Baricitinib dans le CPPD - l'étude BAPTIST (BAPTIST)

La maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium (CPPD) est une arthropathie fréquente chez la personne âgée (plus de 55 ans), variant de 7 % à plus de 45 % selon la méthode diagnostique utilisée (radiographies, échographie, analyse du liquide synovial ou analyse microscopique de tissus) et l’âge du groupe échantillon. Aucune donnée n'est disponible sur l'incidence de la maladie. L'arthrose (OA) et la CPPD sont généralement associées (le vieillissement est un facteur de risque commun aux deux maladies), mais leur relation n'est pas claire même si l'on pense que la CPPD est le principal facteur qui provoque des lésions articulaires et aggrave l'issue clinique de l'arthrose. Des preuves récentes mettent en évidence des différences substantielles entre les deux maladies, l'arthrose et la CPPD concomitante présentant un degré d'inflammation plus élevé dans le phénotype monoarticulaire et polyarticulaire, ressemblant davantage à une arthrite séronégative qu'à une maladie dégénérative répandue seule. L'intérêt croissant pour le CPPD est souligné par la récente proposition de création d'un groupe spécifique de mesures des résultats en rhumatologie (OMERACT) visant à établir les domaines essentiels de la maladie et les instruments appropriés pour le diagnostic et l'évaluation de la maladie au fil du temps. Actuellement, aucun traitement spécifique pour cette maladie n’a été identifié. La première ligne de traitement vise à réduire la douleur et l’inflammation à l’aide de médicaments symptomatiques (stéroïdes, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], colchicine) qui démontrent une certaine efficacité mais ne conviennent pas à une utilisation à long terme. D'autres médicaments ont été testés dans des études observationnelles spontanées (méthotrexate [MTX], inhibiteurs de l'interleukine-1 [IL-1]), bien que les données sur leur efficacité soient controversées. De même, les médicaments anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)α semblent également avoir un effet limité sur l'inflammation dans la maladie CPPD.

La famille Janus kinase (JAK) de tyrosine kinases non réceptrices transduit les signaux de plusieurs cytokines, dont l'IL-6, et de facteurs de croissance. Le baricitinib est un inhibiteur de JAK1/JAK2 approuvé pour une utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde. Son utilisation est à l’étude dans plusieurs maladies inflammatoires, notamment le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, la dermatite atopique, les maladies inflammatoires de l’intestin et le lupus érythémateux systémique, avec des résultats encourageants[4]. Comme l’IL-6 joue un rôle central dans le processus inflammatoire du CPPD, un large spectre d’interleukines et d’autres protéines proinflammatoires (y compris les interférons) pourraient être impliquées. Un médicament qui agit en bloquant plus d’une cytokine pro-inflammatoire pourrait être un traitement prometteur pour une maladie aux multiples facettes telle que la CPPD.

À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament ayant une indication précise pour une utilisation en CPPD. Les recommandations publiées du groupe de travail de la Ligue européenne contre les rhumatismes (EULAR), basées sur le mécanisme d'action des médicaments utilisés dans l'arthrite chronique, sur la littérature sur les cicatrices et sur l'avis d'experts, suggèrent l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. (AINS) et des stéroïdes locaux ou systémiques pour les crises aiguës associés si nécessaire à la colchicine et à l'utilisation d'hydroxychloroquine ou de méthotrexate pour l'utilisation dans l'arthrite chronique. La colchicine peut également être utilisée à titre prophylactique en cas de crises aiguës fréquentes d'arthrite. Une récente étude rétrospective européenne sur le traitement de la CPPD a démontré que la colchicine et le méthotrexate étaient les médicaments de première intention les plus fréquemment utilisés dans la CPPD chronique et se sont révélés efficaces (amélioration significative) chez 41,9 % des patients pour la colchicine et 58,3 % pour le MTX. Le taux de rétention à 24 mois était de 29,1 % pour la colchicine et de 44,4 % pour le MTX. L'hydroxychloroquine a également démontré une bonne efficacité (amélioration chez 87,5% des patients) mais seul un petit nombre de patients étaient sous traitement par ce médicament.

