Baricitinib i CPPD - BAPTIST-studien (BAPTIST)

Kalsiumpyrofosfatavsetningssykdom (CPPD) er en hyppig artropati hos eldre (over 55 år), som varierer fra 7 % til over 45 % avhengig av diagnosemetoden som brukes (røntgen, ultralyd, synovialvæskeanalyse eller mikroskopisk analyse av vev) og alderen til prøvegruppen. Ingen data er tilgjengelig om forekomsten av sykdommen. Artrose (OA) og CPPD er vanligvis assosiert (aldring er en vanlig risikofaktor for begge sykdommene), men forholdet deres er ikke klart selv om CPPD antas å være en primær faktor som forårsaker leddskade og forverrer det kliniske resultatet av OA. Nyere bevis fremhever betydelige forskjeller mellom de to sykdommene med OA og samtidig CPPD som presenterer en høyere grad av betennelse i både den monoartikulære og polyartikulære fenotypen, og ligner mer på en seronegativ artritt enn en utbredt degenerativ sykdom alene. Økende interesse for CPPD understrekes av det nylige forslaget om opprettelse av en spesifikk gruppe for resultatmål innen revmatologi (OMERACT) med sikte på å etablere kjernedomenene til sykdommen og de riktige instrumentene for sykdomsdiagnostikk og -vurdering over tid. Foreløpig er ingen spesifikk behandling for denne sykdommen identifisert. Den første behandlingslinjen er utviklet for å redusere smerte og betennelse ved å bruke symptomatiske legemidler (steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAIDs], kolkisin) som viser en viss effekt, men som ikke er egnet for langtidsbruk. Andre legemidler har blitt testet i spontane observasjonsstudier (metotreksat [MTX], interleukin-1 [IL-1]-hemmere), selv om data om deres effekt er kontroversielle. Tilsvarende ser også antitumornekrosefaktor (TNF)α-legemidler ut til å ha begrenset effekt på betennelsen ved CPPD-sykdom.

Janus kinase (JAK) familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser transduserer signaler fra flere cytokiner, inkludert IL-6, og vekstfaktorer. Baricitinib er en JAK1/JAK2-hemmer godkjent for bruk ved revmatoid artritt. Det er under utredning for bruk ved flere inflammatoriske sykdommer, inkludert psoriasis og psoriasisartritt, atopisk dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom og systemisk lupus erythematosus, med oppmuntrende resultater[4]. Siden IL-6 spiller en sentral rolle i CPPD inflammatorisk prosess, kan et bredt spekter av interleukiner og andre proinflammatoriske proteiner (inkludert interferoner) være involvert. Et medikament som virker ved å blokkere mer enn ett proinflammatorisk cytokin kan være en lovende behandling for en mangefasettert sykdom som CPPD.

For øyeblikket er det ingen legemidler med presis indikasjon for bruk ved CPPD. Publiserte anbefalinger fra arbeidsgruppen til European League Against Rheumatisms (EULAR), basert på virkningsmekanismen til legemidlene som brukes ved kronisk leddgikt, på scarn-litteraturen og på ekspertuttalelser, foreslår bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og lokale eller systemiske steroider for akutte angrep kombinert om nødvendig med kolkisin og bruk av hydroksyklorokin eller metotreksat for bruken ved kronisk leddgikt. Kolkisin kan også brukes til profylakse ved hyppige akutte anfall av leddgikt. En nylig europeisk retrospektiv studie om behandling av CPPD viste at kolkisin og metotreksat var de mest brukte førstelinjemedikamentene for kronisk CPPD og viste seg å være effektive (signifikant forbedring) hos 41,9 % av pasientene for kolkisin og 58,3 % for MTX. 24 måneders retensjonsrate var 29,1 % for kolkisin og 44,4 % for MTX. Hydroksyklorokin viste også en god effekt (forbedring hos 87,5 % av pasientene), men bare et lite antall pasienter var i behandling med slikt legemiddel.

