Baricitinib i CPPD - BAPTIST-studien (BAPTIST)

Kalciumpyrofosfatdepositionssjukdom (CPPD) är en frekvent artropati hos äldre (över 55 år), som varierar från 7 % till över 45 % beroende på vilken diagnosmetod som används (röntgen, ultraljud, synovialvätskeanalys eller mikroskopisk analys av vävnader) och åldern på provgruppen. Det finns inga tillgängliga uppgifter om förekomsten av sjukdomen. Artros (OA) och CPPD är vanligtvis associerade (åldrande är en vanlig riskfaktor för båda sjukdomarna), men deras samband är inte klart även om CPPD tros vara en primär faktor som orsakar ledskador och förvärrar det kliniska resultatet av OA. Nya bevis visar på väsentliga skillnader mellan de två sjukdomarna med OA och samtidig CPPD som presenterar en högre grad av inflammation i både den monoartikulära och polyartikulära fenotypen, som mer liknar en seronegativ artrit än en vanlig degenerativ sjukdom ensam. Det ökande intresset för CPPD understryks av det nyligen gjorda förslaget om att skapa en specifik grupp för resultatmått inom reumatologi (OMERACT) som syftar till att fastställa sjukdomens kärnområden och de lämpliga instrumenten för sjukdomsdiagnostik och bedömning över tid. För närvarande har ingen specifik behandling för denna sjukdom identifierats. Den första behandlingslinjen är utformad för att minska smärta och inflammation med hjälp av symtomatiska läkemedel (steroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID], kolchicin) som visar viss effekt men som är olämpliga för långvarig användning. Andra läkemedel har testats i spontana observationsstudier (metotrexat [MTX], interleukin-1 [IL-1]-hämmare), även om data om deras effekt är kontroversiella. På liknande sätt verkar anti-tumörnekrosfaktor (TNF)α-läkemedel också ha begränsad effekt på inflammationen vid CPPD-sjukdom.

Janus kinas (JAK) familjen av icke-receptor tyrosinkinaser transducerar signaler från flera cytokiner, inklusive IL-6, och tillväxtfaktorer. Baricitinib är en JAK1/JAK2-hämmare godkänd för användning vid reumatoid artrit. Det är under utredning för användning vid flera inflammatoriska sjukdomar, inklusive psoriasis och psoriasisartrit, atopisk dermatit, inflammatorisk tarmsjukdom och systemisk lupus erythematosus, med uppmuntrande resultat[4]. Eftersom IL-6 spelar en central roll i CPPD-inflammatorisk process kan ett brett spektrum av interleukiner och andra proinflammatoriska proteiner (inklusive interferoner) vara involverade. Ett läkemedel som verkar genom att blockera mer än ett proinflammatoriskt cytokin kan vara en lovande behandling för en mångfacetterad sjukdom som CPPD.

För närvarande finns det inga läkemedel med exakt indikation för användning vid CPPD. Publicerade rekommendationer från arbetsgruppen för European League Against Rheumatisms (EULAR), baserade på verkningsmekanismen för de läkemedel som används vid kronisk artrit, på scarn-litteraturen och på expertutlåtanden, föreslår användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och lokala eller systemiska steroider för akuta attacker kombinerat vid behov med kolchicin och användning av hydroxiklorokin eller metotrexat för användningen vid kronisk artrit. Kolchicin kan också användas som profylax vid frekventa akuta artritanfall. En nyligen genomförd europeisk retrospektiv studie om behandling av CPPD visade att kolchicin och metotrexat var de mest använda förstahandsläkemedlen för kronisk CPPD och visade sig vara effektiva (betydande förbättring) hos 41,9 % av patienterna för kolchicin och 58,3 % för MTX. Retentionsgraden efter 24 månader var 29,1 % för kolchicin och 44,4 % för MTX. Hydroxyklorokin visade också en god effekt (förbättring hos 87,5 % av patienterna) men endast ett litet antal patienter var i behandling med ett sådant läkemedel.

