa. Ultraäänibiopsiatoimenpiteessä noudatetaan samanlaista rutiinia, jossa 1-3 ml paikallispuudutetta (1 % lidokaiinia) injektoidaan pehmytkudoksiin nivelkapseliin saakka, visualisoituna Yhdysvaltain ohjauksessa. Lisäksi 2-5 ml paikallispuudutusainetta (1 % lignokaiinia) tiputetaan pieniin niveliin, 10-15 ml suuriin niveliin. Suuremmissa nivelissä voidaan käyttää sopivaa koaksiaalista ulkoneulaa nivelkapseliin sijoitetun Core Biopsia -neulan (14G - 18G, riippuen paikasta) lisäksi. Pitkittäistä US-kuvaa käytetään neulan havaitsemiseen ja sen ohjaamiseen sopivaan ennalta määrättyyn kohtaan biopsiaa varten. Pienemmissä nivelissä käytetään Quick-Core-biopsianeulaa (16G, heittopituus 10 mm) ilman koaksiaalista vaippaa. Biopsioiden enimmäismäärä niveltä kohti yritetään ottaa vähintään 8-12 biopsiaa yhtä toimenpidettä kohden. Toimenpiteen jälkeen neulan pistokohdan päälle asetetaan pieni steriili side. Tyypillisesti tämä toimenpide kestää 30–45 minuuttia anestesia-aineen tiputtamisesta lopulliseen biopsiaan. Toimenpiteiden kestoissa on vähän eroa pienistä suuriin niveliin.

Nivelkudoksen histologiset analyysit suoritetaan IRCCS:n Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogion kokeellisen biokemian laboratoriossa Milanossa (Italia).

Operaattori tekee nivelkudostutkimuksen, joka on sokea hoidon kohdentamisesta, kliinisistä, laboratorio- ja ultraäänilöydöksistä.

Krooninen tulehdus voi edistää metabolista homeostaasia kohti oksidatiivista ja alhaista energian saatavuutta.

Verinäytteille (perustilanne, 12 ja 24 viikkoa) tehdään kohdennettu metabolomiikka-analyysi energia-aineenvaihdunnan molekyylien muutosten kvantifioimiseksi. Samoille näytteille suoritetaan rinnakkainen kohdentamaton metabolomiikka-analyysi käyttämällä standardoituja bioinformatiikan työkaluja CPPD:n patogeneesiin liittyvien ja/tai CPPD-potilaan terapeuttisen polun seuraamiseen arvokkaiden aineenvaihduntareittien löytämiseksi.

Kohdennettu metabolomiikka tehdään energiakiertoihin ja oksidatiiviseen stressiin osallistuvien tärkeiden pienten molekyylien kvantifioimiseksi. Tässä analyysissä metaboliitit uutetaan seerumista ja sitten niiden pitoisuuksia verrataan analyyttisiin standardeihin.

Kohdentamaton metabolomiikka suoritetaan koko pienimolekyylisen koostumuksen profiloimiseksi mukaan otettujen potilaiden seerumissa verrattuna tavanomaisiin hoitamattomiin terveisiin yksilöihin. Tässä analyysissä aineenvaihduntatuotteet uutetaan näytteistä ja analysoidaan korkearesoluutioisella nestemassaspektrometrialla. Tulokset muodostavat täydellisen profiilin metaboliitteista ja pienistä molekyyleistä potilaiden seerumissa verrattuna standardoituihin näytteisiin. Erilaisten bioinformatiikan työkalujen avulla on tällöin mahdollista luoda toiminnallinen verkosto keskeisistä aineenvaihduntatuotteista ja mahdollisesti toimenpiteessä mukana olevista aktiivisista entsyymeistä.

Nimetty tutkimushenkilöstö tallentaa tässä tutkimuksessa tuotetut tiedot tutkimuspaikalla tutkimuskohtaiselle, validoidulle (21 CFR Part 11 -vaatimusten mukaisesti) sähköiselle tapausraporttilomakkeelle (eCRF). eCRF:t suunnitellaan toimimaan muistutuksena sekä kerättävien tietojen ajoituksen että luonteen osalta. Alkusivulla (syöttö) määritellään, kuinka ne täytetään tyydyttävien sääntelystandardien mukaisesti.

eCRF:t suunnittelee CRO:n tiedonhallintayksikön nimetty eCRF-suunnittelija käyttäen validoitua kliinisen tiedon hallintajärjestelmää.