Oppsummert er mange trekk ved CPPD fortsatt uklare og må undersøkes. Grunnleggende og klinisk forskning er nødvendig for å forstå sykdommens patogenetiske mekanismer og muligens forsterke effekten av tilgjengelige behandlinger. Svikt eller delvis effekt av legemidler som blokkerer bare ett proinflammatorisk protein indikerer at patogenesen av sykdommen involverer mer enn én vei. Vi er derfor interessert i å teste Baricitinib som en potensiell behandling ved CPPD ved synovial, klinisk, ultralyd og biokjemisk studie i en pilotstudie.

Alle deltakere vil dra nytte av et tett studiebesøk av sykdommen og deres symptomer under studien med nøyaktig overvåking og vil bli gitt de mest oppdaterte behandlingsmodalitetene for denne sykdommen. Det intervensjonelle stoffet, som allerede er i handel og brukes til pasienter med revmatoid artritt og andre inflammatoriske tilstander (juvenil inflammatorisk artritt, atopisk dermatitt) ), har vært svært effektivt for å redusere betennelse og leddsmerter. Videre blokkerer baricitinib en av de mest uttrykte proinflammatoriske cytokinene i CPPD, IL-6, noe som øker muligheten for forbedrede utfall i denne sykdommen.

Derfor kan studien åpne for fase II- og III-studier, og gi håp til alle pasienter med CPPD for et behandlingsalternativ, siden det ikke finnes noe legemiddel med en spesifikk indikasjon for CPPD.

I de første årene av JAK-hemmere (JAKi) i klinisk praksis, oppsto det bekymringer om kardiovaskulære og tromboemboliske hendelser, spesielt med tofacitinib, noe som førte til en omfattende evaluering av hele legemiddelklassen. Imidlertid har virkelige data vært betryggende. En nylig redaksjonell gjennomgang av studier før og etter markedsføring av tofacitinib, baricitinib og upadacitinib ved revmatoid artritt, psoriasisartritt og aksial spondyloartritt fremhever at den faktiske risikoen for store kardiovaskulære hendelser (MACE) hos pasienter med inflammatoriske sykdommer fortsatt er uklar. Studier etter markedsføring har ikke vist noen signifikant økning i MACE-forekomst og, i noen tilfeller, en lavere forekomst hos RA-pasienter behandlet med baricitinib.

Forekomsten av uønskede hendelser (AE) ser ikke ut til å korrelere med JAKi-dosering, men kan være knyttet til høy sykdomsaktivitet, da vedvarende betennelse er en kjent risikofaktor for MACE. Analysen antyder at store risikofaktorer for MACE under baricitinib-behandling inkluderer en historie med MACE og høy alder (selv om ingen spesifikk terskel er gitt). I denne studien vil pasienter med nylig MACE (<6 måneder) bli ekskludert. De med en mer fjern historie med MACE vil gjennomgå en grundig kardiovaskulær risikovurdering og kan bli registrert basert på klinikerens vurdering, med tanke på at vedvarende leddbetennelse er en risikofaktor for MACE og bør behandles. Til slutt, et viktig aspekt å huske på er de nylige funnene som tyder på at akutt CPPD-artritt også er en risikofaktor for MACE.

Når man tar i betraktning alle de ovennevnte problemene, økningen av kardiovaskulær risiko hos pasienter med ukontrollert betennelse og mulige uønskede hendelser hos pasienter med spesifikke risikofaktorer, vil derfor kun pasienter som har en klart gunstig fordel/risiko-profil oppfylle både inkluderingen og eksklusjonskriterier og kan bli registrert i studien.

Hovedmålet med denne proof-of-concept-studien er å evaluere effekten av baricitinib på betennelse i synovialmembranen ved CPPD. Utfallet for det primære målet er endringene i synovialvevet CD68-scoring etter 12 uker, et objektivt utfallsmål.

De sekundære målene for studien er:

• For å vurdere endringer i Krenn synovitt score og cytokiner på synovialt nivå;
• For å evaluere forbedringen av pasientrapporterte utfall (PROs) og smerte;
• For å bestemme endringer ved ultralydundersøkelse i form av kalsiumkrystallavsetning, synovitt og degenerative forandringer;
• Å identifisere undergrupper av sykdommen som kan ha en bedre respons på behandlingen;
• For å evaluere effekten av baricitinib på serumcytokinnivåer på plasmanivå.

