Baricitinib nel CPPD: lo studio BAPTIST (BAPTIST)

La malattia da deposizione di pirofosfato di calcio (CPPD) è un'artropatia frequente negli anziani (oltre i 55 anni), che varia dal 7% a oltre il 45% a seconda del metodo diagnostico utilizzato (raggi X, ecografia, analisi del liquido sinoviale o analisi microscopica del tessuti) e l’età del gruppo campione. Non sono disponibili dati sull’incidenza della malattia. L'osteoartrosi (OA) e la CPPD sono solitamente associate (l'invecchiamento è un fattore di rischio comune per entrambe le malattie), ma la loro relazione non è chiara anche se si ritiene che la CPPD sia un fattore primario che causa danno articolare e peggiora l'esito clinico dell'OA. Prove recenti evidenziano differenze sostanziali tra le due malattie con OA e concomitante CPPD che presentano un grado più elevato di infiammazione sia nel fenotipo monoarticolare che poliarticolare, somigliando più ad un'artrite sieronegativa che ad una malattia degenerativa prevalente da sola. Il crescente interesse per il CPPD è sottolineato dalla recente proposta di creazione di uno specifico gruppo di misure di risultato in reumatologia (OMERACT) volto a stabilire i domini principali della malattia e gli strumenti adeguati per la diagnosi e la valutazione della malattia nel tempo. Attualmente non è stato identificato alcun trattamento specifico per questa malattia. La prima linea di trattamento è progettata per ridurre il dolore e l’infiammazione utilizzando farmaci sintomatici (steroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS], colchicina) che dimostrano una certa efficacia ma non sono adatti per l’uso a lungo termine. Altri farmaci sono stati testati in studi osservazionali spontanei (metotrexato [MTX], inibitori dell'interleuchina-1 [IL-1]), sebbene i dati sulla loro efficacia siano controversi. Allo stesso modo, anche i farmaci anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)α sembrano avere un effetto limitato sull’infiammazione nella malattia CPPD.

La famiglia Janus chinasi (JAK) di tirosin chinasi non recettoriali trasduce segnali da più citochine, inclusa IL-6, e fattori di crescita. Baricitinib è un inibitore JAK1/JAK2 approvato per l'uso nell'artrite reumatoide. È in fase di studio il suo utilizzo in diverse malattie infiammatorie, tra cui la psoriasi e l'artrite psoriasica, la dermatite atopica, la malattia infiammatoria intestinale e il lupus eritematoso sistemico, con risultati incoraggianti[4]. Poiché IL-6 svolge un ruolo centrale nel processo infiammatorio CPPD, potrebbe essere coinvolto un ampio spettro di interleuchine e altre proteine ​​proinfiammatorie (compresi gli interferoni). Un farmaco che agisce bloccando più di una citochina proinfiammatoria potrebbe rappresentare un trattamento promettente per una malattia multiforme come la CPPD.

Al momento non esistono farmaci con indicazione precisa per l’uso nel CPPD. Le raccomandazioni pubblicate dalla task force della Lega Europea contro i Reumatismi (EULAR), basate sul meccanismo d'azione dei farmaci utilizzati nell'artrite cronica, sulla letteratura scarn e sul parere di esperti, suggeriscono l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e steroidi locali o sistemici per attacchi acuti combinati se necessario con colchicina e l'uso di idrossiclorochina o metotrexato per l'uso nell'artrite cronica. La colchicina può essere utilizzata anche per la profilassi in caso di frequenti attacchi acuti di artrite. Un recente studio retrospettivo europeo sul trattamento del CPPD ha dimostrato che la colchicina e il metotrexato erano i farmaci di prima linea più frequentemente utilizzati per il CPPD cronico e si sono dimostrati efficaci (miglioramento significativo) nel 41,9% dei pazienti per la colchicina e nel 58,3% per il MTX. Il tasso di ritenzione a 24 mesi è stato del 29,1% per la colchicina e del 44,4% per MTX. Anche l’idrossiclorochina ha dimostrato una buona efficacia (miglioramento nell’87,5% dei pazienti) ma solo un piccolo numero di pazienti era in trattamento con tale farmaco.

