Baricitinib i CPPD - BAPTIST-undersøgelsen (BAPTIST)

Calcium Pyrophosphate Deposition disease (CPPD) er en hyppig artropati hos ældre (over 55 år), varierende fra 7 % til over 45 % afhængig af den anvendte diagnostiske metode (røntgen, ultralyd, synovialvæskeanalyse eller mikroskopisk analyse af væv) og prøvegruppens alder. Der er ingen tilgængelige data om forekomsten af ​​sygdommen. Slidgigt (OA) og CPPD er normalt forbundet (aldring er en fælles risikofaktor for begge sygdomme), men deres sammenhæng er ikke klart, selvom CPPD menes at være en primær faktor, der forårsager ledskader og forværrer det kliniske resultat af OA. Nylige beviser fremhæver væsentlige forskelle mellem de to sygdomme med OA og samtidig CPPD, der præsenterer en højere grad af inflammation i både den monoartikulære og polyartikulære fænotype, der ligner mere en seronegativ arthritis end en udbredt degenerativ sygdom alene. Den stigende interesse for CPPD understreges af det nylige forslag om oprettelse af en specifik gruppe for resultatmålinger i reumatologi (OMERACT) med det formål at etablere sygdommens kernedomæner og de rette instrumenter til sygdomsdiagnostik og -vurdering over tid. I øjeblikket er der ikke identificeret nogen specifik behandling for denne sygdom. Den første behandlingslinje er designet til at reducere smerter og betændelse ved hjælp af symptomatiske lægemidler (steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAID'er], colchicin), der viser en vis effektivitet, men som er uegnede til langtidsbrug. Andre lægemidler er blevet testet i spontane observationsstudier (methotrexat [MTX], interleukin-1 [IL-1] hæmmere), selvom data om deres effektivitet er kontroversielle. Tilsvarende synes antitumornekrosefaktor (TNF)α-lægemidler også at have begrænset effekt på inflammationen ved CPPD-sygdom.

Janus kinase (JAK) familien af ​​ikke-receptor tyrosinkinaser transducerer signaler fra flere cytokiner, herunder IL-6, og vækstfaktorer. Baricitinib er en JAK1/JAK2-hæmmer godkendt til brug ved reumatoid arthritis. Det er under undersøgelse til brug i flere inflammatoriske sygdomme, herunder psoriasis og psoriasisgigt, atopisk dermatitis, inflammatorisk tarmsygdom og systemisk lupus erythematosus, med opmuntrende resultater[4]. Da IL-6 spiller en central rolle i CPPD inflammatorisk proces, kan et bredt spektrum af interleukiner og andre proinflammatoriske proteiner (inklusive interferoner) være involveret. Et lægemiddel, der virker ved at blokere mere end ét proinflammatorisk cytokin, kunne være en lovende behandling for en mangefacetteret sygdom som CPPD.

I øjeblikket er der ingen lægemidler med præcis indikation til brug ved CPPD. Offentliggjorte anbefalinger fra taskforcen af ​​European League Against Rheumatisms (EULAR), baseret på virkningsmekanismen for de lægemidler, der anvendes til kronisk arthritis, på skarnlitteraturen og på ekspertudtalelser, foreslår brugen af ​​ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og lokale eller systemiske steroider til akutte anfald kombineret om nødvendigt med colchicin og brugen af ​​hydroxychloroquin eller methotrexat til brugen ved kronisk gigt. Colchicin kan også anvendes til profylakse i tilfælde af hyppige akutte anfald af gigt. Et nyligt europæisk retrospektivt studie om behandling af CPPD viste, at colchicin og methotrexat var de hyppigst anvendte førstelinjelægemidler til kronisk CPPD og viste sig at være effektive (betydelig forbedring) hos 41,9 % af patienterne for colchicin og 58,3 % for MTX. Retentionsraten i 24 måneder var 29,1 % for colchicin og 44,4 % for MTX. Hydroxychloroquin viste også en god effekt (forbedring hos 87,5 % af patienterne), men kun et lille antal patienter var i behandling med et sådant lægemiddel.