Til slutt er de utforskende målene med studien:

• For å utforske den mulige baricitinib-induserte innvirkningen på metabolismen i hele kroppen;
• Å utforske forskjeller i biokjemiske og immunohistologiske markører mellom pasienter med akutt og kronisk form av CPPD.

Resultatet av baricitinib vil bli testet mot standarden for omsorg for CPPD-artropati som definert av anbefalingene fra 2011 for behandling av CPPD.

Dette er en enkeltsenter, nasjonal, prospektiv, monosentrisk, randomisert, kontrollert, fase II farmakologisk studie. Påfølgende pasienter som kommer til poliklinikken til IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio i løpet av en 18-måneders periode som tilfredsstiller 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR klassifiseringskriteriene for CPPD-sykdom, som tilhører noen av de kliniske undergruppene av CPPD beskrevet nedenfor , vil bli registrert og randomisert i to grupper. Den ene gruppen vil få baricitinib i dosen 4 mg/daglig, mens den andre gruppen vil motta standardbehandling, for totalt 32 pasienter, 16 for hver gruppe. Randomisering og legemiddeladministrering vil bli utført av én operatør, mens kliniske, laboratorie- og ultralydvurderinger og histologiske undersøkelser vil bli utført av ulike operatører som er blinde for pasientenes behandlingsarmer.

Studien inkluderer tre forskjellige faser:

1. Screening/Innmelding: fase for pasientutvelgelse og samtykkeinnhenting. Screening og påmelding kan falle sammen
2. Behandling: fase av legemiddeladministrasjon (Baricitinib eller komparator); behandlingsperioden består av 24 uker med legemiddeladministrasjon, så det sammenfaller med studiebesøkene.
3. Studiebesøk: 24 ukers behandlingskontroll avbrutt av besøk i uke 4, 12 og 24.

Den totale forventede varigheten for den kliniske studien er 28 måneder, hvorav:

• Fra måned 0 til måned 18 for påmelding
• Fra måned 1 til måned 24 for studiebesøk Den ublindede klinikeren vil gi alle legemidler ved hvert besøk i tilstrekkelig mengde for å nå neste studiebesøk.

Antall tabletter av hvert medikament levert til pasientene og det effektive antallet inntatte tabletter vil bli registrert ved hvert besøk.

Alle legemidler som er oppført i protokollen vil bli lagret, merket og utlevert til legen av instituttapoteket som ligger på selve sykehuset. Eventuell restmedisin vil bli destruert ved slutten av studien av apoteket i henhold til instituttets prosedyrer. Apoteket, sertifisert med tilstrekkelig kvalitetssertifisering, vil følge de interne prosedyrene godkjent av Institusjonen for håndtering av eksperimentelle legemidler.

De ublindede klinikerne og apoteket (se nedenfor) vil føre en kumulativ inventar og utleveringsregister og vil vedlikeholde alle forsyninger under tilstrekkelige sikkerhetsforhold. Tilstrekkelig registrering av mottak og bruk eller tap av stoffet vil bli beholdt. Denne inventarposten må være tilgjengelig for inspeksjon innen når som helst.

For hver påmeldte pasient vil fullstendige demografiske (alder, kjønn, type yrkesaktivitet, røykevaner) og antropometriske data (høyde og vekt) bli registrert. Videre vil det samles inn fullstendige anamnestiske data. Spesielt vil de inkludere informasjon om tidligere eller nåværende terapier (både fortsettende og ved behov, inkludert steroider, NSAIDs, DMARDs og biologiske DMARDs), datoen for symptomdebut, sykdomsvarigheten og de viktigste komorbiditetene.

Alle pasientene vil gjennomgå en fysisk undersøkelse for å vurdere tilstedeværelsen av ømme og hovne ledd i henhold til 44 hovne ledd og Ritchie artikulær indeks.