In sintesi, molte caratteristiche del CPPD non sono ancora chiare e necessitano di essere studiate. La ricerca clinica e di base è necessaria per comprendere i meccanismi patogenetici della malattia ed eventualmente amplificare l'efficacia dei trattamenti disponibili. Il fallimento o l’efficacia parziale dei farmaci che bloccano solo una proteina proinfiammatoria indica che la patogenesi della malattia coinvolge più di una via. Siamo quindi interessati a testare Baricitinib come potenziale trattamento nel CPPD mediante studio sinoviale, clinico, ecografico e biochimico in uno studio pilota.

Tutti i partecipanti beneficeranno di una visita di studio approfondita della malattia e dei suoi sintomi durante lo studio con un monitoraggio accurato e verranno concesse le modalità di trattamento più aggiornate per questa malattia. Il farmaco interventistico, già in commercio e utilizzato per pazienti affetti da artrite reumatoide e altre condizioni infiammatorie (artrite infiammatoria giovanile, dermatite atopica), si è rivelato molto efficace nel ridurre l'infiammazione e il dolore articolare. Inoltre, baricitinib blocca una delle citochine proinfiammatorie più espresse nella CPPD, IL-6, aumentando la possibilità di risultati migliori in questa malattia.

Pertanto, lo studio potrebbe aprire la strada a sperimentazioni di fase II e III, dando speranza a tutti i pazienti affetti da CPPD per un'opzione terapeutica, poiché non esiste un farmaco con un'indicazione specifica per la CPPD.

Nei primi anni dell’introduzione degli inibitori JAK (JAKi) nella pratica clinica, sono emerse preoccupazioni sugli eventi cardiovascolari e tromboembolici, in particolare con tofacitinib, richiedendo una valutazione completa dell’intera classe di farmaci. Tuttavia, i dati del mondo reale sono stati rassicuranti. Un recente editoriale che esamina gli studi pre e post-marketing su tofacitinib, baricitinib e upadacitinib nell’artrite reumatoide, nell’artrite psoriasica e nella spondiloartrite assiale evidenzia che il rischio effettivo di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) nei pazienti con malattie infiammatorie rimane poco chiaro. Gli studi post-marketing non hanno mostrato un aumento significativo dell’incidenza di MACE e, in alcuni casi, un’incidenza inferiore nei pazienti con artrite reumatoide trattati con baricitinib.

L’incidenza degli eventi avversi (EA) non sembra essere correlata al dosaggio di JAKi ma potrebbe essere collegata a un’elevata attività della malattia, poiché l’infiammazione persistente è un noto fattore di rischio per MACE. L’analisi suggerisce che i principali fattori di rischio per MACE durante il trattamento con baricitinib includono una storia di MACE e l’età avanzata (sebbene non venga fornita alcuna soglia specifica). In questo studio saranno esclusi i pazienti con MACE recente (<6 mesi). Quelli con una storia più lontana di MACE saranno sottoposti a un'approfondita valutazione del rischio cardiovascolare e potranno essere arruolati in base al giudizio del medico, considerando che l'infiammazione articolare persistente è un fattore di rischio per MACE e deve essere trattata. Infine, un aspetto importante da tenere presente sono i recenti risultati che suggeriscono che anche l’artrite acuta CPPD è un fattore di rischio per MACE.

Pertanto, prendendo in considerazione tutte le questioni sopra menzionate, l’aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con infiammazione non controllata e i possibili eventi avversi in pazienti con fattori di rischio specifici, solo i pazienti che hanno un profilo beneficio/rischio chiaramente favorevole soddisferanno sia l’inclusione che la criteri di esclusione e potrebbero essere arruolati nello studio.

Lo scopo principale di questo studio proof-of-concept è valutare l'effetto di baricitinib sull'infiammazione della membrana sinoviale nel CPPD. Il risultato per l'obiettivo primario sono i cambiamenti nel punteggio CD68 del tessuto sinoviale a 12 settimane, una misura di risultato oggettivo.

Gli obiettivi secondari dello studio sono:

• Valutare i cambiamenti nel punteggio della sinovite di Krenn e nelle citochine a livello sinoviale;
• Valutare il miglioramento degli esiti riferiti dal paziente (PRO) e del dolore;
• Determinare i cambiamenti all'esame ecografico in termini di deposizione di cristalli di calcio, sinovite e cambiamenti degenerativi;
• Identificare sottogruppi della malattia che potrebbero avere una migliore risposta al trattamento;
• Valutare l'effetto di baricitinib sui livelli sierici di citochine a livello plasmatico.