Sammanfattningsvis är många egenskaper hos CPPD fortfarande oklara och behöver undersökas. Grundläggande och klinisk forskning är nödvändig för att förstå sjukdomens patogenetiska mekanismer och eventuellt förstärka effekten av tillgängliga behandlingar. Misslyckandet eller partiell effektivitet av läkemedel som blockerar endast ett proinflammatoriskt protein indikerar att sjukdomens patogenes involverar mer än en väg. Vi är därför intresserade av att testa Baricitinib som en potentiell behandling vid CPPD genom synovial, klinisk, ultraljuds- och biokemisk studie i en pilotstudie.

Alla deltagare kommer att gynnas av ett noggrant studiebesök av sjukdomen och deras symtom under studien med noggrann övervakning och kommer att beviljas de mest uppdaterade behandlingssätten för denna sjukdom. Det interventionella läkemedlet, som redan finns i handeln och används för patienter med reumatoid artrit och andra inflammatoriska tillstånd (juvenil inflammatorisk artrit, atopisk dermatit) ), har varit mycket effektivt för att minska inflammation och ledvärk. Vidare blockerar baricitinib en av de mest uttryckta proinflammatoriska cytokinerna i CPPD, IL-6, vilket ökar möjligheten för förbättrade resultat i denna sjukdom.

Därför kan studien öppna vägen för fas II och III-studier, vilket ger hopp till alla patienter med CPPD om ett behandlingsalternativ, eftersom det inte finns något läkemedel med en specifik indikation för CPPD.

Under de första åren av JAK-hämmare (JAKi) i klinisk praxis uppstod oro över kardiovaskulära och tromboemboliska händelser, särskilt med tofacitinib, vilket föranledde en omfattande utvärdering av hela läkemedelsklassen. Däremot har verkliga data varit betryggande. En nyligen genomförd redaktion som granskar studier före och efter marknadsföring av tofacitinib, baricitinib och upadacitinib vid reumatoid artrit, psoriasisartrit och axiell spondyloartrit visar att den faktiska risken för stora kardiovaskulära händelser (MACE) hos patienter med inflammatoriska sjukdomar fortfarande är oklar. Studier efter marknadsföring har inte visat någon signifikant ökning av MACE-incidensen och, i vissa fall, en lägre incidens hos RA-patienter som behandlats med baricitinib.

Incidensen av biverkningar (AE) verkar inte korrelera med JAKi-dosering men kan vara kopplad till hög sjukdomsaktivitet, eftersom ihållande inflammation är en känd riskfaktor för MACE. Analysen tyder på att viktiga riskfaktorer för MACE under baricitinibbehandling inkluderar en historia av MACE och hög ålder (även om ingen specifik tröskel anges). I denna studie kommer patienter med nyligen MACE (<6 månader) att exkluderas. De med en mer avlägsen historia av MACE kommer att genomgå en grundlig kardiovaskulär riskbedömning och kan skrivas in baserat på läkarens bedömning, med tanke på att ihållande ledinflammation är en riskfaktor för MACE och bör behandlas. Slutligen, en viktig aspekt att tänka på är de senaste fynden som tyder på att akut CPPD-artrit också är en riskfaktor för MACE.

Med beaktande av alla ovan nämnda frågor, ökningen av kardiovaskulär risk hos patienter med okontrollerad inflammation och möjliga biverkningar hos patienter med specifika riskfaktorer, kommer därför endast patienter som har en klart gynnsam nytta/riskprofil att uppfylla både inkluderingen och uteslutningskriterier och skulle kunna registreras i studien.

Det primära syftet med denna proof-of-concept-studie är att utvärdera effekten av baricitinib på inflammation i synovialmembranet vid CPPD. Resultatet för det primära målet är förändringarna i synovialvävnadens CD68-poäng efter 12 veckor, ett objektivt utfallsmått.

De sekundära målen för studien är:

• Att bedöma förändringar i Krenn synovitpoäng och cytokiner på synovial nivå;
• Att utvärdera förbättringen av patientrapporterade resultat (PRO) och smärta;
• Att bestämma förändringar vid ultraljudsundersökning i termer av kalciumkristallavsättning, synovit och degenerativa förändringar;
• Att identifiera undergrupper av sjukdomen som skulle kunna ha ett bättre svar på behandlingen;
• För att utvärdera effekten av baricitinib på serumcytokinnivåer på plasmanivå.