En medetterforsker, blind for behandlingstildeling, ultralyd og laboratoriefunn, vil gjennomføre den kliniske undersøkelsen. Blindingen av denne etterforskeren vil bli sikret med pasientopplæring og informasjonsavdeling. Pasienter vil bli slitt for å unngå å fortelle legen stoffet han/hun tar. Videre vil alt personell som er involvert i studien bli instruert om ikke å avsløre pasientenes behandlinger for den blindede etterforskeren. Denne etterforskeren vil ikke ha tilgang til det kliniske og/eller eksperimentelle materialet der den terapeutiske indikasjonen er rapportert og vil kun utføre den kliniske undersøkelsen. Til slutt er det primære resultatet av studien et objektivt, kvantitativt mål og personellet som skal utføre analysen vil ikke ha noen kontakt med pasientene. Dette vil sikre blinding for studiens primære endepunkt. Under besøkene vil det bli registrert eventuelle samtidige behandlinger. Alle pasienter vil fylle ut følgende PRO-er uavhengig før den kliniske vurderingen: HAQ, WOMAC og en VAS for smerte i de involverte leddene.

Standard blodundersøkelser vil inkludere: ESR, hsCRP, blodtall, transaminase, kreatinin, ferritin, totalt kalsium, ionisert kalsium, uorganisk fosfat, magnesium, 25(OH) vitamin-D, intakt PTH, totalt kolesterol, LDL, HDL, triglyserider, CPK. Dosering av sirkulerende cytokiner vil inkludere IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFα, Interferon α og γ, og TGFβ.

Ultralydvurderingen vil inkludere håndledd og hender, knær og de berørte leddene hvis de er forskjellig fra hender/håndledd/knær. Det vil bli utført ved baseline, 4, 12 og 24 uker. De elementære ultralydlesjonene og poengsummene vil bli gitt etter de publiserte definisjonene. Ultralydundersøkelser vil bli utført av en operatør som er blind for behandlingen og for kliniske/laboratoriefunn i henhold til EULAR standardiserte prosedyrer for ultralyd.

Synovialt vev vil bli tatt ved amerikansk veiledet biopsi av et affisert ledd ved baseline (registrering) og fra samme ledd 12 uker etter behandling. Biopsiprosedyrene vil bli utført i et rent prosedyrerom. Ultralydbiopsiprosedyre følger en lignende rutine med 1-3 ml lokalbedøvelse (1 % lidokain) injisert i bløtvevet opp til leddkapselen, visualisert under amerikansk veiledning. Ytterligere 2-5 ml lokalbedøvelse (1 % lignokain) vil bli instillert i små ledd, 10-15 ml for store ledd. For større ledd kan en passende koaksial ytre nål brukes i tillegg til kjernebiopsinålen (fra 14G til 18G, avhengig av stedet) plassert inne i leddkapselen. Et langsgående US-bilde vil bli brukt til å oppdage nålen og lede den til et passende forhåndsbestemt sted for biopsi. For mindre ledd vil en Quick-Core biopsinål (16G, kastelengde 10 mm) brukes uten koaksial kappe. Maksimalt tolerert antall biopsier per ledd vil bli forsøkt med sikte på at minimum 8-12 biopsier skal hentes per prosedyre. Etter prosedyren vil en liten steril bandasje bli plassert over kanyleinnføringsstedet. Vanligvis vil denne prosedyren vare fra 30 til 45 minutter fra instillasjon av bedøvelse til den endelige biopsien. Det er liten forskjell i varigheten av prosedyrer fra små til store ledd.

Histologiske analyser av synovialvevet vil bli utført ved Laboratory of Experimental Biochemistry ved IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milano (Italia).

En operatør vil utføre en synovial vevsundersøkelse, blind for behandlingstildeling, kliniske funn, laboratorie- og ultralydfunn.

Den kroniske betennelsen kan favorisere metabolsk homeostase mot oksidativ og lav energitilgjengelighet.

Målrettet metabolomikkanalyse vil bli utført på blodprøver (baseline, 12 og 24 uker) for å kvantifisere endringene i energimetabolismens molekyler. Parallell umålrettet metabolomikkanalyse på de samme prøvene vil bli utført ved bruk av standardiserte bioinformatikkverktøy for å oppdage de mest relevante metabolske veiene involvert i patogenesen av CPPD og/eller verdifulle for å overvåke den terapeutiske banen til CPPD-pasienten.