Sammenfattende er mange træk ved CPPD stadig uklare og skal undersøges. Grundlæggende og klinisk forskning er nødvendig for at forstå sygdommens patogenetiske mekanismer og muligvis forstærke effektiviteten af ​​tilgængelige behandlinger. Den svigtende eller delvise effektivitet af lægemidler, der kun blokerer for ét proinflammatorisk protein, indikerer, at sygdommens patogenes involverer mere end én vej. Vi er derfor interesseret i at teste Baricitinib som en potentiel behandling ved CPPD ved synovial, klinisk, ultralyds- og biokemisk undersøgelse i et pilotstudie.

Alle deltagere vil nyde godt af et stramt studiebesøg af sygdommen og deres symptomer under undersøgelsen med nøjagtig overvågning og vil blive tildelt de mest opdaterede behandlingsmodaliteter for denne sygdom. Det interventionelle lægemiddel, der allerede er i handel og bruges til patienter med reumatoid arthritis og andre inflammatoriske tilstande (juvenil inflammatorisk arthritis, atopisk dermatitis) ), har været yderst effektiv til at reducere inflammation og ledsmerter. Yderligere blokerer baricitinib en af ​​de mest udtrykte proinflammatoriske cytokiner i CPPD, IL-6, hvilket øger muligheden for forbedrede resultater i denne sygdom.

Derfor kan studiet åbne vejen for fase II og III forsøg, hvilket giver håb til alle patienter med CPPD om en behandlingsmulighed, da der ikke findes et lægemiddel med en specifik indikation for CPPD.

I de tidlige år med JAK-hæmmere (JAKi) i klinisk praksis opstod der bekymringer om kardiovaskulære og tromboemboliske hændelser, især med tofacitinib, hvilket gav anledning til en omfattende evaluering af hele lægemiddelklassen. Data fra den virkelige verden har dog været betryggende. En nylig redaktionel gennemgang af præ- og post-marketing undersøgelser af tofacitinib, baricitinib og upadacitinib i reumatoid arthritis, psoriasisarthritis og aksial spondyloarthritis fremhæver, at den faktiske risiko for større kardiovaskulære hændelser (MACE) hos patienter med inflammatoriske sygdomme forbliver uklar. Post-marketing undersøgelser har ikke vist nogen signifikant stigning i MACE-incidensen og i nogle tilfælde en lavere incidens hos RA-patienter behandlet med baricitinib.

Forekomsten af ​​bivirkninger (AE'er) ser ikke ud til at korrelere med JAKi-dosering, men kan være forbundet med høj sygdomsaktivitet, da vedvarende inflammation er en kendt risikofaktor for MACE. Analysen tyder på, at væsentlige risikofaktorer for MACE under baricitinib-behandling inkluderer en historie med MACE og fremskreden alder (selvom der ikke er angivet nogen specifik tærskel). I denne undersøgelse vil patienter med nylig MACE (<6 måneder) blive udelukket. Personer med en mere fjern historie med MACE vil gennemgå en grundig kardiovaskulær risikovurdering og kan blive tilmeldt baseret på klinikerens vurdering i betragtning af, at vedvarende ledbetændelse er en risikofaktor for MACE og bør behandles. Endelig er et vigtigt aspekt at huske på de seneste resultater, der tyder på, at akut CPPD arthritis også er en risikofaktor for MACE.

Når man tager alle de ovennævnte forhold i betragtning, stigningen i kardiovaskulær risiko hos patienter med ukontrolleret inflammation og de mulige bivirkninger hos patienter med specifikke risikofaktorer, er det derfor kun patienter, der har en klart gunstig fordel/risiko-profil, der vil opfylde både inklusion og risiko. eksklusionskriterier og kunne tilmeldes undersøgelsen.

Det primære formål med denne proof-of-concept undersøgelse er at evaluere effekten af ​​baricitinib på inflammation af synovialmembranen ved CPPD. Resultatet for det primære mål er ændringerne i synovialvævets CD68-scoring efter 12 uger, et objektivt resultatmål.

Undersøgelsens sekundære mål er:

• At vurdere ændringer i Krenn synovitis score og cytokiner på synovialt niveau;
• At evaluere forbedringen af ​​patientrapporterede resultater (PRO'er) og smerte;
• At bestemme ændringer ved ultralydsundersøgelse i form af calciumkrystalaflejring, synovitis og degenerative forandringer;
• At identificere undergrupper af sygdommen, der kunne have en bedre respons på behandlingen;
• At evaluere virkningen af ​​baricitinib på serumcytokinniveauer på et plasmatisk niveau.