Slutligen är undersökande syften med studien:

• Att utforska den möjliga baricitinib-inducerade effekten på hela kroppens metabolism;
• Att utforska skillnader i biokemiska och immunhistologiska markörer mellan patienter med den akuta och den kroniska formen av CPPD.

Resultatet av baricitinib kommer att testas mot standarden för vård för CPPD-artropati som definieras av 2011 års rekommendationer för hantering av CPPD.

Detta är en ettcenter, nationell, prospektiv, monocentrisk, randomiserad, kontrollerad, farmakologisk fas II-studie. På varandra följande patienter når polikliniken för IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio under en 18-månadersperiod som uppfyller 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR klassificeringskriterier för CPPD-sjukdom, tillhörande någon av de kliniska undergrupperna av CPPD som beskrivs nedan , kommer att registreras och randomiseras i två grupper. En grupp kommer att få baricitinib i dosen 4 mg/dag, medan den andra gruppen kommer att få standardvård, för totalt 32 patienter, 16 för varje grupp. Randomisering och läkemedelsadministration kommer att utföras av en operatör, medan kliniska, laboratorie- och ultraljudsbedömningar och histologiska undersökningar kommer att utföras av olika operatörer som är blinda för patienternas behandlingsarmar.

Studien inkluderar träd olika faser:

1. Screening/Inskrivning: fas för patienturval och insamling av samtycke. Screening och registrering kan sammanfalla
2. Behandling: fas av läkemedelsadministration (baricitinib eller komparator); behandlingsperioden består av 24 veckors läkemedelsadministrering, så den sammanfaller med studiebesöken.
3. Studiebesök: 24 veckors behandlingskontroll präglat av besök vid vecka 4, 12 och 24.

Den totala förväntade varaktigheten för den kliniska studien är 28 månader, varav:

• Från månad 0 till månad 18 för inskrivning
• Från månad 1 till månad 24 för studiebesök Den oblindade läkaren kommer att tillhandahålla alla läkemedel vid varje besök i tillräcklig mängd för att nå nästa studiebesök.

Antal tabletter av varje läkemedel som levereras till patienterna och det effektiva antalet konsumerade tabletter kommer att registreras vid varje besök.

Alla läkemedel som anges i protokollet kommer att förvaras, märkas och dispenseras till läkaren av Institute Pharmacy som ligger på själva sjukhuset. Eventuellt kvarvarande läkemedel kommer att förstöras i slutet av studien av apoteket enligt institutets rutiner. Apoteket, certifierat med adekvat kvalitetscertifiering, kommer att följa de interna rutiner som godkänts av institutionen för hantering av experimentella läkemedel.

De oblindade klinikerna och Apoteket (se nedan) kommer att föra ett kumulativt inventarium och utlämningsregister och kommer att underhålla alla förnödenheter under adekvata säkerhetsförhållanden. Adekvat register över mottagande och användning eller förlust av läkemedel kommer att bevaras. Denna inventeringspost måste när som helst vara tillgänglig för inspektion.

För varje inskriven patient kommer fullständiga demografiska (ålder, kön, typ av yrkesaktivitet, rökvana) och antropometriska data (längd och vikt) att registreras. Vidare kommer fullständiga anamnestiska uppgifter att samlas in. Särskilt kommer de att innehålla information om tidigare eller aktuella behandlingar (både pågående och på begäran, inklusive steroider, NSAID, DMARD och biologiska DMARDs), datum för symtomdebut, sjukdomslängd och de huvudsakliga komorbiditeterna.

Alla patienter kommer att genomgå en fysisk undersökning för att bedöma förekomsten av ömma och svullna leder enligt de 44 svullna lederna och Ritchies artikulära index.