Målrettet metabolomikk vil bli gjort for å kvantifisere viktige små molekyler involvert i energisyklusene og oksidativt stress. I denne analysen vil metabolittene bli ekstrahert fra serumet og deretter vil konsentrasjonene deres sammenlignes med de analytiske standardene.

Umålrettet metabolomikk vil bli utført for å profilere hele småmolekylsammensetningen i serumet til innrullerte pasienter sammenlignet med standard ikke-behandlede friske individer. I denne analysen vil metabolitter trekkes ut fra prøver og analyseres ved hjelp av høyoppløselig væskemassespektrometri. Resultatene vil generere den komplette profilen til metabolitter og små molekyler i serumet til pasienter sammenlignet med standardiserte prøver. Ved å bruke ulike bioinformatikkverktøy vil det da være mulig å lage et funksjonelt nettverk av avgjørende metabolitter og muligens de aktive enzymene som er involvert i prosedyren.

Dataene som genereres i denne studien vil bli registrert på studiestedet av det utpekte studiepersonellet på et studiespesifikt, validert (i henhold til 21 CFR Part 11-krav) elektronisk Case Report Form (eCRF). eCRF-er vil bli utformet for å fungere som en påminnelse både når det gjelder tidspunktet og arten av dataene som skal samles inn. Den første (inngangs)siden vil spesifisere hvordan de skal fylles ut, i samsvar med tilfredsstillende regulatoriske standarder.

eCRF-er vil bli utformet av den utnevnte eCRF-designeren av CROs Data Management Unit, ved å bruke et validert klinisk databehandlingssystem.

I samsvar med tilfredsstillende regulatoriske standarder vil etterforskerne, studiekoordinatorene og studiemonitorene bli instruert om riktig bruk av det elektroniske eCRF-systemet og leveres med en brukerhåndbok med passende instruksjoner om programvarebruk, sammen med individuell, privat bruker-ID og passord å ha tilgang til eCRF. Navnet på personell som er autorisert til å fullføre en eCRF skal gis til den tildelte studiemonitoren før prøvestart. Data som legges inn i eCRF vil bli fanget opp av et fullstendig validert system og lagret i en dedikert elektronisk database på CRO-stedet, riktig utformet av Data Manager, som vil bli brukt til å produsere alle planlagte statistiske analyser. Alle pasientdata vil bli rapportert på eCRF på en pseudo-anonym måte, og identifiserer pasienten kun gjennom et pasientnummer.

Etterforskeren vil være ansvarlig for fullstendigheten, nøyaktigheten og aktualiteten til de rapporterte dataene. Alle kildedokumenter bør fylles ut på en ryddig og leselig måte for å sikre nøyaktig tolkning av data. Etterforskeren er pålagt å verifisere dataene som er transkribert til eCRF-ene.

eCRF bør fylles ut under eller umiddelbart etter avslutningen av hvert besøk, helst innen 24 timer, men ikke senere enn fem virkedager etter besøket.

Studieovervåkerne må deretter kontrollere eCRF-ene mot kildedokumentene for nøyaktighet og gyldighet, alt ettersom. Alle kliniske data registrert på eCRF vil bli kodet og identifikasjon er begrenset til autorisert personell involvert i studien og under forskerens ansvar. Det er mulig at de kliniske dataene til forsøkspersonen lagres og behandles elektronisk med henblikk på vitenskapelig evaluering, men enhver diskusjon eller analyse av dataene vil alltid gjøres anonymt. Kliniske, laboratorie- og ultralyddata vil samles inn av etterforskeren, eller utpekt medlem av etterforskerens stab, i de kliniske case-rapportskjemaene som er utarbeidet ad hoc for denne studien, og deretter settes inn i en eCRF av dataansvarlig, for å opprettholde blinding mellom etterforskere. En unik ID sammensatt av identifikasjonskoden til hver etterforsker vil bli opprettet (de to første bokstavene i navn og etternavn).