En résumé, de nombreuses caractéristiques du PPIRPC restent floues et doivent être étudiées. Des recherches fondamentales et cliniques sont nécessaires pour comprendre les mécanismes pathogénétiques de la maladie et éventuellement amplifier l'efficacité des traitements disponibles. L’échec ou l’efficacité partielle des médicaments qui bloquent une seule protéine pro-inflammatoire indique que la pathogenèse de la maladie implique plusieurs voies. Nous sommes donc intéressés à tester le baricitinib comme traitement potentiel de la CPPD par étude synoviale, clinique, échographique et biochimique dans une étude pilote.

Tous les participants bénéficieront d'une visite d'étude approfondie de la maladie et de leurs symptômes au cours de l'étude avec une surveillance précise et bénéficieront des modalités de traitement les plus récentes pour cette maladie. Le médicament interventionnel, déjà commercialisé et utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres affections inflammatoires (arthrite inflammatoire juvénile, dermatite atopique), s'est révélé très efficace pour réduire l'inflammation et les douleurs articulaires. De plus, le baricitinib bloque l’une des cytokines proinflammatoires les plus exprimées dans la CPPD, l’IL-6, ce qui soulève la possibilité d’une amélioration des résultats dans cette maladie.

Par conséquent, l’étude pourrait ouvrir la voie à des essais de phase II et III, donnant ainsi l’espoir à tous les patients atteints de CPPD d’avoir une option de traitement, car il n’existe aucun médicament ayant une indication spécifique pour la CPPD.

Au cours des premières années d'utilisation des inhibiteurs de JAK (JAKi) dans la pratique clinique, des inquiétudes ont surgi concernant les événements cardiovasculaires et thromboemboliques, en particulier avec le tofacitinib, ce qui a incité à une évaluation complète de l'ensemble de la classe de médicaments. Cependant, les données réelles se sont révélées rassurantes. Un éditorial récent examinant les études pré- et post-commercialisation du tofacitinib, du baricitinib et de l'upadacitinib dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondyloarthrite axiale souligne que le risque réel d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) chez les patients atteints de maladies inflammatoires reste incertain. Les études post-commercialisation n'ont montré aucune augmentation significative de l'incidence du MACE et, dans certains cas, une incidence plus faible chez les patients atteints de PR traités par baricitinib.

L'incidence des événements indésirables (EI) ne semble pas être corrélée à la posologie de JAKi, mais peut être liée à une activité élevée de la maladie, car l'inflammation persistante est un facteur de risque connu de MACE. L'analyse suggère que les principaux facteurs de risque de MACE pendant le traitement par baricitinib incluent des antécédents de MACE et un âge avancé (bien qu'aucun seuil spécifique ne soit fourni). Dans cette étude, les patients avec MACE récent (<6 mois) seront exclus. Ceux qui ont des antécédents plus lointains de MACE subiront une évaluation approfondie du risque cardiovasculaire et pourront être inscrits sur la base du jugement du clinicien, considérant que l'inflammation articulaire persistante est un facteur de risque de MACE et doit être traitée. Enfin, il est important de garder à l’esprit les découvertes récentes qui suggèrent que l’arthrite aiguë due à la CPPD est également un facteur de risque de MACE.

Par conséquent, compte tenu de tous les problèmes mentionnés ci-dessus, de l'augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients présentant une inflammation incontrôlée et des événements indésirables possibles chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques, seuls les patients présentant un profil bénéfice/risque clairement favorable rempliront à la fois l'inclusion et critères d'exclusion et pourraient être inscrits à l'étude.

L'objectif principal de cette étude de validation de principe est d'évaluer l'effet du baricitinib sur l'inflammation de la membrane synoviale dans la CPPD. Le résultat pour l'objectif principal est l'évolution du score CD68 du tissu synovial à 12 semaines, une mesure de résultat objective.