En medutredare, blind för behandlingstilldelning, ultraljud och laboratoriefynd, kommer att utföra den kliniska undersökningen. Blindningen av denna utredare kommer att säkerställas med patientutbildning och informationsuppdelning. Patienter kommer att bäras för att undvika att berätta för läkaren vilket läkemedel han/hon tar. Dessutom kommer all personal som är inblandad i studien att instrueras att inte avslöja patienternas terapier för den blinda utredaren. Denna prövare kommer inte att ha tillgång till det kliniska och/eller experimentella material där den terapeutiska indikationen rapporteras och kommer endast att utföra den kliniska undersökningen. Slutligen är det primära resultatet av studien ett objektivt, kvantitativt mått och den personal som ska utföra analysen kommer inte att ha någon kontakt med patienterna. Detta säkerställer blindningen för studiens primära effektmått. Under besöken kommer eventuella samtidiga behandlingar att registreras. Alla patienter kommer att fylla i följande PRO:er oberoende innan den kliniska bedömningen: HAQ, WOMAC och en VAS för smärta i de inblandade lederna.

Standardblodundersökningar inkluderar: ESR, hsCRP, blodvärde, transaminas, kreatinin, ferritin, totalt kalcium, joniserat kalcium, oorganiskt fosfat, magnesium, 25(OH) vitamin-D, intakt PTH, totalt kolesterol, LDL, HDL, triglycerider, CPK. Dosering av cirkulerande cytokiner kommer att inkludera IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFa, Interferon a och y och TGFp.

Ultraljudsbedömningen kommer att omfatta handleder och händer, knän och de drabbade lederna om de skiljer sig från händer/handleder/knän. Det kommer att utföras vid baslinjen, 4, 12 och 24 veckor. De elementära ultraljudsskadorna och poängen kommer att tillhandahållas enligt de publicerade definitionerna. Ultraljudsundersökningar kommer att utföras av en operatör som är blind för behandlingen och för kliniska/laboratoriefynd enligt EULAR standardiserade procedurer för ultraljud.

Synovial vävnad kommer att erhållas genom amerikansk vägledd biopsi av en angripen led vid baslinjen (registrering) och från samma led 12 veckor efter behandling. Biopsiingreppen kommer att utföras i ett rent ingreppsrum. Ultraljudsbiopsiprocedur följer en liknande rutin med 1-3 mL lokalbedövningsmedel (1 % lidokain) injicerat i mjukvävnaderna upp till ledkapseln, visualiserat under amerikansk vägledning. Ytterligare 2-5 ml lokalbedövningsmedel (1 % lignokain) kommer att instilleras i små leder, 10-15 ml för stora leder. För större leder kan en lämplig koaxial yttre nål användas utöver kärnbiopsinålen (från 14G till 18G, beroende på plats) placerad i ledkapseln. En longitudinell US-bild kommer att användas för att upptäcka nålen och leda den till en lämplig förutbestämd plats för biopsi. För mindre leder kommer en Quick-Core biopsinål (16G, kastlängd 10 mm) att användas utan koaxial mantel. Det maximala tolererade antalet biopsier per led kommer att försökas med målet att minst 8-12 biopsier ska tas ut per procedur. Efter proceduren kommer ett litet sterilt förband att placeras över kanylinföringsstället. Vanligtvis kommer denna procedur att pågå från 30 till 45 minuter från instillation av bedövningsmedel till den slutliga biopsien. Det är liten skillnad i varaktigheten av procedurer från små till stora leder.

Histologiska analyser av synovialvävnaden kommer att utföras vid Laboratory of Experimental Biochemistry vid IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milano (Italien).

En operatör kommer att utföra en synovial vävnadsundersökning, blind för behandlingstilldelning, kliniska, laboratorie- och ultraljudsfynd.

Den kroniska inflammationen kan gynna metabolisk homeostas mot oxidativ och låg energitillgänglighet.

Målinriktad metabolomisk analys kommer att utföras på blodprover (baslinje, 12 och 24 veckor) för att kvantifiera förändringarna i energimetabolismens molekyler. Parallell oriktad metabolomisk analys på samma prov kommer att utföras med hjälp av standardiserade bioinformatiska verktyg för att upptäcka de mest relevanta metaboliska vägarna som är involverade i patogenesen av CPPD och/eller värdefulla för att övervaka den terapeutiska vägen för CPPD-patienten.