Pasienter vil bli registrert på studie eCRF; navnet på pasienten vil ikke bli registrert. Et sekvensielt identifikasjonsnummer vil automatisk bli tilskrevet hver pasient som er registrert i forsøket. Dette nummeret vil identifisere og må inkluderes på alle CRF-er, skalaer, spørreskjemaer og andre prøverelaterte dokumenter eller kommunikasjoner. Eksplisitt samtykke til behandling av personopplysninger vil bli innhentet fra deltakeren (eller hans/hennes juridisk akseptable representant) før innsamling av data. Som forventet ovenfor er datasystemer som brukes for ekstern datainnsamling og systemet for datalagring og -behandling validert. Verifisering og kryssverifisering av dataene som er lagt inn av studiepersonellet ved hvert besøk, vil automatisk utføres av systemet, i henhold til forhåndsdefinert art/type av data, verdiområder og regler. Alle regler som brukes av systemet for å kontrollere spesifikke elementer vil bli beskrevet i et dokument utstedt av dataadministrasjonstjenesten til CRO. Forespørsler vil automatisk genereres av systemet for alle data som er funnet å være inkonsekvente, feil eller mangler. Spørsmål som skal løses/uklare data som skal korrigeres (eller bekreftes) vil bli uthevet av systemet, slik at de lett kan identifiseres av studiepersonellet når de går inn på eCRF-nettstedet. Alle endringer utført av etterforskeren vil spores av systemet. I løpet av studien vil overvåkingen hovedsakelig foregå via e-post og telefon. En datagjennomgang vil bli foretatt (av dataansvarlig), minst en gang i måneden, hovedsakelig for å kontrollere datainkonsistens, fullstendigheten av pasientjournaler, overholdelse av protokollen og til god klinisk praksis og fremdriften i påmeldingen. Når alle data er lagt inn i eCRF og alle utestående spørsmål er løst, vil monitoren av studien gi etterforskeren tillatelse til å "fryse" dataene til pasientens eCRF. Ingen endring vil bli akseptert av systemet etter frysing. Ikke desto mindre kan det fortsatt være nødvendig å redigere flere søk etter generelle kvalitetskontroller utført av dataansvarlig for studien på de frosne.

database: i tilfelle vil forespørsler bli redigert i papirform og henvist til det aktuelle sykehus-/studiestedets personell, for å løses med assistanse fra studiemonitorene.

Når alle data er mottatt, alle dataproblemer er løst, alle datasjekker og kvalitetskontroller er utført, og et blinddatagjennomgangsmøte er avholdt, anses prøvedatabasen som ren og kan låses. Eventuelle endringer i databasen etter dette tidspunktet kan kun gjøres etter felles avtale mellom klinisk studieleder, statistiker og dataansvarlig.

Etter databaselåsing vil den planlagte statistiske analysen utføres. Enhver ytterligere endring av registrerte data vil bli dokumentert i et databaseloggskjema.

Alle uønskede hendelser (AE) vil bli registrert i eCRF konstant gjennom hele forsøket.

Beskrivende statistikk vil bli gitt i oppsummeringstabeller i henhold til type variabel. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med beskrivende statistikk (antall tilfeller, gjennomsnitt, standardavvik (SD), median, første og tredje kvartil, minimum og maksimum). Kategoriske variabler vil bli oppsummert ved hjelp av antall pasienter og prosenter.

Før de inkluderes i studien, bør pasienter som oppfyller alle kriteriene for inkludering og ekskludering av studien, informeres i detalj av personer delegert av hovedetterforskeren og settes i en posisjon til å forstå formålet, meningen og varigheten av studien. studere. Alle risikoer/fordeler, fordeler/ulemper må diskuteres med faget.

Ved å søke informert samtykke vil etterforskeren informere pasienten om at deltakelse i studien er frivillig og at avslag ikke vil føre til tap av noen fordel eller skade forholdet til legen på noen måte. Videre vil det bli gitt en uttalelse om at det er mulig å trekke seg fra studien når som helst uten å måtte oppgi en spesifikk grunn.

Før opptak til studiet må forsøkspersonen gi sitt skriftlige informerte samtykke ved å signere og datere skjemaet, som de vil motta en signert kopi av. Forsøkspersonen er garantert at deltakelse i studien er frivillig og at de når som helst kan trekke seg fra studien uten at det får konsekvenser.

Forskeren følger prinsippet om forsøkspersonens rett til beskyttelse av personvernet etter lovdekret nr. 196/2003 og ssm, UE-forordning 679/2016 og retningslinjer fra Datatilsynet av 24.07.2008.