Les objectifs secondaires de l’étude sont :

• Évaluer les changements dans le score de synovite de Krenn et les cytokines au niveau synovial ;
• Évaluer l'amélioration des résultats rapportés par les patients (PRO) et de la douleur ;
• Déterminer les changements à l'échographie en termes de dépôt de cristaux de calcium, de synovite et de changements dégénératifs ;
• Identifier les sous-ensembles de la maladie qui pourraient avoir une meilleure réponse au traitement ;
• Évaluer l'effet du baricitinib sur les taux sériques de cytokines au niveau plasmatique.

Enfin, les objectifs exploratoires de l’étude sont :

• Explorer l'impact possible du baricitinib sur le métabolisme du corps entier ;
• Explorer les différences dans les marqueurs biochimiques et immunohistologiques entre les patients atteints de forme aiguë et chronique de CPPD.

Le résultat du baricitinib sera testé par rapport à la norme de soins pour l'arthropathie CPPD telle que définie par les recommandations de 2011 pour la gestion du CPPD.

Il s'agit d'un essai pharmacologique de phase II monocentrique, national, prospectif, monocentrique, randomisé et contrôlé. Patients consécutifs arrivant à la clinique externe de l'IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio au cours d'une période de 18 mois satisfaisant aux critères de classification 2023 de l'American College of Rheumatology (ACR)/EULAR pour la maladie CPPD, appartenant à l'un des sous-ensembles cliniques de CPPD décrits ci-dessous , sera inscrit et randomisé en deux groupes. Un groupe recevra du baricitinib à la dose de 4 mg/jour, tandis que le deuxième groupe recevra les soins standard, pour un nombre total de 32 patients, 16 pour chaque groupe. La randomisation et l'administration du médicament seront effectuées par un seul opérateur, tandis que les évaluations cliniques, de laboratoire et échographiques et les examens histologiques seront effectués par différents opérateurs aveugles aux bras de traitement des patients.

L’étude comprend trois différentes phases :

1. Dépistage/Inscription : phase de sélection des patients et de collecte du consentement. La sélection et l'inscription peuvent coïncider
2. Traitement : phase d'administration des médicaments (Baricitinib ou comparateur) ; la période de traitement comprend 24 semaines d'administration de médicaments, elle coïncide donc avec les visites d'étude.
3. Visites d'étude : 24 semaines de contrôle thérapeutique rythmées par des visites aux semaines 4, 12 et 24.

La durée totale prévue de l'étude clinique est de 28 mois, dont :

• Du mois 0 au mois 18 pour l'inscription
• Du mois 1 au mois 24 pour les visites d'étude Le clinicien sans insu fournira tous les médicaments à chaque visite en quantité adéquate pour atteindre la prochaine visite d'étude.

Le nombre de comprimés de chaque médicament délivrés aux patients et le nombre effectif de comprimés consommés seront enregistrés à chaque visite.

Tous les médicaments listés dans le protocole seront stockés, étiquetés et délivrés au médecin par la Pharmacie de l'Institut située au sein même de l'Hôpital. Tout médicament résiduel sera détruit à la fin de l'étude par la Pharmacie selon les procédures de l'institut. La Pharmacie, certifiée avec une certification de qualité adéquate, suivra les procédures internes approuvées par l'Institution pour la gestion des médicaments expérimentaux.

Les cliniciens ouverts et la pharmacie (voir ci-dessous) tiendront un inventaire cumulatif et des dossiers de délivrance et conserveront toutes les fournitures dans des conditions de sécurité adéquates. Un dossier adéquat de réception et d'utilisation ou de perte du médicament sera conservé. Ce registre d'inventaire doit être disponible pour inspection à tout moment.

Pour chaque patient inscrit, des données démographiques complètes (âge, sexe, type d'activité professionnelle, habitude de fumer) et anthropométriques (taille et poids) seront enregistrées. De plus, des données anamnestiques complètes seront collectées. Ils comprendront notamment des informations sur les thérapies antérieures ou en cours (à la fois continues et à la demande, y compris les stéroïdes, les AINS, les DMARD et les DMARD biologiques), la date d'apparition des symptômes, la durée de la maladie et les principales comorbidités.

