Baricitinibe em CPPD - o Estudo BAPTIST (BAPTIST)

A doença de deposição de pirofosfato de cálcio (DPFC) é uma artropatia frequente em idosos (acima de 55 anos), variando de 7% a mais de 45% dependendo do método diagnóstico utilizado (raios X, ultrassonografia, análise do líquido sinovial ou análise microscópica de tecidos) e a idade do grupo amostral. Não há dados disponíveis sobre a incidência da doença. A osteoartrite (OA) e a DPFC estão geralmente associadas (o envelhecimento é um fator de risco comum para ambas as doenças), mas a sua relação não é clara, mesmo que se acredite que a DPFC seja um fator primário que causa danos nas articulações e piora o resultado clínico da OA. Evidências recentes destacam diferenças substanciais entre as duas doenças com OA e DPFC concomitante apresentando um maior grau de inflamação tanto no fenótipo monoarticular quanto no poliarticular, assemelhando-se mais a uma artrite soronegativa do que a uma doença degenerativa prevalente isoladamente. O crescente interesse na CPPD é sublinhado pela recente proposta de criação de um grupo específico de Medidas de Resultados em Reumatologia (OMERACT), que visa estabelecer os domínios centrais da doença e os instrumentos adequados para o diagnóstico e avaliação da doença ao longo do tempo. Atualmente, nenhum tratamento específico para esta doença foi identificado. A primeira linha de tratamento é projetada para reduzir a dor e a inflamação usando medicamentos sintomáticos (esteróides, anti-inflamatórios não esteróides [AINEs], colchicina) que demonstram alguma eficácia, mas são inadequados para uso a longo prazo. Outros medicamentos foram testados em estudos observacionais espontâneos (metotrexato [MTX], inibidores da interleucina-1 [IL-1]), embora os dados sobre sua eficácia sejam controversos. Da mesma forma, os medicamentos antifator de necrose tumoral (TNF) α também parecem ter efeito limitado sobre a inflamação na doença CPPD.

A família Janus quinase (JAK) de tirosina quinases não receptoras transduz sinais de múltiplas citocinas, incluindo IL-6 e fatores de crescimento. Baricitinibe é um inibidor de JAK1/JAK2 aprovado para uso na artrite reumatóide. Está sob investigação para uso em diversas doenças inflamatórias, incluindo Psoríase e Artrite Psoriática, Dermatite Atópica, Doença Inflamatória Intestinal e Lúpus Eritematoso Sistêmico, com resultados encorajadores[4]. Como a IL-6 desempenha um papel central no processo inflamatório da DPFC, um amplo espectro de interleucinas e outras proteínas pró-inflamatórias (incluindo interferons) poderia estar envolvido. Um medicamento que atua bloqueando mais de uma citocina pró-inflamatória pode ser um tratamento promissor para uma doença multifacetada como a DPFC.

No momento não existem medicamentos com indicação precisa para uso na DPFC. As recomendações publicadas pela task force da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR), baseadas no mecanismo de ação dos medicamentos utilizados na artrite crónica, na literatura cicatrizante e na opinião de especialistas, sugerem a utilização de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e esteróides locais ou sistêmicos para ataques agudos combinados, se necessário, com colchicina e o uso de hidroxicloroquina ou metotrexato para uso em artrite crônica. A colchicina também pode ser usada para profilaxia em caso de ataques agudos frequentes de artrite. Um recente estudo retrospetivo europeu sobre o tratamento da DPFC demonstrou que a colchicina e o metotrexato foram os medicamentos de primeira linha mais frequentemente utilizados para a DPFC crónica e demonstraram ser eficientes (melhoria significativa) em 41,9% dos doentes para a colchicina e em 58,3% para o MTX. A taxa de retenção de 24 meses foi de 29,1% para colchicina e 44,4% para MTX. A hidroxicloroquina também demonstrou boa eficácia (melhora em 87,5% dos pacientes), mas apenas um pequeno número de pacientes estava em tratamento com esse medicamento.