Endelig er undersøgelsens udforskende mål:

• At udforske den mulige baricitinib-inducerede indvirkning på hele kroppens stofskifte;
• At udforske forskelle i biokemiske og immunohistologiske markører mellem patienter med den akutte og den kroniske form af CPPD.

Resultatet af baricitinib vil blive testet i forhold til standarden for pleje for CPPD artropati som defineret af anbefalingerne fra 2011 til håndtering af CPPD.

Dette er et enkeltcenter, nationalt, prospektivt, monocentrisk, randomiseret, kontrolleret, fase II farmakologisk forsøg. Konsekutive patienter, der ankommer til ambulatoriet i IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio i en 18-måneders periode, der opfylder 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR klassifikationskriterierne for CPPD-sygdom, der hører til i en af ​​de kliniske undergrupper af CPPD beskrevet nedenfor , vil blive tilmeldt og randomiseret i to grupper. Den ene gruppe vil modtage baricitinib i en dosis på 4 mg/dagligt, mens den anden gruppe vil modtage standardbehandlingen for et samlet antal på 32 patienter, 16 for hver gruppe. Randomisering og lægemiddeladministration vil blive udført af én operatør, mens kliniske, laboratorie- og ultralydsvurderinger og histologiske undersøgelser vil blive udført af forskellige operatører, der er blinde for patienternes behandlingsarme.

Undersøgelsen omfatter træ forskellige faser:

1. Screening/tilmelding: fase for udvælgelse af patienter og indsamling af samtykke. Screening og tilmelding kan falde sammen
2. Behandling: fase af lægemiddeladministration (Baricitinib eller komparator); behandlingsperioden består af 24 ugers lægemiddeladministration, så den falder sammen med studiebesøgene.
3. Studiebesøg: 24 ugers behandlingskontrol præget af besøg i uge 4, 12 og 24.

Den samlede forventede varighed af det kliniske studie er 28 måneder, heraf:

• Fra måned 0 til måned 18 for tilmelding
• Fra måned 1 til måned 24 for studiebesøg. Den ublindede kliniker vil give alle lægemidler ved hvert besøg i tilstrækkelig mængde til at nå det næste studiebesøg.

Antallet af tabletter af hver medicin leveret til patienterne og det effektive antal af indtaget tabletter vil blive registreret ved hvert besøg.

Alle lægemidler, der er anført i protokollen, vil blive opbevaret, mærket og udleveret til lægen af ​​Institutapoteket, der ligger på selve hospitalet. Enhver resterende medicin vil blive destrueret ved afslutningen af ​​undersøgelsen af ​​apoteket i henhold til instituttets procedurer. Apoteket, certificeret med tilstrækkelig kvalitetscertificering, vil følge de interne procedurer, der er godkendt af Institutionen for håndtering af eksperimentelle lægemidler.

De ublindede klinikere og Apoteket (se nedenfor) vil føre en kumulativ opgørelse og udleveringsoptegnelser og vil vedligeholde alle forsyninger under passende sikkerhedsforhold. Tilstrækkelig registrering af modtagelse og brug eller tab af medicin vil blive bevaret. Denne inventarpost skal til enhver tid være tilgængelig for inspektion.

For hver tilmeldt patient vil der blive registreret fuldstændige demografiske (alder, køn, type erhvervsaktivitet, rygevaner) og antropometriske data (højde og vægt). Endvidere vil der blive indsamlet fuldstændige anamnestiske data. De vil især omfatte information om tidligere eller nuværende behandlinger (både fortsættende og efter behov, herunder steroider, NSAID'er, DMARD'er og biologiske DMARD'er), datoen for symptomdebut, sygdomsvarigheden og de vigtigste følgesygdomme.

Alle patienter vil gennemgå en fysisk undersøgelse for at vurdere tilstedeværelsen af ​​ømme og hævede led i henhold til de 44 hævede led og Ritchie artikulært indeks.