Tous les patients subiront un examen physique pour évaluer la présence d'articulations sensibles et enflées selon le nombre de 44 articulations enflées et l'indice articulaire de Ritchie.

Un co-investigateur, aveugle à l'attribution du traitement, à l'échographie et aux résultats de laboratoire, procédera à l'examen clinique. La mise en aveugle de cet enquêteur sera assurée par la formation des patients et le compartimentage des informations. Les patients seront portés à éviter de dire au médecin le médicament qu'ils prennent. De plus, tout le personnel impliqué dans l'étude aura pour instruction de ne pas révéler à l'investigateur en aveugle les thérapies des patients. Cet enquêteur n'aura pas accès au matériel clinique et/ou expérimental dans lequel l'indication thérapeutique est rapportée et réalisera uniquement l'examen clinique. Enfin, le principal résultat de l'étude est une mesure objective et quantitative et le personnel qui effectuera l'analyse n'aura aucun contact avec les patients. Cela garantira la mise en aveugle du critère d'évaluation principal de l'étude. Lors des visites, tous les traitements concomitants seront enregistrés. Tous les patients rempliront indépendamment les PRO suivants avant l'évaluation clinique : HAQ, WOMAC et un EVA pour la douleur au niveau des articulations impliquées.

Les examens sanguins standard comprendront : ESR, hsCRP, formule sanguine, transaminase, créatinine, ferritine, calcium total, calcium ionisé, phosphate inorganique, magnésium, 25(OH)vitamine-D, PTH intacte, cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides, CPK. Le dosage des cytokines circulantes comprendra l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8, les anti-TNFα, les interférons α et γ et le TGFβ.

L'évaluation échographique inclura les poignets, les mains, les genoux et les articulations affectées si elles sont différentes des mains/poignets/genoux. Il sera réalisé au départ, à 4, 12 et 24 semaines. Les lésions élémentaires échographiques et les scores seront fournis suivant les définitions publiées. Les examens échographiques seront effectués par un opérateur aveugle au traitement et aux résultats cliniques/laboratoires selon les procédures standardisées EULAR pour l'échographie.

Le tissu synovial sera obtenu par biopsie guidée par échographie d'une articulation affectée au départ (inscription) et de la même articulation 12 semaines après le traitement. Les procédures de biopsie seront effectuées dans une salle de procédure propre. La procédure de biopsie échographique suit une routine similaire avec 1 à 3 ml d'anesthésique local (lidocaïne à 1 %) injecté dans les tissus mous jusqu'à la capsule articulaire, visualisée sous guidage échographique. 2 à 5 ml supplémentaires d'anesthésique local (1 % de lignocaïne) seront instillés dans les petites articulations, 10 à 15 ml pour les grosses articulations. Pour les articulations plus volumineuses, une aiguille externe coaxiale appropriée peut être utilisée en plus de l'aiguille à biopsie (de 14G à 18G, selon le site) placée dans la capsule articulaire. Une image américaine longitudinale sera utilisée pour détecter l'aiguille et la guider vers un site prédéterminé approprié pour la biopsie. Pour les articulations plus petites, une aiguille de biopsie Quick-Core (16G, longueur de jet 10 mm) sera utilisée sans gaine coaxiale. Le nombre maximum toléré de biopsies par articulation sera tenté dans le but d'obtenir un minimum de 8 à 12 biopsies à récupérer par procédure. Après la procédure, un petit pansement stérile sera placé sur le site d'insertion de l'aiguille. Généralement, cette procédure dure de 30 à 45 minutes depuis l’instillation de l’anesthésique jusqu’à la biopsie finale. Il y a peu de différence dans la durée des procédures entre les petites et les grosses articulations.

Des analyses histologiques du tissu synovial seront réalisées au Laboratoire de Biochimie Expérimentale de l'IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milan (Italie).

Un opérateur effectuera un examen du tissu synovial, aveugle à l'attribution du traitement, aux résultats cliniques, de laboratoire et échographiques.

L'inflammation chronique peut favoriser l'homéostasie métabolique vers une disponibilité oxydative et faible en énergie.