Em resumo, muitas características do CPPD ainda não são claras e precisam ser investigadas. A investigação básica e clínica é necessária para compreender os mecanismos patogenéticos da doença e possivelmente ampliar a eficácia dos tratamentos disponíveis. A falha ou eficácia parcial de medicamentos que bloqueiam apenas uma proteína pró-inflamatória indica que a patogênese da doença envolve mais de uma via. Estamos, portanto, interessados ​​em testar o baricitinibe como um tratamento potencial na DPFC por estudo sinovial, clínico, ultrassonográfico e bioquímico em um estudo piloto.

Todos os participantes se beneficiarão de uma visita de estudo rigorosa da doença e de seus sintomas durante o estudo com monitoramento preciso e receberão as modalidades de tratamento mais atualizadas para esta doença. O medicamento intervencionista, já comercializado e utilizado em pacientes com artrite reumatóide e outras condições inflamatórias (artrite inflamatória juvenil, dermatite atópica), tem sido altamente eficaz na redução da inflamação e da dor nas articulações. Além disso, o baricitinib bloqueia uma das citocinas pró-inflamatórias mais expressas na DPFC, a IL-6, aumentando a possibilidade de melhores resultados nesta doença.

Portanto, o estudo poderia abrir caminho para ensaios de fase II e III, dando esperança a todos os pacientes com DPFC quanto a uma opção de tratamento, já que não existe medicamento com indicação específica para DPFC.

Nos primeiros anos dos inibidores de JAK (JAKi) na prática clínica, surgiram preocupações sobre eventos cardiovasculares e tromboembólicos, particularmente com o tofacitinib, o que levou a uma avaliação abrangente de toda a classe de medicamentos. No entanto, os dados do mundo real têm sido tranquilizadores. Um editorial recente que revisa estudos pré e pós-comercialização de tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe na artrite reumatoide, artrite psoriática e espondiloartrite axial destaca que o risco real de eventos cardiovasculares maiores (MACE) em pacientes com doenças inflamatórias permanece obscuro. Estudos pós-comercialização não demonstraram aumento significativo na incidência de MACE e, em alguns casos, uma menor incidência em pacientes com AR tratados com baricitinibe.

A incidência de eventos adversos (EAs) não parece estar correlacionada com a dosagem de JAKi, mas pode estar associada à alta atividade da doença, uma vez que a inflamação persistente é um fator de risco conhecido para MACE. A análise sugere que os principais fatores de risco para MACE durante o tratamento com baricitinibe incluem história de MACE e idade avançada (embora nenhum limite específico seja fornecido). Neste estudo, serão excluídos pacientes com MACE recente (<6 meses). Aqueles com história mais distante de MACE serão submetidos a uma avaliação de risco cardiovascular completa e poderão ser inscritos com base no julgamento do médico, considerando que a inflamação persistente das articulações é um fator de risco para MACE e deve ser tratada. Finalmente, um aspecto importante a ter em mente são as descobertas recentes que sugerem que a artrite aguda da CPPD também é um factor de risco para MACE.

Portanto, tendo em consideração todas as questões acima mencionadas, o aumento do risco cardiovascular em pacientes com inflamação não controlada e os possíveis eventos adversos em pacientes com factores de risco específicos, apenas os pacientes que tenham um perfil benefício/risco claramente favorável cumprirão tanto a inclusão como critérios de exclusão e poderiam ser incluídos no estudo.

O objetivo principal deste estudo de prova de conceito é avaliar o efeito do baricitinibe na inflamação da membrana sinovial na DPFC. O resultado para o objetivo primário são as mudanças na pontuação CD68 do tecido sinovial em 12 semanas, uma medida de resultado objetiva.

Os objetivos secundários do estudo são:

• Avaliar alterações no escore de sinovite de Krenn e citocinas no nível sinovial;
• Avaliar a melhoria dos resultados relatados pelo paciente (PROs) e da dor;
• Determinar alterações no exame ultrassonográfico em termos de deposição de cristais de cálcio, sinovite e alterações degenerativas;
• Identificar subconjuntos da doença que poderiam ter melhor resposta ao tratamento;
• Avaliar o efeito do baricitinibe nos níveis séricos de citocinas em nível plasmático.