Infine, obiettivi esplorativi dello studio sono:

• Esplorare il possibile impatto indotto da baricitinib sul metabolismo dell’intero corpo;
• Esplorare le differenze nei marcatori biochimici e immunoistologici tra pazienti con forma acuta e cronica di CPPD.

Il risultato di baricitinib sarà testato rispetto allo standard di cura per l'artropatia CPPD come definito dalle raccomandazioni del 2011 per la gestione del CPPD.

Si tratta di uno studio farmacologico di fase II, monocentrico, nazionale, prospettico, monocentrico, randomizzato, controllato. Pazienti consecutivi che raggiungono l'ambulatorio dell'IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio in un periodo di 18 mesi che soddisfano i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2023 per la malattia CPPD, appartenenti a uno qualsiasi dei sottogruppi clinici di CPPD descritti di seguito , saranno arruolati e randomizzati in due gruppi. Un gruppo riceverà baricitinib alla dose di 4 mg/die, mentre il secondo gruppo riceverà la terapia standard, per un numero totale di 32 pazienti, 16 per ciascun gruppo. La randomizzazione e la somministrazione del farmaco saranno effettuate da un operatore, mentre le valutazioni cliniche, di laboratorio, ecografiche e gli esami istologici saranno effettuati da diversi operatori non attenti ai bracci di trattamento dei pazienti.

Lo studio prevede tre diverse fasi:

1. Screening/Arruolamento: fase di selezione dei pazienti e raccolta del consenso. Lo screening e l'iscrizione potrebbero coincidere
2. Trattamento: fase di somministrazione dei farmaci (Baricitinib o comparatore); il periodo di trattamento consiste in 24 settimane di somministrazione del farmaco, quindi coincide con le visite dello studio.
3. Visite di studio: 24 settimane di controllo della terapia intervallate da visite alla settimana 4, 12 e 24.

La durata totale prevista per lo studio clinico è di 28 mesi, di cui:

• Dal mese 0 al mese 18 per l'iscrizione
• Dal mese 1 al mese 24 per le visite di studio Il medico non in cieco fornirà tutti i farmaci ad ogni visita in quantità adeguata per raggiungere la visita di studio successiva.

Ad ogni visita verrà registrato il numero di compresse di ciascun farmaco consegnate ai pazienti e il numero effettivo di compresse consumate.

Tutti i farmaci indicati nel protocollo verranno conservati, etichettati e dispensati al medico dalla Farmacia dell'Istituto sita presso l'Ospedale stesso. L'eventuale medicinale residuo verrà distrutto al termine dello studio dalla Farmacia secondo le procedure dell'istituto. La Farmacia, dotata di adeguata certificazione di qualità, seguirà le procedure interne approvate dall'Ente per la gestione dei farmaci sperimentali.

I medici non in cieco e la Farmacia (vedi sotto) manterranno un inventario cumulativo e registri delle dispensazioni e manterranno tutte le forniture in adeguate condizioni di sicurezza. Verrà conservata un'adeguata registrazione della ricezione e dell'uso o dello smarrimento del farmaco. Questo registro dell'inventario deve essere disponibile per l'ispezione in qualsiasi momento.

Per ciascun paziente arruolato verranno registrati i dati demografici completi (età, sesso, tipo di attività lavorativa, abitudine al fumo) ed antropometrici (altezza e peso). Verranno inoltre raccolti dati anamnestici completi. In particolare, includeranno informazioni sulle terapie precedenti o attuali (sia continue che su richiesta, inclusi steroidi, FANS, DMARD e DMARD biologici), la data di insorgenza dei sintomi, la durata della malattia e le principali comorbidità.

Tutti i pazienti saranno sottoposti ad un esame fisico per valutare la presenza di articolazioni dolenti e tumefatte secondo il conteggio delle 44 articolazioni gonfie e l'indice articolare di Ritchie.