Une analyse métabolomique ciblée sera effectuée sur des échantillons de sang (référence, 12 et 24 semaines) pour quantifier les changements dans les molécules du métabolisme énergétique. Une analyse métabolomique parallèle non ciblée sur les mêmes échantillons sera effectuée à l'aide d'outils bioinformatiques standardisés pour découvrir les voies métaboliques les plus pertinentes impliquées dans la pathogenèse de la CPPD et/ou utiles pour surveiller le parcours thérapeutique du patient CPPD.

Une métabolomique ciblée sera réalisée pour quantifier les petites molécules clés impliquées dans les cycles énergétiques et le stress oxydatif. Dans cette analyse, les métabolites seront extraits du sérum puis leurs concentrations seront comparées aux standards analytiques.

Une métabolomique non ciblée sera réalisée pour profiler l'ensemble de la composition des petites molécules dans le sérum des patients inscrits par rapport aux individus sains standard non traités. Dans cette analyse, les métabolites seront extraits des échantillons et analysés par spectrométrie de masse liquide à haute résolution. Les résultats généreront le profil complet des métabolites et des petites molécules dans le sérum des patients par rapport aux échantillons standardisés. En utilisant différents outils bioinformatiques, il sera alors possible de créer un réseau fonctionnel de métabolites cruciaux et éventuellement d'enzymes actives impliquées dans la procédure.

Les données générées dans cette étude seront enregistrées sur le site d'étude par le personnel d'étude désigné sur un formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) spécifique à l'étude et validé (conformément aux exigences du 21 CFR Part 11). Les eCRF seront conçus afin de servir de rappel tant en ce qui concerne le calendrier que la nature des données à collecter. La page initiale (d'entrée) précisera comment les remplir, conformément aux normes réglementaires satisfaisantes.

Les eCRF seront conçus par le concepteur eCRF désigné de l'unité de gestion des données du CRO, en utilisant un système de gestion des données cliniques validé.

En accord avec des normes réglementaires satisfaisantes, les enquêteurs, les coordinateurs d'étude et les moniteurs d'étude seront informés de l'utilisation appropriée du système électronique eCRF et recevront un manuel d'utilisation contenant des instructions appropriées sur l'utilisation du logiciel, ainsi qu'un identifiant d'utilisateur et un mot de passe individuels et privés. d'avoir accès à l'eCRF. Le nom du personnel autorisé à remplir un eCRF doit être communiqué au moniteur d'étude désigné avant le début de l'essai. Les données saisies dans l'eCRF seront capturées par un système entièrement validé et stockées dans une base de données électronique dédiée sur le site du CRO, correctement conçue par le gestionnaire de données, qui sera utilisée pour produire toutes les analyses statistiques planifiées. Toutes les données des patients seront déclarées sur l'eCRF de manière pseudo-anonyme, identifiant le patient uniquement grâce à un numéro de patient.

L'enquêteur sera responsable de l'exhaustivité, de l'exactitude et de l'actualité des données déclarées. Tous les documents sources doivent être remplis de manière nette et lisible pour garantir une interprétation précise des données. L'enquêteur est tenu de vérifier les données transcrites sur les eCRF.

L'eCRF doit être rempli pendant ou immédiatement après la fin de chaque visite, de préférence dans les 24 heures mais au plus tard cinq jours ouvrables après la visite.

Les contrôleurs de l'étude doivent ensuite vérifier l'exactitude et la validité des eCRF par rapport aux documents sources, le cas échéant. Toutes les données cliniques enregistrées sur l'eCRF seront codées et l'identification est limitée au personnel autorisé impliqué dans l'étude et sous la responsabilité du chercheur. Il est possible que les données cliniques du sujet soient stockées et traitées électroniquement à des fins d'évaluation scientifique, mais toute discussion ou analyse des données se fera toujours de manière anonyme. Les données cliniques, de laboratoire et échographiques seront collectées par l'investigateur, ou par un membre désigné du personnel de l'investigateur, dans les formulaires de rapport de cas clinique préparés ad hoc pour cette étude, puis insérés dans un eCRF par le gestionnaire de données, afin de maintenir la mise en aveugle entre enquêteurs. Un identifiant unique composé du code d'identification de chaque enquêteur sera créé (les deux premières lettres du nom et du prénom).