En co-investigator, blind for behandlingstildeling, ultralyd og laboratoriefund, vil udføre den kliniske undersøgelse. Blændingen af ​​denne investigator vil blive sikret med patienttræning og opdeling af information. Patienterne vil blive slidt for at undgå at fortælle lægen det lægemiddel, han/hun tager. Desuden vil alt personale involveret i undersøgelsen blive instrueret i ikke at afsløre for den blindede investigator patienters behandlinger. Denne investigator vil ikke have adgang til det kliniske og/eller eksperimentelle materiale, hvori den terapeutiske indikation er rapporteret, og vil kun udføre den kliniske undersøgelse. Endelig er det primære resultat af undersøgelsen en objektiv, kvantitativ foranstaltning, og det personale, der skal udføre analysen, vil ikke have nogen kontakt med patienterne. Dette vil sikre blinding for undersøgelsens primære endepunkt. Under besøgene vil eventuelle samtidige behandlinger blive registreret. Alle patienter udfylder uafhængigt følgende PRO'er før den kliniske vurdering: HAQ, WOMAC og en VAS for smerter i de involverede led.

Standard blodundersøgelser vil omfatte: ESR, hsCRP, blodtal, transaminase, kreatinin, ferritin, total calcium, ioniseret calcium, uorganisk fosfat, magnesium, 25(OH) vitamin-D, intakt PTH, total kolesterol, LDL, HDL, triglycerider, CPK. Cirkulerende cytokindosering vil omfatte IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFa, Interferon α og y og TGFβ.

Ultralydsvurderingen vil omfatte håndled og hænder, knæ og de berørte led, hvis de er anderledes end hænder/håndled/knæ. Det vil blive udført ved baseline, 4, 12 og 24 uger. De elementære ultralydslæsioner og scoringerne vil blive leveret efter de offentliggjorte definitioner. Ultralydsundersøgelser vil blive udført af en operatør, der er blind for behandlingen og til kliniske/laboratoriefund i henhold til EULAR standardiserede procedurer for ultralyd.

Synovialt væv vil blive opnået ved amerikansk guidet biopsi af et påvirket led ved baseline (tilmelding) og fra samme led 12 uger efter behandling. Biopsiprocedurerne vil blive udført i et rent procedurerum. Ultralydsbiopsiproceduren følger en lignende rutine med 1-3 ml lokalbedøvelse (1 % lidocain) injiceret i det bløde væv op til ledkapslen, visualiseret under amerikansk vejledning. Yderligere 2-5 ml lokalbedøvelse (1 % lignocain) inddryppes i små led, 10-15 ml til store led. Til større led kan en passende koaksial ydre nål bruges ud over kernebiopsinålen (fra 14G til 18G, afhængigt af stedet) placeret i ledkapslen. Et langsgående US-billede vil blive brugt til at detektere nålen og lede den til et passende forudbestemt sted for biopsi. Til mindre led anvendes en Quick-Core biopsinål (16G, kastelængde 10 mm) uden koaksial kappe. Det maksimalt tolererede antal biopsier pr. led vil blive forsøgt med det mål, at der skal udtages minimum 8-12 biopsier pr. procedure. Efter proceduren anbringes en lille steril bandage over kanyleindføringsstedet. Typisk vil denne procedure vare fra 30 til 45 minutter fra instillation af bedøvelse til den endelige biopsi. Der er lille forskel i varigheden af ​​procedurer fra små til store led.

Histologiske analyser af synovialvævet vil blive udført på Laboratory of Experimental Biochemistry ved IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milano (Italien).

En operatør vil udføre en synovialvævsundersøgelse, blind for behandlingstildeling, kliniske, laboratorie- og ultralydsfund.

Den kroniske inflammation kan fremme metabolisk homeostase mod oxidativ og lav energitilgængelighed.

Målrettet metabolomisk analyse vil blive udført på blodprøver (baseline, 12 og 24 uger) for at kvantificere ændringerne i energimetabolismens molekyler. Parallel ikke-målrettet metabolomisk analyse på de samme prøver vil blive udført ved hjælp af standardiserede bioinformatiske værktøjer til at opdage de mest relevante metaboliske veje involveret i patogenesen af ​​CPPD og/eller værdifulde til at overvåge den terapeutiske vej for CPPD-patienten.

Målrettet metabolomik vil blive udført for at kvantificere vigtige små molekyler involveret i energicyklusserne og oxidativt stress. I denne analyse vil metabolitterne blive ekstraheret fra serumet, og derefter vil deres koncentrationer blive sammenlignet med de analytiske standarder.