Riktad metabolomik kommer att göras för att kvantifiera viktiga små molekyler involverade i energicyklerna och oxidativ stress. I denna analys kommer metaboliterna att extraheras från serumet och sedan kommer deras koncentrationer att jämföras med de analytiska standarderna.

Oriktad metabolomik kommer att utföras för att profilera hela den lilla molekylsammansättningen i serumet hos inskrivna patienter jämfört med de normala icke-behandlade friska individerna. I denna analys kommer metaboliter att extraheras från prover och analyseras med vätskemasspektrometri med hög upplösning. Resultaten kommer att generera den fullständiga profilen av metaboliter och små molekyler i serumet hos patienter jämfört med standardiserade prover. Med hjälp av olika bioinformatiska verktyg kommer det då att vara möjligt att skapa ett funktionellt nätverk av avgörande metaboliter och eventuellt de aktiva enzymer som är involverade i proceduren.

Data som genereras i denna studie kommer att registreras på studieplatsen av den utsedda studiepersonalen på ett studiespecifikt, validerat (enligt 21 CFR Part 11 krav) elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). eCRFs kommer att utformas för att fungera som en påminnelse både när det gäller tidpunkten och typen av data som ska samlas in. Den första (inmatnings)sidan kommer att specificera hur de ska fyllas i, i överensstämmelse med tillfredsställande regulatoriska standarder.

eCRF kommer att utformas av den utsedda eCRF-designern för CRO:s datahanteringsenhet, med hjälp av ett validerat kliniskt datahanteringssystem.

I överensstämmelse med tillfredsställande regulatoriska standarder kommer utredarna, studiesamordnarna och studieövervakarna att instrueras om korrekt användning av det elektroniska eCRF-systemet och förses med en användarmanual med lämpliga instruktioner om programanvändning, tillsammans med individuellt, privat användar-ID och lösenord att ha tillgång till eCRF. Namnet på personalen som är behörig att genomföra en eCRF ska ges till den tilldelade studiemonitorn innan försöket påbörjas. Data som matas in i eCRF kommer att fångas in av ett fullständigt validerat system och lagras i en dedikerad elektronisk databas på CRO-platsen, korrekt designad av Data Manager, som kommer att användas för att producera alla planerade statistiska analyser. Alla patientdata kommer att rapporteras på eCRF på ett pseudo-anonymt sätt och identifierar endast patienten genom ett patientnummer.

Utredaren kommer att vara ansvarig för att de rapporterade uppgifterna är fullständiga, korrekta och aktuella. Alla källdokument bör fyllas i på ett snyggt och läsbart sätt för att säkerställa korrekt tolkning av data. Utredaren måste verifiera data som transkriberats till eCRF:erna.

eCRF ska fyllas i under eller omedelbart efter avslutat varje besök, helst inom 24 timmar men senast fem arbetsdagar efter besöket.

Studieövervakarna måste sedan kontrollera eCRF:erna mot källdokumenten för riktighet och giltighet, i tillämpliga fall. Alla kliniska data som registreras på eCRF kommer att kodas och identifiering är begränsad till behörig personal som är involverad i studien och under forskarens ansvar. Det är möjligt att patientens kliniska data lagras och behandlas elektroniskt för vetenskaplig utvärdering, men all diskussion eller analys av uppgifterna kommer alltid att göras anonymt. Klinisk, laboratorie- och ultraljudsdata kommer att samlas in av utredaren, eller utsedd medlem av utredarens personal, i de kliniska fallrapportformulären som utarbetats ad hoc för denna studie, och sedan infogas i en eCRF av datahanteraren, för att bibehålla blindhet mellan utredare. Ett unikt ID som består av identifieringskoden för varje utredare kommer att skapas (de första två bokstäverna i namn och efternamn).