Tyydyttävien säännösten mukaisesti tutkijoita, tutkimuskoordinaattoreita ja tutkimusvalvojia opastetaan sähköisen eCRF-järjestelmän oikeasta käytöstä ja heille toimitetaan käyttöopas, jossa on asianmukaiset ohjeet ohjelmiston käytöstä sekä yksilöllinen, yksityinen käyttäjätunnus ja salasana. päästäksesi eCRF:ään. eCRF:n täyttämiseen valtuutetun henkilöstön nimet on annettava määrätylle tutkimusmonitorille ennen tutkimuksen aloittamista. eCRF:ään syötetyt tiedot kerätään täysin validoituun järjestelmään ja tallennetaan CRO-sivustolla olevaan sähköiseen tietokantaan, jonka Data Manager on suunnitellut asianmukaisesti ja jota käytetään kaikkien suunniteltujen tilastollisten analyysien tuottamiseen. Kaikki potilastiedot raportoidaan eCRF:ssä pseudo-anonyymisti, jolloin potilas tunnistetaan vain potilasnumeron avulla.

Tutkija on vastuussa raportoitujen tietojen täydellisyydestä, tarkkuudesta ja ajantasaisuudesta. Kaikki lähdeasiakirjat tulee täyttää siististi, luettavalla tavalla tietojen tarkan tulkinnan varmistamiseksi. Tutkijan on tarkistettava eCRF:iin transkriptoidut tiedot.

eCRF tulee täyttää jokaisen käynnin aikana tai välittömästi sen jälkeen, mieluiten 24 tunnin kuluessa mutta viimeistään viiden työpäivän kuluessa käynnin jälkeen.

Tutkimusvalvojien on sitten tarkistettava eCRF:t lähdeasiakirjoihin nähden tarkkuus ja pätevyys soveltuvin osin. Kaikki eCRF:ään tallennetut kliiniset tiedot koodataan ja tunnistaminen on rajoitettu tutkimukseen osallistuvaan valtuutettuun henkilöstöön, joka on tutkijan vastuulla. On mahdollista, että tutkittavan kliiniset tiedot tallennetaan ja käsitellään sähköisesti tieteellistä arviointia varten, mutta tietojen käsittely tai analysointi tapahtuu aina nimettömänä. Tutkija tai tutkijan nimetty henkilökunnan jäsen kerää kliiniset, laboratorio- ja ultraäänitiedot kliinisiin tapausraporttilomakkeisiin, jotka on laadittu ad hoc tätä tutkimusta varten ja lisäävät ne sitten eCRF:ään säilyttääkseen sokeuden tutkijat. Jokaiselle tutkijalle luodaan yksilöllinen tunnus, joka koostuu nimen ja sukunimen kaksi ensimmäistä kirjainta.

Potilaat rekisteröidään tutkimukseen eCRF; potilaan nimeä ei tallenneta. Jokaiselle tutkimukseen rekisteröidylle potilaalle annetaan automaattisesti järjestysnumero. Tämä numero tunnistaa, ja se on sisällytettävä kaikkiin CRF:iin, vaa'aan, kyselyyn ja muihin tutkimukseen liittyviin asiakirjoihin tai viestintään. Osallistujalta (tai hänen laillisesti hyväksyttävältä edustajaltaan) hankitaan nimenomainen suostumus henkilötietojen käsittelyyn ennen tietojen keräämistä. Kuten edellä on ennakoitu, etätietojen keräämiseen käytettävät tietokonejärjestelmät sekä tietojen tallennus- ja käsittelyjärjestelmä validoidaan. Tutkimushenkilöstön kullakin käynnillä syöttämien tietojen varmentaminen ja ristiinvarmennus suoritetaan automaattisesti järjestelmässä ennalta määritellyn tiedon luonteen/tyypin, arvoalueiden ja sääntöjen mukaisesti. Kaikki säännöt, joita järjestelmä soveltaa tiettyjen kohteiden tarkistamiseen, on kuvattu CRO:n tiedonhallintapalvelun myöntämässä asiakirjassa. Järjestelmä luo automaattisesti kyselyt kaikille epäjohdonmukaisiksi, virheellisiksi tai puuttuviksi havaituille tiedoille. Ratkaistavat kyselyt/epäselvät korjattavat (tai vahvistettavat) tiedot korostetaan järjestelmässä, jotta tutkimushenkilöstö tunnistaa ne helposti eCRF:n verkkosivuille siirtyessään. Järjestelmä seuraa kaikkia tutkijan tekemiä muutoksia. Tutkimuksen aikana seurantaa tehdään pääsääntöisesti sähköpostitse ja puhelimitse. Tietojen tarkastus tehdään (tiedonhoitajan toimesta), vähintään kerran kuukaudessa, pääasiassa tietojen epäjohdonmukaisuuksien, potilastietojen täydellisyyden, protokollan ja hyvän kliinisen käytännön noudattamisen sekä ilmoittautumisen etenemisen tarkistamiseksi. Kun kaikki tiedot on syötetty eCRF:ään ja kaikki odottamattomat kyselyt on ratkaistu, tutkimuksen monitori valtuuttaa tutkijan "jäädyttämään" potilaan eCRF:n tiedot. Järjestelmä ei hyväksy muutoksia jäätymisen jälkeen. Siitä huolimatta voi olla tarpeen muokata lisäkyselyjä tutkimuksen tietovastaavan suorittamien yleisten laadunvalvontatarkastusten jälkeen.