Ikke-målrettet metabolomik vil blive udført for at profilere hele det lille molekyle sammensætning i serum fra indskrevne patienter sammenlignet med standard ikke-behandlede raske individer. I denne analyse vil metabolitter blive ekstraheret fra prøver og analyseret ved hjælp af væskemassespektrometri med høj opløsning. Resultater vil generere den komplette profil af metabolitter og små molekyler i serum fra patienter sammenlignet med standardiserede prøver. Ved hjælp af forskellige bioinformatiske værktøjer vil det så være muligt at skabe et funktionelt netværk af afgørende metabolitter og muligvis de aktive enzymer, der er involveret i proceduren.

De data, der genereres i denne undersøgelse, vil blive registreret på undersøgelsesstedet af det udpegede undersøgelsespersonale på en undersøgelsesspecifik, valideret (i henhold til 21 CFR Part 11-krav) elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF'er vil blive designet til at fungere som en påmindelse både hvad angår timingen og arten af ​​de data, der skal indsamles. Den indledende (indgangs) side vil specificere, hvordan de skal udfyldes, i overensstemmelse med tilfredsstillende regulatoriske standarder.

eCRF'er vil blive designet af den udpegede eCRF-designer af CRO's Data Management Unit ved hjælp af et valideret klinisk datastyringssystem.

I overensstemmelse med tilfredsstillende regulatoriske standarder vil efterforskerne, undersøgelseskoordinatorerne og undersøgelsesmonitorerne blive instrueret i korrekt brug af det elektroniske eCRF-system og forsynet med en brugermanual med passende instruktioner om softwarebrug sammen med individuelt, privat bruger-id og adgangskode at have adgang til eCRF. Navnet på personalet, der er autoriseret til at gennemføre en eCRF'er, skal gives til den tildelte undersøgelsesmonitor, før forsøget påbegyndes. Data, der indtastes i eCRF, vil blive fanget af et fuldt valideret system og lagret i en dedikeret elektronisk database på CRO-stedet, korrekt designet af dataadministratoren, som vil blive brugt til at producere alle planlagte statistiske analyser. Alle patientdata vil blive rapporteret på eCRF på en pseudo-anonym måde, der kun identificerer patienten gennem et patientnummer.

Efterforskeren vil være ansvarlig for fuldstændigheden, nøjagtigheden og rettidigheden af ​​de rapporterede data. Alle kildedokumenter skal udfyldes på en pæn og læselig måde for at sikre en nøjagtig fortolkning af data. Efterforskeren skal verificere de data, der er transskriberet til eCRF'erne.

eCRF skal udfyldes under eller umiddelbart efter afslutningen af ​​hvert besøg, helst inden for 24 timer, men ikke senere end fem arbejdsdage efter besøget.

Undersøgelsesmonitorerne skal derefter kontrollere eCRF'erne mod kildedokumenterne for nøjagtighed og gyldighed, alt efter hvad der er relevant. Alle kliniske data registreret på eCRF vil blive kodet, og identifikation er begrænset til autoriseret personale involveret i undersøgelsen og under forskerens ansvar. Det er muligt, at forsøgspersonens kliniske data opbevares og behandles elektronisk med henblik på videnskabelig vurdering, men enhver diskussion eller analyse af dataene vil altid foregå anonymt. Kliniske, laboratorie- og ultralydsdata vil blive indsamlet af Investigator, eller udpeget medlem af Investigators personale, i de kliniske case-rapportformularer, der er udarbejdet ad hoc til denne undersøgelse, og derefter indsat i en eCRF af dataadministratoren for at opretholde blinding mellem efterforskere. Et unikt ID sammensat af identifikationskoden for hver investigator vil blive oprettet (de første to bogstaver i navn og efternavn).