Un co-investigatore, cieco all'assegnazione del trattamento, agli ultrasuoni e ai risultati di laboratorio, effettuerà l'esame clinico. L'accecamento di questo investigatore sarà garantito con la formazione del paziente e la compartimentazione delle informazioni. I pazienti verranno indossati per evitare di dire al medico il farmaco che stanno assumendo. Inoltre, tutto il personale coinvolto nello studio sarà istruito a non rivelare allo sperimentatore in cieco le terapie dei pazienti. Tale sperimentatore non avrà accesso al materiale clinico e/o sperimentale in cui è riportata l'indicazione terapeutica ed effettuerà esclusivamente l'esame clinico. Infine, l'esito primario dello studio è una misura oggettiva e quantitativa e il personale che eseguirà l'analisi non avrà alcun contatto con i pazienti. Ciò garantirà il cieco per l’endpoint primario dello studio. Durante le visite verranno registrati eventuali trattamenti concomitanti. Tutti i pazienti compileranno i seguenti PRO in modo indipendente prima della valutazione clinica: HAQ, WOMAC e VAS per il dolore alle articolazioni coinvolte.

Gli esami del sangue standard includeranno: VES, hsCRP, emocromo, transaminasi, creatinina, ferritina, calcio totale, calcio ionizzato, fosfato inorganico, magnesio, 25 (OH) vitamina D, PTH intatto, colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi, CPK. Il dosaggio delle citochine circolanti includerà IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFα, Interferone α e γ e TGFβ.

La valutazione ecografica includerà i polsi e le mani, le ginocchia e le articolazioni interessate se diverse da mani/polsi/ginocchia. Verrà eseguito al basale, 4, 12 e 24 settimane. Le lesioni elementari ecografiche ed i punteggi verranno forniti seguendo le definizioni pubblicate. Gli esami ecografici verranno eseguiti da un operatore cieco al trattamento e ai rilievi clinico/laboratori secondo le procedure standardizzate EULAR per gli ultrasuoni.

Il tessuto sinoviale sarà ottenuto mediante biopsia ecoguidata di un'articolazione interessata al basale (arruolamento) e dalla stessa articolazione 12 settimane dopo il trattamento. Le procedure di biopsia verranno eseguite in una sala procedurale pulita. La procedura di biopsia ecografica segue una routine simile con 1-3 ml di anestetico locale (lidocaina all'1%) iniettati nei tessuti molli fino alla capsula articolare, visualizzata sotto guida ecografica. Ulteriori 2-5 ml di anestetico locale (lignocaina all'1%) verranno instillati nelle piccole articolazioni, 10-15 ml per le grandi articolazioni. Per le articolazioni più grandi, è possibile utilizzare un ago esterno coassiale adatto in aggiunta all'ago per biopsia centrale (da 14G a 18G, a seconda del sito) posizionato all'interno della capsula articolare. Verrà utilizzata un'immagine ecografica longitudinale per rilevare l'ago e guidarlo verso un sito predeterminato appropriato per la biopsia. Per le articolazioni più piccole, verrà utilizzato un ago per biopsia Quick-Core (16G, lunghezza 10 mm) senza guaina coassiale. Verrà tentato il numero massimo tollerato di biopsie per articolazione con l'obiettivo di recuperare un minimo di 8-12 biopsie per procedura. Dopo la procedura, una piccola medicazione sterile verrà posizionata sul sito di inserimento dell'ago. Tipicamente, questa procedura dura dai 30 ai 45 minuti dall'instillazione dell'anestetico alla biopsia finale. C'è poca differenza nella durata delle procedure dalle articolazioni piccole a quelle grandi.

Le analisi istologiche del tessuto sinoviale saranno eseguite presso il Laboratorio di Biochimica Sperimentale dell'IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milano (Italia).

Un operatore effettuerà un esame del tessuto sinoviale, in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento, ai risultati clinici, di laboratorio ed ecografici.

L'infiammazione cronica può favorire l'omeostasi metabolica verso l'ossidazione e la bassa disponibilità energetica.

Verranno eseguite analisi metabolomiche mirate su campioni di sangue (basale, 12 e 24 settimane) per quantificare i cambiamenti nelle molecole del metabolismo energetico. Verranno eseguite analisi metabolomiche parallele non mirate sugli stessi campioni utilizzando strumenti bioinformatici standardizzati per scoprire le vie metaboliche più rilevanti coinvolte nella patogenesi della CPPD e/o utili per monitorare il percorso terapeutico del paziente con CPPD.