tietokanta: jos kyselyt muokataan paperimuodossa ja ohjataan asianomaiselle sairaalan/tutkimuspaikan henkilökunnalle, jotka ratkaistaan ​​tutkimusmonitoreiden avulla.

Kun kaikki tiedot on vastaanotettu, kaikki tietoongelmat on ratkaistu, kaikki tietojen tarkastukset ja laadunvalvontatarkastukset on suoritettu ja sokea tietojen tarkistuskokous on pidetty, koetietokanta katsotaan puhtaaksi ja voidaan lukita. Tämän ajan jälkeen tietokantaan voidaan tehdä muutoksia vain kliinisen tutkimuspäällikön, tilastomiehen ja tietovastaavan yhteisellä sopimuksella.

Tietokannan lukituksen jälkeen suoritetaan suunniteltu tilastollinen analyysi. Kaikki tallennettujen tietojen muut muutokset dokumentoidaan tietokantalokilomakkeella.

Kaikki haittatapahtumat (AE) tallennetaan eCRF:ään jatkuvasti koko kokeen ajan.

Kuvaavat tilastot esitetään yhteenvetotaulukoissa muuttujan tyypin mukaan. Jatkuvista muuttujista tehdään yhteenveto kuvaavilla tilastoilla (tapausten lukumäärä, keskiarvo, keskihajonta (SD), mediaani, ensimmäinen ja kolmas kvartiili, minimi ja maksimi). Kategoriset muuttujat tehdään yhteenveto käyttämällä potilaiden lukumäärää ja prosenttiosuuksia.

Ennen tutkimukseen ottamista potilaille, jotka täyttävät kaikki tutkimukseen osallistumisen ja poissulkemisen kriteerit, on päätutkijan valtuuttamien henkilöiden tiedotettava yksityiskohtaisesti ja annettava mahdollisuus ymmärtää tutkimuksen tavoite, tarkoitus ja kesto. opiskella. Kaikista riskeistä/hyödyistä, eduista/haitoista on keskusteltava kohteen kanssa.

Pyytäessään tietoista suostumusta tutkija ilmoittaa potilaalle, että tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista ja että kieltäytyminen ei johda minkään hyödyn menettämiseen tai vahingoita suhdetta lääkäriin millään tavalla. Lisäksi annetaan lausunto siitä, että tutkimuksesta vetäytyminen on mahdollista milloin tahansa ilman erityistä syytä.

Ennen tutkimukseen pääsyä koehenkilön on annettava kirjallinen tietoinen suostumuksensa allekirjoittamalla ja päiväyksellä lomake, josta hän saa allekirjoitetun kopion. Tutkittavalle taataan, että tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista ja että hän voi milloin tahansa vetäytyä tutkimuksesta ilman, että siitä aiheutuu seurauksia.

Tutkija noudattaa periaatetta tutkittavan oikeudesta yksityisyyden suojaan laissa nro. 196/2003 ja ssm, EU:n asetus 679/2016 ja tietosuojaviranomaisen ohjeet 24.7.2008.

Potilaan henkilöllisyyden suojaamiseksi tutkija antaa kullekin potilaalle potilaskoodin, jota käytetään potilaan nimen sijaan raportoidessaan haittatapahtumia tai muita tutkimukseen liittyviä tietoja. Henkilötiedot ovat luottamuksellisia, mutta valtuutettujen edustajien ja sääntelyviranomaisten on ehkä tarkistettava ne. Ennen tutkimukseen osallistumista on pyydettävä potilaalta suostumus suoran pääsyn sallimiseen alkuperäisiin potilastietoihin tietojen tarkistamista varten.