Patienter kommer att registreras på studie eCRF; patientens namn kommer inte att registreras. Ett sekventiellt identifikationsnummer kommer automatiskt att tillskrivas varje patient som registreras i försöket. Detta nummer kommer att identifiera och måste inkluderas i alla CRF:er, skalor, frågeformulär och andra testrelaterade dokument eller kommunikationer. Uttryckligt samtycke för behandling av personuppgifter kommer att erhållas från den deltagande subjektet (eller hans/hennes juridiskt godtagbara ombud) innan data samlas in. Som förutsetts ovan valideras datorsystem som används för fjärrdatainsamling och systemet för datalagring och bearbetning. Verifiering och korsverifiering av data som matas in av studiepersonalen vid varje besök kommer att utföras automatiskt av systemet, enligt fördefinierad karaktär/typ av data, värdeintervall och regler. Alla regler som tillämpas av systemet för att kontrollera specifika artiklar kommer att beskrivas i ett dokument som utfärdas av CRO:s datahanteringstjänst. Förfrågningar kommer automatiskt att genereras av systemet för all data som upptäcks vara inkonsekvent, felaktig eller saknas. Frågor som ska lösas/otydliga data som ska korrigeras (eller bekräftas) kommer att markeras av systemet, för att lätt kunna identifieras av studiepersonalen när de går in på eCRF-webbplatsen. Alla ändringar som utförs av utredaren kommer att spåras av systemet. Under studien kommer övervakningen huvudsakligen att ske via e-post och telefon. En datagranskning kommer att göras (av dataansvarig), minst en gång i månaden, främst för att kontrollera datainkonsekvenser, fullständigheten i patientjournaler, efterlevnaden av protokollet och god klinisk praxis och hur inskrivningen fortskrider. När alla data har matats in i eCRF och alla utestående frågor har lösts, kommer övervakaren av studien att tillåta utredaren att "frysa" data från patientens eCRF. Ingen förändring kommer att accepteras av systemet efter frysning. Icke desto mindre kan det fortfarande vara nödvändigt att redigera ytterligare frågor efter allmänna kvalitetskontroller utförda av datahanteraren för studien på de frusna.

databas: i fall kommer frågor att redigeras i pappersform och hänvisas till lämplig personal på sjukhuset/studieplatsen, för att lösas med hjälp av studieövervakarna.

När all data är mottagen, alla dataproblem är lösta, alla datakontroller och kvalitetskontroller har utförts och ett blinddatagranskningsmöte har hållits anses försöksdatabasen ren och kan låsas. Eventuella ändringar i databasen efter den tiden kan endast göras efter gemensam överenskommelse mellan den kliniska studieledaren, statistikern och dataansvarig.

Efter databaslåsning kommer den planerade statistiska analysen att utföras. Alla ytterligare ändringar av registrerade data kommer att dokumenteras i ett databasloggformulär.

Alla biverkningar (AE) kommer att registreras i eCRF konstant under hela försöket.

Beskrivande statistik kommer att tillhandahållas i sammanfattande tabeller beroende på typen av variabel. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med beskrivande statistik (antal fall, medelvärde, standardavvikelse (SD), median, första och tredje kvartilen, minimum och maximum). Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med hjälp av antal patienter och procentsatser.

Innan de inkluderas i studien bör patienter som uppfyller alla kriterier för inkludering och exkludering av studien informeras i detalj av personer som delegerats av huvudutredaren och placeras i en position att förstå syftet, innebörden och varaktigheten av studien. studera. Alla risker/fördelar, fördelar/nackdelar måste diskuteras med ämnet.

Genom att söka informerat samtycke kommer utredaren att informera patienten om att deltagande i studien är frivilligt och att ett avslag inte kommer att leda till förlust av någon nytta eller skada relationen med läkaren på något sätt. Vidare kommer ett uttalande att göras om att det är möjligt att dra sig ur studien när som helst utan att behöva ange ett särskilt skäl.

Före antagning till studien måste försökspersonen ge sitt skriftliga informerade samtycke genom att underteckna och datera blanketten, varav de får en undertecknad kopia. Försökspersonen garanteras att deltagandet i studien är frivilligt och att de när som helst kan dra sig ur studien utan att drabbas av några konsekvenser.