Verrà effettuata una metabolomica mirata per quantificare le piccole molecole chiave coinvolte nei cicli energetici e nello stress ossidativo. In questa analisi, i metaboliti verranno estratti dal siero e quindi le loro concentrazioni verranno confrontate con gli standard analitici.

Verrà eseguita una metabolomica non mirata per delineare l'intera composizione delle piccole molecole nel siero dei pazienti arruolati rispetto agli individui sani non trattati standard. In questa analisi, i metaboliti verranno estratti dai campioni e analizzati utilizzando la spettrometria di massa liquida ad alta risoluzione. I risultati genereranno il profilo completo dei metaboliti e delle piccole molecole nel siero dei pazienti rispetto ai campioni standardizzati. Utilizzando diversi strumenti bioinformatici, quindi, sarà possibile creare una rete funzionale di metaboliti cruciali ed eventualmente di enzimi attivi coinvolti nella procedura.

I dati generati in questo studio verranno registrati presso il sito di studio dal personale dello studio nominato su un modulo elettronico Case Report (eCRF) specifico per lo studio, convalidato (secondo i requisiti 21 CFR Parte 11). Le eCRF saranno progettate in modo da fungere da promemoria sia per quanto riguarda i tempi che per la natura dei dati da raccogliere. Nella pagina iniziale (di ingresso) verranno specificate le modalità di compilazione, in accordo con standard normativi soddisfacenti.

Le eCRF saranno progettate dal Progettista eCRF incaricato dell'Unità Gestione Dati della CRO, utilizzando un sistema di gestione dei dati clinici validato.

In accordo con standard normativi soddisfacenti, i ricercatori, i coordinatori dello studio e i monitori dello studio saranno istruiti sull'uso corretto del sistema elettronico eCRF e riceveranno un manuale utente con istruzioni appropriate sull'uso del software, insieme a ID utente e password individuali e privati. avere accesso alla eCRF. Il nome del personale autorizzato a compilare una eCRF deve essere fornito al monitor dello studio assegnato prima dell'inizio dello studio. I dati inseriti nella eCRF verranno acquisiti da un sistema completamente validato e archiviati in un apposito database elettronico presso la sede della CRO, opportunamente progettato dal Responsabile dei dati, che sarà utilizzato per produrre tutte le analisi statistiche previste. Tutti i dati del paziente verranno riportati sulla eCRF in modalità pseudo-anonima, identificando il paziente solo attraverso un codice paziente.

L'investigatore sarà responsabile della completezza, accuratezza e tempestività dei dati riportati. Tutti i documenti originali devono essere completati in modo ordinato e leggibile per garantire l'interpretazione accurata dei dati. Lo Sperimentatore è tenuto a verificare i dati trascritti sulle eCRF.

La eCRF deve essere compilata durante o immediatamente dopo la conclusione di ciascuna visita, preferibilmente entro 24 ore e non oltre cinque giorni lavorativi dalla visita.

I monitori dello studio devono quindi verificare l'accuratezza e la validità delle eCRF rispetto ai documenti di origine, a seconda dei casi. Tutti i dati clinici registrati sulla eCRF saranno codificati e l'identificazione sarà riservata al personale autorizzato coinvolto nello studio e sotto la responsabilità del ricercatore. È possibile che i dati clinici del soggetto vengano archiviati ed elaborati elettronicamente per scopi di valutazione scientifica, ma qualsiasi discussione o analisi dei dati sarà sempre effettuata in forma anonima. I dati clinici, di laboratorio ed ecografici verranno raccolti dallo Sperimentatore, o da un membro designato del personale dello Sperimentatore, nei moduli di segnalazione dei casi clinici preparati ad hoc per questo studio, e quindi inseriti in una eCRF dal responsabile dei dati, al fine di mantenere il blinding tra investigatori. Verrà creato un ID univoco composto dal codice identificativo di ciascun sperimentatore (le prime due lettere di nome e cognome).