Patienter vil blive registreret på undersøgelse eCRF; patientens navn vil ikke blive registreret. Et sekventielt identifikationsnummer vil automatisk blive tildelt hver patient, der er registreret i forsøget. Dette nummer identificerer og skal inkluderes på alle CRF'er, skalaer, spørgeskemaer og andre forsøgsrelaterede dokumenter eller kommunikationer. Eksplicit samtykke til behandling af personoplysninger vil blive indhentet fra deltageren (eller hans/hendes juridisk acceptable repræsentant) før indsamling af data. Som forudset ovenfor valideres computersystemer, der bruges til fjerndataindsamling og systemet til datalagring og -behandling. Verifikation og krydsverifikation af de data, der indtastes af undersøgelsespersonalet ved hvert besøg, udføres automatisk af systemet i henhold til foruddefineret art/type af data, værdiintervaller og regler. Alle regler, som systemet anvender for at kontrollere specifikke elementer, vil blive beskrevet i et dokument udstedt af CRO'ens Data Management-tjeneste. Forespørgsler vil automatisk blive genereret af systemet for alle data, der viser sig at være inkonsistente, forkerte eller manglende. Forespørgsler, der skal løses/uklare data, der skal rettes (eller bekræftes), vil blive fremhævet af systemet, så de let kan identificeres af undersøgelsespersonalet, når de tilgår eCRF-webstedet. Alle ændringer udført af efterforskeren vil blive sporet af systemet. I løbet af undersøgelsen vil overvågningen primært blive foretaget via e-mail og telefon. En datagennemgang vil blive foretaget (af den dataansvarlige) mindst en gang om måneden, primært for at kontrollere datainkonsistens, fuldstændigheden af ​​patientjournaler, overholdelse af protokollen og til god klinisk praksis og forløbet af tilmeldingen. Når alle data er blevet indtastet i eCRF, og alle udestående forespørgsler er blevet løst, vil monitoren af ​​undersøgelsen give investigator tilladelse til at "fryse" dataene fra patientens eCRF. Ingen ændringer vil blive accepteret af systemet efter frysning. Ikke desto mindre kan det stadig være nødvendigt at redigere yderligere forespørgsler efter generelle kvalitetskontroltjek udført af dataadministratoren for undersøgelsen af ​​de frosne.

database: i tilfælde af at forespørgsler vil blive redigeret i papirform og henvist til det relevante personale på hospitalet/undersøgelsesstedet, som skal løses med assistance fra undersøgelsens monitorer.

Når alle data er modtaget, alle dataproblemer er løst, alle datatjek og kvalitetskontrol er udført, og der er afholdt et blindt datagennemgangsmøde, anses forsøgsdatabasen for at være ren og kan låses. Eventuelle ændringer i databasen efter dette tidspunkt kan kun foretages efter fælles aftale mellem den kliniske undersøgelsesleder, statistikeren og dataansvarlig.

Efter databaselåsning udføres den planlagte statistiske analyse. Enhver yderligere ændring af registrerede data vil blive dokumenteret i en databaselogformular.

Alle uønskede hændelser (AE'er) vil blive registreret i eCRF konstant under hele forsøget.

Beskrivende statistikker vil blive leveret i oversigtstabeller i henhold til variabeltypen. Kontinuerlige variabler vil blive opsummeret med beskrivende statistik (antal tilfælde, gennemsnit, standardafvigelse (SD), median, første og tredje kvartil, minimum og maksimum). Kategoriske variabler vil blive opsummeret ved hjælp af antal patienter og procenter.

Inden de inkluderes i undersøgelsen, bør patienter, der opfylder alle kriterierne for inklusion og ekskludering af undersøgelsen, informeres i detaljer af personer, der er uddelegeret af den primære investigator og være i stand til at forstå formålet, betydningen og varigheden af ​​undersøgelsen. studere. Alle risici/fordele, fordele/ulemper skal diskuteres med emnet.

Ved at søge informeret samtykke vil investigator informere patienten om, at deltagelse i undersøgelsen er frivillig, og at afslag ikke vil føre til tab af nogen fordel eller på nogen måde skade forholdet til lægen. Endvidere vil der blive afgivet en erklæring om, at det til enhver tid er muligt at trække sig ud af undersøgelsen uden at skulle angive en konkret begrundelse.

Inden optagelse på studiet skal forsøgspersonen give deres skriftlige informerede samtykke ved at underskrive og datere formularen, som de vil modtage en underskrevet kopi af. Forsøgspersonen er garanteret, at deltagelse i undersøgelsen er frivillig, og at de til enhver tid kan trække sig fra undersøgelsen uden at få konsekvenser.