Por fim, os objetivos exploratórios do estudo são:

• Explorar o possível impacto induzido pelo baricitinibe no metabolismo de todo o corpo;
• Explorar as diferenças nos marcadores bioquímicos e imuno-histológicos entre pacientes com a forma aguda e crônica da DPFC.

O resultado do baricitinibe será testado em relação ao padrão de tratamento para artropatia CPPD, conforme definido pelas recomendações de 2011 para o manejo de CPPD.

Este é um ensaio farmacológico de fase II unicêntrico, nacional, prospectivo, monocêntrico, randomizado, controlado. Pacientes consecutivos que chegaram ao ambulatório do IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio em um período de 18 meses satisfazendo os critérios de classificação 2023 do American College of Rheumatology (ACR)/EULAR para doença de DPFC, pertencentes a qualquer um dos subconjuntos clínicos de DPFC descritos abaixo , serão inscritos e randomizados em dois grupos. Um grupo receberá baricitinibe na dose de 4mg/dia, enquanto o segundo grupo receberá o tratamento padrão, para um número total de 32 pacientes, 16 para cada grupo. A randomização e a administração do medicamento serão realizadas por um operador, enquanto as avaliações clínicas, laboratoriais e ultrassonográficas e os exames histológicos serão realizados por diferentes operadores cegos para os braços de tratamento dos pacientes.

O estudo inclui três fases diferentes:

1. Triagem/Inscrição: fase de seleção dos pacientes e coleta de consentimento. Triagem e inscrição podem coincidir
2. Tratamento: fase de administração dos medicamentos (Baricitinibe ou comparador); o período de tratamento consiste em 24 semanas de administração do medicamento, portanto coincide com as visitas do estudo.
3. Visitas de estudo: 24 semanas de controle da terapia pontuadas por visitas nas semanas 4, 12 e 24.

A duração total prevista para o estudo clínico é de 28 meses, dos quais:

• Do mês 0 ao mês 18 para inscrição
• Do mês 1 ao mês 24 para visitas de estudo O médico não cego fornecerá todos os medicamentos em cada visita em quantidade adequada para chegar à próxima visita de estudo.

O número de comprimidos de cada medicamento entregue aos pacientes e o número efetivo de comprimidos consumidos serão registrados em cada consulta.

Todos os medicamentos listados no protocolo serão armazenados, rotulados e dispensados ​​ao médico pela Farmácia do Instituto localizada no próprio Hospital. Qualquer medicamento residual será destruído ao final do estudo pela Farmácia conforme procedimentos do instituto. A Farmácia, certificada com certificação de qualidade adequada, seguirá os procedimentos internos aprovados pela Instituição para gestão de medicamentos experimentais.

Os médicos não cegos e a Farmácia (ver abaixo) manterão um inventário cumulativo e registos de distribuição e manterão todos os fornecimentos em condições de segurança adequadas. Um registro adequado de recebimento e uso ou perda do medicamento será mantido. Este registro de inventário deve estar disponível para inspeção a qualquer momento.

Para cada paciente inscrito serão registrados dados demográficos completos (idade, sexo, tipo de atividade ocupacional, hábito de fumar) e antropométricos (altura e peso). Além disso, serão coletados dados anamnésicos completos. Notavelmente, incluirão informações sobre terapias anteriores ou atuais (tanto contínuas quanto sob demanda, incluindo esteróides, AINEs, DMARDs e DMARDs biológicos), a data do início dos sintomas, a duração da doença e as principais comorbidades.

Todos os pacientes serão submetidos a um exame físico para avaliar a presença de articulações sensíveis e inchadas de acordo com a contagem de 44 articulações inchadas e o índice articular de Ritchie.