I pazienti verranno registrati nello studio eCRF; il nome del paziente non verrà registrato. Ad ogni paziente iscritto alla sperimentazione verrà automaticamente attribuito un numero identificativo progressivo. Questo numero identificherà e dovrà essere incluso in tutte le CRF, scale, questionari e altri documenti o comunicazioni relativi allo studio. Il consenso esplicito al trattamento dei dati personali sarà ottenuto dal soggetto partecipante (o dal suo rappresentante legalmente riconosciuto) prima della raccolta dei dati. Come anticipato in precedenza, vengono validati i sistemi informatici utilizzati per la raccolta remota dei dati ed il sistema di archiviazione ed elaborazione dei dati. La verifica e la verifica incrociata dei dati inseriti dal personale dello studio ad ogni visita sarà effettuata automaticamente dal sistema, secondo natura/tipologia di dati, intervalli di valori e regole predefinite. Tutte le regole applicate dal sistema per il controllo di voci specifiche saranno dettagliate in un documento emesso dal servizio Gestione Dati della CRO. Le query verranno generate automaticamente dal sistema per tutti i dati ritenuti incoerenti, errati o mancanti. Quesiti da risolvere/dati poco chiari da correggere (o confermare) verranno evidenziati dal sistema, per essere facilmente individuati dal personale dello studio al momento dell'accesso al sito eCRF. Tutte le modifiche eseguite dall'investigatore verranno monitorate dal sistema. Nel corso dello studio il monitoraggio verrà effettuato prevalentemente tramite e-mail e telefono. Verrà effettuata una revisione dei dati (da parte del responsabile dei dati), almeno una volta al mese, principalmente per verificare le incoerenze dei dati, la completezza delle cartelle cliniche, l'aderenza al protocollo e alla Buona Pratica Clinica e l'avanzamento dell'arruolamento. Una volta inseriti tutti i dati nella eCRF e risolti tutti i quesiti in sospeso, il Monitor dello studio autorizzerà lo Sperimentatore a "congelare" i dati della eCRF del paziente. Nessuna modifica sarà accettata dal sistema dopo il congelamento. Tuttavia, potrebbe essere ancora necessario modificare ulteriori query a seguito dei controlli di qualità generali eseguiti dal Responsabile dei dati dello studio sui congelati.

database: eventualmente, le query verranno modificate in formato cartaceo e indirizzate al personale appropriato dell'ospedale/sede dello studio, per essere risolte con l'assistenza dei Monitor dello studio.

Quando tutti i dati sono stati ricevuti, tutti i problemi relativi ai dati sono stati risolti, tutti i controlli dei dati e i controlli di qualità sono stati eseguiti e si è tenuta una riunione di revisione cieca dei dati, il database dello studio è considerato pulito e può essere bloccato. Eventuali modifiche al database successivamente a tale termine potranno essere apportate solo di comune accordo tra il Responsabile dello Studio Clinico, lo Statistico e il Responsabile dei dati.

Dopo il blocco del database, verrà eseguita l'analisi statistica pianificata. Qualsiasi ulteriore modifica dei dati registrati sarà documentata in un modulo di registro del database.

Tutti gli eventi avversi (EA) verranno registrati costantemente nella eCRF durante lo studio.

Le statistiche descrittive saranno fornite in tabelle riassuntive a seconda della tipologia di variabile. Le variabili continue saranno riassunte da statistiche descrittive (numero di casi, media, deviazione standard (SD), mediana, primo e terzo quartile, minimo e massimo). Le variabili categoriali saranno riassunte utilizzando il conteggio dei pazienti e le percentuali.

Prima di essere inclusi nello studio, i pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione dello studio, dovranno essere informati dettagliatamente da persone delegate dallo sperimentatore principale ed essere messi in grado di comprendere l'obiettivo, il significato e la durata dello studio. studio. Tutti i rischi/benefici, vantaggi/svantaggi devono essere discussi con il soggetto.

Nella richiesta del consenso informato, lo Sperimentatore informerà il paziente che la partecipazione allo studio è volontaria e che il rifiuto non comporterà la perdita di alcun beneficio né pregiudicherà in alcun modo il rapporto con il medico. Inoltre verrà fatta una dichiarazione secondo cui è possibile ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza dover fornire una motivazione specifica.

Prima dell'ammissione allo studio, il soggetto dovrà prestare il proprio consenso informato scritto firmando e datando il modulo, di cui riceverà copia firmata. Si garantisce al soggetto che la partecipazione allo studio è volontaria e che in qualsiasi momento potrà ritirarsi dallo studio senza subire alcuna conseguenza.

Il ricercatore si conforma al principio del diritto dell'interessato alla tutela della privacy previsto dal D.Lgs. n. 196/2003 e ssm, Regolamento UE 679/2016 e Linee Guida del Garante per la Protezione dei Dati Personali del 24/07/2008.