For å beskytte pasientens identitet, vil etterforskeren tildele hver pasient en pasientidentifikasjonskode som skal brukes i stedet for pasientens navn ved rapportering av uønskede hendelser eller andre forsøksrelaterte data. Personopplysninger vil være konfidensielle, men må kanskje gjennomgås av autoriserte representanter og regulerende myndigheter. Samtykke til å tillate direkte tilgang til originale journaler for dataverifiseringsformål må innhentes fra pasienten før deltakelse i studien.

Alle kliniske data registrert på eCRF eller brukt for videre evaluering er kodet etter pasientnummer, fødselsdato og identifikasjon er begrenset til autorisert personell involvert i studien og under forskerens ansvar. Kliniske data om forsøkspersonen vil bli lagret og behandlet elektronisk med henblikk på vitenskapelig evaluering, men enhver diskusjon eller analyse av dataene vil alltid gjøres anonymt.

Resultater fra de medisinske undersøkelsene, instrumentelle og laboratorieprøver vil bli registrert i pasientens eCRF. All informasjon innhentet under gjennomføringen av studien med hensyn til pasientens helsetilstand vil bli betraktet som konfidensiell og samtykke må innhentes før avsløring av hans/hennes personlige identitet til en tredjepart som er forskjellig fra autorisert personell i studien Sponsor og/eller kompetent myndighet.

Det er mulig at de kliniske dataene til forsøkspersonen lagres og behandles elektronisk med henblikk på vitenskapelig evaluering, men enhver diskusjon eller analyse av dataene vil alltid gjøres anonymt.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milan, Italia) eier alle data som samles inn i løpet av denne rettssaken. Etterforskere og institusjoner involvert i den kliniske utprøvingen vil muliggjøre overvåking, revisjoner og regulatoriske inspeksjoner knyttet til den kliniske utprøvingen. Dette inkluderer å gi direkte tilgang til originale data og dokumenter.

Hovedetterforskeren aksepterer herved å behandle all upublisert informasjon som konfidensiell og sikrer at konfidensialitet også holdes av alle ansatte som er involvert i dette prosjektet. Utforskeren bør informere pasientens fastlege om pasientens deltakelse i utprøvingen, dersom pasienten samtykker.

I tilfelle brudd på datakonfidensialitet, vil hovedetterforskeren informere Instituttets databeskyttelsesansvarlige for å vurdere mulige strategier som tar sikte på å begrense den resulterende skaden.

En klinisk studierapport (CSR) vil bli utarbeidet i henhold til ICH topic E3 guidelines. En foreløpig og en endelig CSR vil bli utarbeidet når henholdsvis resultatene av interimen og den endelige analysen blir gjort tilgjengelig.

Rapporten vil inneholde en grundig beskrivelse av de aktuelle metodene, en diskusjon av resultatene og en liste over alle målingene.

Et utkast til CSR vil bli sendt til hovedetterforskeren for kommentarer. Etter å ha mottatt kommentarene, eller to måneder senere hvis ingen kommentarer er mottatt, vil en endelig versjon av CSR bli utstedt. Enhver påfølgende endring vil bli betraktet som en endring av CSR. Etterforskerens samtykke og underskrift vil bli innhentet. Den signerte originalen av CSR vil forbli hos studiearrangøren. På slutten av studien vil IEC og kompetent myndighet motta et sammendrag av CSR.

De foreløpige resultatene av denne studien, så vel som de endelige resultatene, i form av manuskripter, som skal sendes til nasjonale og/eller internasjonale tidsskrifter, samt plakater/muntlig kommunikasjon på nasjonale og/eller internasjonale kongresser kan rapporteres av Etterforskere av IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio-autorisasjon.

Alle etterforskere som deltar i denne studien vil bli tildelt forfatterskap for alle publikasjoner som inkluderer innsamlede data. Forfatterne av denne protokollen vil bli gitt forfatterskap for alle typer publikasjoner uavhengig av personlige bidrag.

Uansett, publikasjonen vil verken avsløre identiteten til pasienter, fullt ut respektere databeskyttelseslovene som nå er i kraft, eller patentinformasjon.