Um co-investigador, cego para a alocação do tratamento, ultrassonografia e resultados laboratoriais, realizará o exame clínico. O cegamento deste investigador será garantido com o treinamento do paciente e compartimentalização das informações. Os pacientes serão alertados para evitar informar ao médico o medicamento que estão tomando. Além disso, todo o pessoal envolvido no estudo será instruído a não revelar ao investigador cego as terapias dos pacientes. Este investigador não terá acesso ao material clínico e/ou experimental em que for relatada a indicação terapêutica e realizará apenas o exame clínico. Por fim, o resultado primário do estudo é uma medida objetiva e quantitativa e o pessoal que realizará a análise não terá nenhum contato com os pacientes. Isso garantirá o cegamento para o desfecho primário do estudo. Durante as visitas serão registrados quaisquer tratamentos concomitantes. Todos os pacientes preencherão os seguintes PROs independentemente antes da avaliação clínica: HAQ, WOMAC e VAS para dor nas articulações envolvidas.

Os exames de sangue padrão incluirão: VHS, hsCRP, hemograma, transaminase, creatinina, ferritina, cálcio total, cálcio ionizado, fosfato inorgânico, magnésio, 25 (OH) vitamina D, PTH intacto, colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos, CPK. A dosagem de citocinas circulantes incluirá IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFα, Interferon α e γ e TGFβ.

A avaliação ultrassonográfica incluirá os pulsos e mãos, joelhos e as articulações afetadas, se forem diferentes das mãos/punhos/joelhos. Será realizado no início do estudo, 4, 12 e 24 semanas. As lesões elementares ultrassonográficas e as pontuações serão fornecidas seguindo as definições publicadas. Os exames de ultrassom serão realizados por um operador cego para o tratamento e para os achados clínicos/laboratoriais de acordo com os procedimentos padronizados EULAR para ultrassom.

O tecido sinovial será obtido por biópsia guiada por US de uma articulação afetada no início do estudo (inscrição) e da mesma articulação 12 semanas após o tratamento. Os procedimentos de biópsia serão realizados em sala de procedimento limpa. O procedimento de biópsia ultrassonográfica segue rotina semelhante com 1-3 mL de anestésico local (lidocaína a 1%) injetado nos tecidos moles até a cápsula articular, visualizada sob orientação ultrassonográfica. Outros 2-5 mL de anestésico local (lignocaína a 1%) serão instilados nas articulações pequenas, 10-15 mL para articulações grandes. Para articulações maiores, uma agulha externa coaxial adequada pode ser usada além da agulha de biópsia central (de 14G a 18G, dependendo do local) colocada dentro da cápsula articular. Uma imagem longitudinal de US será usada para detectar a agulha e guiá-la para um local apropriado e predeterminado para biópsia. Para articulações menores, uma agulha de biópsia Quick-Core (16G, comprimento de projeção de 10 mm) será usada sem bainha coaxial. O número máximo tolerado de biópsias por articulação será tentado com o objetivo de obter um mínimo de 8 a 12 biópsias por procedimento. Após o procedimento, um pequeno curativo estéril será colocado sobre o local de inserção da agulha. Normalmente, esse procedimento dura de 30 a 45 minutos desde a instilação do anestésico até a biópsia final. Há pouca diferença na duração dos procedimentos em articulações pequenas e grandes.

As análises histológicas do tecido sinovial serão realizadas no Laboratório de Bioquímica Experimental do IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milão (Itália).

Um operador realizará um exame do tecido sinovial, cego para a alocação do tratamento, resultados clínicos, laboratoriais e ultrassonográficos.

A inflamação crônica pode favorecer a homeostase metabólica em direção à oxidação e baixa disponibilidade energética.

A análise metabolômica direcionada será realizada em amostras de sangue (linha de base, 12 e 24 semanas) para quantificar as mudanças nas moléculas do metabolismo energético. A análise metabolômica paralela não direcionada nas mesmas amostras será realizada usando ferramentas de bioinformática padronizadas para descobrir as vias metabólicas mais relevantes envolvidas na patogênese da DPFC e/ou valiosas para monitorar o caminho terapêutico do paciente com DPFC.