Per proteggere l'identità del paziente, lo sperimentatore assegnerà a ciascun paziente un codice identificativo da utilizzare al posto del nome del paziente quando si segnalano eventi avversi o altri dati relativi allo studio. Le informazioni personali saranno riservate, ma potrebbe essere necessario esaminarle da rappresentanti autorizzati e autorità di regolamentazione. Il consenso per consentire l'accesso diretto alle cartelle cliniche originali a fini di verifica dei dati deve essere ottenuto dal paziente prima della partecipazione allo studio.

Tutti i dati clinici registrati sulla eCRF o utilizzati per ulteriori valutazioni sono codificati per numero di paziente, data di nascita e l'identificazione è riservata al personale autorizzato coinvolto nello studio e sotto la responsabilità del ricercatore. I dati clinici del soggetto saranno archiviati ed elaborati elettronicamente per scopi di valutazione scientifica, ma qualsiasi discussione o analisi dei dati sarà sempre effettuata in forma anonima.

Gli esiti delle visite mediche, degli esami strumentali e di laboratorio verranno registrati nella eCRF del paziente. Tutte le informazioni ottenute durante lo svolgimento dello studio riguardo allo stato di salute del paziente saranno considerate confidenziali e dovrà essere ottenuto il consenso prima della divulgazione della sua identità personale a terzi diversi dal personale autorizzato dello Sponsor dello studio e/o Autorità Competente.

È possibile che i dati clinici del soggetto vengano archiviati ed elaborati elettronicamente per scopi di valutazione scientifica, ma qualsiasi discussione o analisi dei dati sarà sempre effettuata in forma anonima.

L'IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milano, Italia) possiede tutti i dati raccolti nel corso di questo studio. I ricercatori e le istituzioni coinvolte nella sperimentazione clinica consentiranno il monitoraggio, gli audit e le ispezioni normative relative alla sperimentazione clinica. Ciò include la fornitura di accesso diretto ai dati e ai documenti originali.

Il Ricercatore Principale accetta fin d'ora di trattare come riservate tutte le informazioni non pubblicate e garantisce che la riservatezza sia mantenuta anche da tutto il personale coinvolto in questo progetto. Lo sperimentatore dovrà informare il medico di medicina generale del paziente della partecipazione del paziente allo studio, se il paziente è d'accordo.

In caso di violazione della riservatezza dei dati, il Responsabile della Ricerca informerà il Responsabile della Protezione dei Dati dell'Istituto per valutare possibili strategie volte a limitare il danno risultante.

Un rapporto sullo studio clinico (CSR) sarà preparato secondo le linee guida dell'argomento E3 dell'ICH. Una CSR provvisoria e una finale saranno preparate una volta che i risultati dell'analisi intermedia e finale saranno resi disponibili, rispettivamente.

Il rapporto includerà una descrizione approfondita dei metodi pertinenti, una discussione dei risultati e un elenco di tutte le misurazioni.

Una bozza della CSR sarà sottoposta al ricercatore principale per commenti. Dopo aver ricevuto i commenti, o due mesi dopo se non vengono ricevuti commenti, verrà pubblicata una versione finale della CSR. Qualsiasi modifica successiva sarà considerata come una modifica alla CSR. Verranno ottenuti l'accordo e la firma dell'investigatore. L'originale firmato della CSR rimarrà presso il promotore dello studio. Al termine dello studio l'IEC e l'Autorità Competente riceveranno una sintesi della CSR.

I risultati preliminari di questo studio, nonché i risultati finali, sotto forma di manoscritti, da sottoporre a riviste nazionali e/o internazionali, nonché poster/comunicazioni orali a Congressi nazionali e/o internazionali potranno essere riportati a cura del Autorizzazione degli investigatori dell'IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

A tutti i ricercatori che partecipano a questo studio verrà concessa la paternità di tutte le pubblicazioni che includono i dati raccolti. Agli autori del presente protocollo verrà data la paternità di tutti i tipi di pubblicazioni indipendentemente dai contributi personali.

In ogni caso, la pubblicazione non rivelerà né l'identità dei pazienti, nel pieno rispetto della normativa sulla privacy attualmente in vigore, né alcuna informazione brevettuale.