Forskaren följer principen om försökspersonens rätt till skydd för privatlivet enligt lagdekret nr. 196/2003 och ssm, UE-förordning 679/2016 och Dataskyddsmyndighetens riktlinjer av 2008-07-24.

För att skydda patientens identitet kommer utredaren att tilldela varje patient en patientidentifikationskod som ska användas istället för patientens namn vid rapportering av biverkningar eller andra prövningsrelaterade data. Personlig information kommer att vara konfidentiell, men kan behöva granskas av auktoriserade representanter och tillsynsmyndigheter. Samtycke för att tillåta direkt tillgång till originaljournaler för dataverifieringsändamål måste erhållas från patienten innan deltagande i studien.

Alla kliniska data som registreras på eCRF eller används för vidare utvärdering är kodade efter patientnummer, födelsedatum och identifiering är begränsade till behörig personal som är involverad i studien och under forskarens ansvar. Kliniska data om försökspersonen kommer att lagras och behandlas elektroniskt för vetenskaplig utvärdering, men all diskussion eller analys av uppgifterna kommer alltid att göras anonymt.

Resultat från de medicinska undersökningarna, instrument- och laboratorietester kommer att registreras i patientens eCRF. All information som erhållits under genomförandet av studien med avseende på patientens hälsotillstånd kommer att betraktas som konfidentiell och överenskommelse måste erhållas innan hans/hennes personliga identitet avslöjas för en tredje part som inte är behörig personal från studiens sponsor. och/eller behörig myndighet.

Det är möjligt att patientens kliniska data lagras och behandlas elektroniskt för vetenskaplig utvärdering, men all diskussion eller analys av uppgifterna kommer alltid att göras anonymt.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milano, Italien) äger all data som samlats in under denna rättegång. Utredare och institutioner som är involverade i den kliniska prövningen kommer att möjliggöra övervakning, revisioner och regulatoriska inspektioner relaterade till den kliniska prövningen. Detta inkluderar att ge direkt tillgång till originaldata och dokument.

Huvudutredaren accepterar härmed att behandla all opublicerad information som konfidentiell och säkerställer att konfidentialitet hålls även av all personal som är involverad i detta projekt. Utredaren bör informera patientens allmänläkare om patientens deltagande i prövningen, om patienten samtycker.

I händelse av brott mot datasekretessen kommer huvudutredaren att informera Institutets dataskyddsombud för att utvärdera möjliga strategier som syftar till att begränsa den resulterande skadan.

En klinisk studierapport (CSR) kommer att utarbetas enligt ICH:s riktlinjer för ämne E3. En interimistisk och en slutlig CSR kommer att utarbetas när resultaten av interims- respektive slutanalysen kommer att göras tillgängliga.

Rapporten kommer att innehålla en grundlig beskrivning av de relevanta metoderna, en diskussion om resultaten och en lista över alla mätningar.

Ett utkast till CSR kommer att lämnas till huvudutredaren för kommentarer. Efter att ha mottagit kommentarerna, eller två månader senare om inga kommentarer inkommit, kommer en slutlig version av CSR att utfärdas. Varje efterföljande ändring kommer att betraktas som en ändring av CSR. Utredarens samtycke och underskrift erhålls. Det undertecknade originalet av CSR kommer att finnas kvar hos studiepromotorn. I slutet av studien kommer IEC och den behöriga myndigheten att få en sammanfattning av CSR.

De preliminära resultaten av denna studie, såväl som de slutliga resultaten, i form av manuskript, som ska skickas till nationella och/eller internationella tidskrifter, liksom affischer/muntlig kommunikation vid nationella och/eller internationella kongresser kan rapporteras av Utredare av IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio auktorisation.

Alla utredare som deltar i denna studie kommer att beviljas författarskap för alla publikationer som inkluderar insamlad data. Författarna till detta protokoll kommer att ges författarskap för alla typer av publikationer oberoende av personliga bidrag.

Hur som helst kommer publikationen varken att avslöja patienternas identitet, med full respekt för de dataskyddslagar som nu gäller, eller någon patentinformation.