A metabolômica direcionada será feita para quantificar pequenas moléculas-chave envolvidas nos ciclos de energia e no estresse oxidativo. Nesta análise, os metabólitos serão extraídos do soro e em seguida suas concentrações serão comparadas com os padrões analíticos.

A metabolômica não direcionada será realizada para traçar o perfil de toda a composição de pequenas moléculas no soro dos pacientes inscritos em comparação com os indivíduos saudáveis ​​​​padrão não tratados. Nesta análise, os metabólitos serão extraídos das amostras e analisados ​​por espectrometria de massa líquida de alta resolução. Os resultados irão gerar o perfil completo de metabólitos e pequenas moléculas no soro dos pacientes em comparação com amostras padronizadas. Utilizando então diferentes ferramentas de bioinformática, será possível criar uma rede funcional de metabólitos cruciais e possivelmente as enzimas ativas envolvidas no procedimento.

Os dados gerados neste estudo serão registrados no local do estudo pela equipe de estudo designada em um Formulário de Relato de Caso eletrônico (eCRF) específico do estudo e validado (de acordo com os requisitos do 21 CFR Parte 11). Os eCRFs serão concebidos de forma a servirem de lembrete tanto no que diz respeito ao momento como à natureza dos dados a recolher. A página inicial (de entrada) especificará a forma de preenchimento, de acordo com as normas regulamentadoras satisfatórias.

Os eCRFs serão elaborados pelo Designer de eCRF nomeado da Unidade de Gerenciamento de Dados do CRO, usando um sistema de gerenciamento de dados clínicos validado.

De acordo com os padrões regulatórios satisfatórios, os investigadores, coordenadores de estudo e monitores de estudo serão instruídos sobre o uso adequado do sistema eletrônico eCRF e receberão um manual do usuário com instruções apropriadas sobre o uso do software, juntamente com ID de usuário e senha individuais e privados. para ter acesso ao eCRF. O nome do pessoal autorizado a preencher uma eCRF deve ser fornecido ao monitor do estudo designado antes do início do ensaio. Os dados inseridos no eCRF serão capturados por um sistema totalmente validado e armazenados em um banco de dados eletrônico dedicado no site do CRO, devidamente projetado pelo Gerente de Dados, que será usado para produzir todas as análises estatísticas planejadas. Todos os dados do paciente serão relatados no eCRF de forma pseudo-anônima, identificando o paciente apenas através de um número de paciente.

O Investigador será responsável pela integridade, precisão e atualidade dos dados relatados. Todos os documentos de origem devem ser preenchidos de forma clara e legível para garantir a interpretação precisa dos dados. O investigador é obrigado a verificar os dados transcritos nas eCRFs.

A eCRF deve ser preenchida durante ou imediatamente após a conclusão de cada visita, de preferência dentro de 24 horas, mas no máximo cinco dias úteis após a visita.

Os monitores do estudo devem então verificar as eCRFs em relação aos documentos de origem quanto à precisão e validade, conforme aplicável. Todos os dados clínicos registrados na eCRF serão codificados e a identificação é restrita ao pessoal autorizado envolvido no estudo e sob responsabilidade do pesquisador. É possível que os dados clínicos do sujeito sejam armazenados e processados ​​eletronicamente para fins de avaliação científica, mas qualquer discussão ou análise dos dados será sempre feita de forma anônima. Os dados clínicos, laboratoriais e de ultrassom serão coletados pelo Investigador, ou membro designado da equipe do Investigador, nos formulários de relato de caso clínico preparados ad hoc para este estudo e, em seguida, inseridos em um eCRF pelo gerenciador de dados, a fim de manter o cegamento entre investigadores. Será criada uma identificação única composta pelo código de identificação de cada investigador (as duas primeiras letras do nome e sobrenome).