Kaikki eCRF:ään tallennetut tai jatkoarviointiin käytettävät kliiniset tiedot on koodattu potilaiden lukumäärän, syntymäajan ja tunnistamisen mukaan, ja se on rajoitettu tutkimukseen osallistuvaan valtuutettuun henkilöstöön ja tutkijan vastuulla. Tutkittavan kliiniset tiedot tallennetaan ja käsitellään sähköisesti tieteellistä arviointia varten, mutta tietojen käsittely tai analysointi tapahtuu aina anonyymisti.

Lääkärintutkimusten, instrumentaalisten ja laboratoriotutkimusten tulokset tallennetaan potilaan eCRF:ään. Kaikki tutkimuksen suorittamisen aikana saadut tiedot potilaan terveydentilasta katsotaan luottamuksellisiksi ja suostumus on hankittava ennen hänen henkilöllisyytensä paljastamista kolmannelle osapuolelle, joka ei ole tutkimuksen sponsorin valtuutettu henkilöstö. ja/tai toimivaltainen viranomainen.

On mahdollista, että tutkittavan kliiniset tiedot tallennetaan ja käsitellään sähköisesti tieteellistä arviointia varten, mutta tietojen käsittely tai analysointi tapahtuu aina nimettömänä.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milano, Italia) omistaa kaikki tämän kokeen aikana kerätyt tiedot. Kliiniseen tutkimukseen osallistuvat tutkijat ja laitokset mahdollistavat kliiniseen tutkimukseen liittyvät seurannan, auditoinnit ja viranomaistarkastukset. Tämä sisältää suoran pääsyn alkuperäisiin tietoihin ja asiakirjoihin.

Päätutkija hyväksyy täten käsittelevän kaikkia julkaisemattomia tietoja luottamuksellisina ja varmistaa, että myös kaikki tähän projektiin osallistuvat henkilöt pitävät luottamuksellisuutta. Tutkijan tulee ilmoittaa potilaan yleislääkärille potilaan osallistumisesta tutkimukseen, jos potilas suostuu.

Jos tietojen luottamuksellisuutta rikotaan, päätutkija ilmoittaa instituutin tietosuojavastaavalle mahdollisten strategioiden arvioimiseksi aiheutuvan vahingon rajoittamiseksi.

Kliininen tutkimusraportti (CSR) laaditaan ICH:n aihealueen E3 ohjeiden mukaisesti. Väliaikainen ja lopullinen CSR laaditaan, kun välivaiheen ja lopullisen analyysin tulokset ovat saatavilla.

Raportti sisältää perusteellisen kuvauksen asiaankuuluvista menetelmistä, keskustelun tuloksista ja luettelon kaikista mittauksista.

CSR-luonnos toimitetaan päätutkijalle kommentteja varten. Kun kommentit on saatu, tai kahden kuukauden kuluttua, jos huomautuksia ei ole saatu, CSR:stä julkaistaan ​​lopullinen versio. Kaikki myöhemmät muutokset katsotaan CSR:n muutoksiksi. Tutkijan suostumus ja allekirjoitus hankitaan. Allekirjoitettu alkuperäiskappale CSR jää tutkimuksen toteuttajalle. Tutkimuksen lopussa IEC ja toimivaltainen viranomainen saavat yhteenvedon CSR:stä.

Tämän tutkimuksen alustavat tulokset sekä lopulliset tulokset käsikirjoitusten muodossa, jotka toimitetaan kansallisiin ja/tai kansainvälisiin lehtiin, sekä julisteet/suullinen viestintä kansallisissa ja/tai kansainvälisissä kongresseissa voisi raportoida. Tutkijat IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogion luvalla.

Kaikille tutkimukseen osallistuville tutkijoille myönnetään tekijänoikeus kaikkiin kerättyä dataa sisältäviin julkaisuihin. Tämän pöytäkirjan tekijöille annetaan tekijänoikeus kaikenlaisiin julkaisuihin henkilökohtaisesta panoksesta riippumatta.

Joka tapauksessa julkaisu ei paljasta potilaiden henkilöllisyyttä voimassa olevia tietosuojalakeja täysin noudattaen eikä patenttitietoja.