Forskeren overholder princippet om forsøgspersonens ret til beskyttelse af privatlivets fred i henhold til lovdekret nr. 196/2003 og ssm, UE Regulation 679/2016 og retningslinjer fra Datatilsynet af 24/07/2008.

For at beskytte patientens identitet vil investigator tildele hver patient en patientidentifikationskode, der skal bruges i stedet for patientens navn, når der rapporteres uønskede hændelser eller andre forsøgsrelaterede data. Personlige oplysninger vil være fortrolige, men skal muligvis gennemgås af autoriserede repræsentanter og regulerende myndigheder. Samtykke til at tillade direkte adgang til originale lægejournaler til dataverifikationsformål skal indhentes fra patienten før deltagelse i undersøgelsen.

Alle kliniske data registreret på eCRF eller brugt til yderligere evaluering er kodet efter patientnummer, fødselsdato og identifikation er begrænset til autoriseret personale involveret i undersøgelsen og under forskerens ansvar. Kliniske data om forsøgspersonen vil blive opbevaret og behandlet elektronisk med henblik på videnskabelig evaluering, men enhver diskussion eller analyse af dataene vil altid foregå anonymt.

Resultater fra de medicinske undersøgelser, instrumentelle og laboratorietest vil blive registreret i patientens eCRF. Alle oplysninger indhentet under gennemførelsen af ​​undersøgelsen med hensyn til patientens helbredstilstand vil blive betragtet som fortrolige, og der skal indhentes enighed, før hans/hendes personlige identitet videregives til en tredjepart, der ikke er autoriseret personale i undersøgelsens sponsor. og/eller kompetent myndighed.

Det er muligt, at forsøgspersonens kliniske data opbevares og behandles elektronisk med henblik på videnskabelig vurdering, men enhver diskussion eller analyse af dataene vil altid foregå anonymt.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milano, Italien) ejer alle data indsamlet i løbet af dette forsøg. Efterforskere og institutioner, der er involveret i det kliniske forsøg, vil muliggøre overvågning, audits og regulatoriske inspektioner relateret til det kliniske forsøg. Dette omfatter at give direkte adgang til originale data og dokumenter.

Principal Investigator accepterer hermed at behandle enhver ikke-offentliggjort information som fortrolig og sikrer, at fortroligheden også holdes af alt personale involveret i dette projekt. Investigator bør informere patientens praktiserende læge om patientens deltagelse i forsøget, hvis patienten er enig.

I tilfælde af brud på datahemmeligheden vil hovedefterforskeren informere Instituttets databeskyttelsesansvarlige for at evaluere mulige strategier, der sigter mod at begrænse den resulterende skade.

En klinisk undersøgelsesrapport (CSR) vil blive udarbejdet i henhold til ICH-emne E3 retningslinjer. En foreløbig og en endelig CSR vil blive udarbejdet, når resultaterne af henholdsvis den foreløbige og den endelige analyse vil være tilgængelige.

Rapporten vil indeholde en grundig beskrivelse af de relevante metoder, en diskussion af resultaterne og en liste over alle målingerne.

Et udkast til CSR vil blive forelagt for den primære efterforsker til kommentarer. Efter modtagelse af kommentarerne, eller to måneder senere, hvis der ikke modtages kommentarer, vil en endelig version af CSR blive udsendt. Enhver efterfølgende ændring vil blive betragtet som en ændring af CSR. Efterforskerens samtykke og underskrift vil blive indhentet. Den underskrevne original af CSR'en forbliver hos studiearrangøren. I slutningen af ​​undersøgelsen vil IEC og den kompetente myndighed modtage et resumé af CSR.

De foreløbige resultater af denne undersøgelse, såvel som de endelige resultater, i form af manuskripter, der skal indsendes til nationale og/eller internationale tidsskrifter, samt plakater/mundtlig kommunikation på nationale og/eller internationale kongresser kan rapporteres af Efterforskere af IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio autorisation.

Alle efterforskere, der deltager i denne undersøgelse, vil blive tildelt forfatterskab til alle publikationer, der inkluderer indsamlede data. Forfatterne til denne protokol vil få forfatterskab til alle slags publikationer uafhængigt af personlige bidrag.

Under alle omstændigheder vil publikationen hverken afsløre patientens identitet, fuldt ud respektere de nu gældende databeskyttelseslove, eller nogen patentinformation.