Os pacientes serão registrados no estudo eCRF; o nome do paciente não será registrado. Um número de identificação sequencial será atribuído automaticamente a cada paciente cadastrado no estudo. Este número identificará e deverá ser incluído em todos os CRFs, escalas, questionários e outros documentos ou comunicações relacionados ao estudo. O consentimento explícito para o processamento de dados pessoais será obtido do sujeito participante (ou de seu representante legalmente aceitável) antes da coleta de dados. Conforme previsto acima, são validados os sistemas informáticos utilizados para a recolha remota de dados e o sistema de armazenamento e processamento de dados. A verificação e verificação cruzada dos dados inseridos pela equipe do estudo em cada visita serão realizadas automaticamente pelo sistema, de acordo com a natureza/tipo predefinido dos dados, faixas de valores e regras. Todas as regras aplicadas pelo sistema para verificação de itens específicos serão detalhadas em documento emitido pelo serviço de Gestão de Dados do CRO. As consultas serão geradas automaticamente pelo sistema para todos os dados considerados inconsistentes, incorretos ou ausentes. Consultas a serem resolvidas/dados pouco claros a serem corrigidos (ou confirmados) serão destacados pelo sistema, para serem facilmente identificados pela equipe do estudo ao acessar o site do eCRF. Todas as alterações realizadas pelo Investigador serão rastreadas pelo sistema. Durante o estudo, o acompanhamento será feito predominantemente por e-mail e telefone. Será feita uma revisão dos dados (pelo gestor de dados), pelo menos uma vez por mês, principalmente para verificar inconsistências de dados, a integridade dos registos dos pacientes, a adesão ao protocolo e às Boas Práticas Clínicas e o progresso da inscrição. Uma vez que todos os dados tenham sido inseridos no eCRF e todas as dúvidas pendentes tenham sido resolvidas, o Monitor do estudo autorizará o Investigador a “congelar” os dados do eCRF do paciente. Nenhuma alteração será aceita pelo sistema após o congelamento. No entanto, ainda pode ser necessário editar consultas adicionais após verificações gerais de controle de qualidade realizadas pelo Gerente de Dados do estudo nos congelados.

banco de dados: nesse caso, as dúvidas serão editadas em papel e encaminhadas ao pessoal adequado do hospital/local de estudo, para serem resolvidas com auxílio dos Monitores do estudo.

Quando todos os dados forem recebidos, todos os problemas de dados tiverem sido resolvidos, todas as verificações de dados e de controle de qualidade tiverem sido realizadas e uma reunião cega de revisão de dados tiver sido realizada, o banco de dados do ensaio será considerado limpo e poderá ser bloqueado. Quaisquer alterações na base de dados após esse período só poderão ser feitas mediante acordo conjunto entre o Gerente do Estudo Clínico, o Estatístico e o Gerente de Dados.

Após o bloqueio do banco de dados, será realizada a análise estatística planejada. Qualquer modificação adicional dos dados registrados será documentada em um formulário de registro do banco de dados.

Todos os eventos adversos (EAs) serão registrados na eCRF constantemente durante o ensaio.

As estatísticas descritivas serão fornecidas em tabelas resumo de acordo com o tipo de variável. As variáveis ​​contínuas serão resumidas por estatística descritiva (número de casos, média, desvio padrão (DP), mediana, primeiro e terceiro quartil, mínimo e máximo). As variáveis ​​​​categóricas serão resumidas usando contagens de pacientes e porcentagens.

Antes de serem incluídos no estudo, os pacientes que atendam a todos os critérios de inclusão e exclusão do estudo, deverão ser informados detalhadamente por pessoas delegadas pelo investigador principal e ser colocados em condições de compreender o objetivo, o significado e a duração do estudo. estudar. Todos os riscos/benefícios, vantagens/desvantagens devem ser discutidos com o sujeito.

Ao buscar o consentimento informado, o Investigador informará ao paciente que a participação no estudo é voluntária e que a recusa não acarretará na perda de qualquer benefício ou prejudicará de forma alguma o relacionamento com o médico. Além disso, será feita uma declaração de que a retirada do estudo é possível a qualquer momento, sem necessidade de fornecer um motivo específico.

Antes da admissão ao estudo, o sujeito deverá dar o seu consentimento informado por escrito, assinando e datando o formulário, do qual receberá uma cópia assinada. É garantido ao sujeito que a participação no estudo é voluntária e que a qualquer momento poderá desistir do estudo sem sofrer quaisquer consequências.

O pesquisador obedece ao princípio do direito do sujeito à proteção da privacidade previsto no Decreto Legislativo nº. 196/2003 e ssm, Regulamento UE 679/2016 e Orientações da Autoridade de Proteção de Dados de 24/07/2008.

Para proteger a identidade do paciente, o investigador atribuirá a cada paciente um código de identificação do paciente a ser usado em vez do nome do paciente ao relatar eventos adversos ou outros dados relacionados ao estudo. As informações pessoais serão confidenciais, mas poderão precisar ser revisadas por representantes autorizados e autoridades reguladoras. O consentimento para permitir o acesso direto aos registros médicos originais para fins de verificação de dados deve ser obtido do paciente antes da participação no estudo.

Todos os dados clínicos registrados na eCRF ou utilizados para avaliação posterior são codificados por número de paciente, data de nascimento e identificação restrita ao pessoal autorizado envolvido no estudo e sob responsabilidade do pesquisador. Os dados clínicos do sujeito serão armazenados e processados ​​eletronicamente para fins de avaliação científica, mas qualquer discussão ou análise dos dados será sempre feita de forma anônima.

Os resultados dos exames médicos, exames instrumentais e laboratoriais serão registrados no eCRF do paciente. Todas as informações obtidas durante a condução do estudo em relação ao estado de saúde do paciente serão consideradas confidenciais e o acordo deverá ser obtido antes da divulgação de sua identidade pessoal a um terceiro diferente do pessoal autorizado do Patrocinador do estudo e/ou Autoridade Competente.

É possível que os dados clínicos do sujeito sejam armazenados e processados ​​eletronicamente para fins de avaliação científica, mas qualquer discussão ou análise dos dados será sempre feita de forma anônima.

O IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milão, Itália) possui todos os dados coletados durante este estudo. Os investigadores e instituições envolvidas no ensaio clínico permitirão monitoramento, auditorias e inspeções regulatórias relacionadas ao ensaio clínico. Isso inclui fornecer acesso direto a dados e documentos originais.

O Investigador Principal aceita tratar qualquer informação não publicada como confidencial e garante que a confidencialidade seja mantida também por todo o pessoal envolvido neste projeto. O investigador deve informar o clínico geral do paciente sobre a participação do paciente no estudo, se o paciente concordar.

Em caso de violação da confidencialidade dos dados, o Investigador Principal informará o Encarregado de Proteção de Dados do Instituto para avaliar possíveis estratégias destinadas a limitar os danos resultantes.

Um relatório de estudo clínico (CSR) será preparado de acordo com as diretrizes do tópico E3 do ICH. Um CSR provisório e um final serão preparados assim que os resultados da análise provisória e final forem disponibilizados, respectivamente.

O relatório incluirá uma descrição completa dos métodos relevantes, uma discussão dos resultados e uma lista de todas as medições.

Um rascunho do CSR será submetido ao Pesquisador Principal para comentários. Após o recebimento dos comentários, ou dois meses depois, caso nenhum comentário seja recebido, será emitida uma versão final do CSR. Qualquer modificação subsequente será considerada como uma alteração ao CSR. O acordo e a assinatura do investigador serão obtidos. O original assinado do CSR permanecerá com o promotor do estudo. No final do estudo, o IEC e a Autoridade Competente receberão um resumo do CSR.

Os resultados preliminares deste estudo, bem como os resultados finais, na forma de manuscritos, a serem submetidos a Revistas nacionais e/ou internacionais, bem como pôsteres/comunicações orais em Congressos nacionais e/ou internacionais poderão ser reportados pelo Investigadores com autorização do IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

Todos os investigadores participantes deste estudo receberão a autoria de todas as publicações que incluam os dados coletados. Aos autores deste protocolo será atribuída autoria para todos os tipos de publicações independentemente de contribuições pessoais.

De qualquer forma, a publicação não divulgará a identidade dos pacientes, respeitando integralmente as leis de proteção de dados em vigor, nem qualquer informação sobre patentes.