Les patients seront inscrits sur l'étude eCRF ; le nom du patient ne sera pas enregistré. Un numéro d'identification séquentiel sera automatiquement attribué à chaque patient inscrit à l'essai. Ce numéro identifiera et doit être inclus sur tous les CRF, échelles, questionnaires et autres documents ou communications liés à l'essai. Le consentement explicite pour le traitement des données personnelles sera obtenu du sujet participant (ou de son représentant légalement acceptable) avant la collecte des données. Comme prévu ci-dessus, les systèmes informatiques utilisés pour la collecte de données à distance et le système de stockage et de traitement des données sont validés. La vérification et la vérification croisée des données saisies par le personnel de l'étude à chaque visite seront automatiquement effectuées par le système, selon la nature/le type prédéfini des données, des plages de valeurs et des règles. Toutes les règles appliquées par le système pour vérifier des éléments spécifiques seront détaillées dans un document émis par le service Data Management du CRO. Des requêtes seront automatiquement générées par le système pour toutes les données jugées incohérentes, incorrectes ou manquantes. Les requêtes à résoudre/les données peu claires à corriger (ou à confirmer) seront mises en évidence par le système, pour être facilement identifiées par le personnel de l'étude lors de l'accès au site Web de l'eCRF. Toutes les modifications effectuées par l'enquêteur seront suivies par le système. Au cours de l'étude, le suivi se fera majoritairement par e-mail et par téléphone. Une revue des données sera effectuée (par le gestionnaire de données), au moins une fois par mois, principalement pour vérifier les incohérences des données, l'exhaustivité des dossiers des patients, le respect du protocole et des bonnes pratiques cliniques et l'avancement du recrutement. Une fois que toutes les données ont été saisies dans l'eCRF et que toutes les requêtes en suspens ont été résolues, le moniteur de l'étude autorisera l'investigateur à « geler » les données de l'eCRF du patient. Aucun changement ne sera accepté par le système après le gel. Néanmoins, il peut être encore nécessaire d'éditer des requêtes supplémentaires suite aux contrôles généraux de qualité effectués par le gestionnaire de données de l'étude sur les gelées.

base de données : dans ce cas, les requêtes seront éditées sous forme papier et renvoyées au personnel approprié de l'hôpital/du site d'étude, pour être résolues avec l'aide des moniteurs de l'étude.

Lorsque toutes les données sont reçues, tous les problèmes de données ont été résolus, toutes les vérifications des données et contrôles de qualité ont été effectués et une réunion d'examen des données à l'aveugle a eu lieu, la base de données de l'essai est considérée comme propre et peut être verrouillée. Toute modification de la base de données après cette période ne peut être effectuée que d'un commun accord entre le responsable de l'étude clinique, le statisticien et le gestionnaire de données.

Après le verrouillage de la base de données, l'analyse statistique prévue sera effectuée. Toute modification ultérieure des données enregistrées sera documentée dans un formulaire de journal de base de données.

Tous les événements indésirables (EI) seront enregistrés en permanence dans l'eCRF tout au long de l'essai.

Des statistiques descriptives seront fournies dans des tableaux récapitulatifs selon le type de variable. Les variables continues seront résumées par des statistiques descriptives (nombre de cas, moyenne, écart type (SD), médiane, premier et troisième quartile, minimum et maximum). Les variables catégorielles seront résumées en utilisant le nombre de patients et les pourcentages.

Avant d'être inclus dans l'étude, les patients qui répondent à tous les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude doivent être informés en détail par les personnes déléguées par l'investigateur principal et être mis en mesure de comprendre l'objectif, le sens et la durée de l'étude. étude. Tous les risques/bénéfices, avantages/inconvénients doivent être discutés avec le sujet.

En demandant un consentement éclairé, l'enquêteur informera le patient que la participation à l'étude est volontaire et que le refus n'entraînera pas de perte d'avantage ni ne portera préjudice à la relation avec le médecin de quelque manière que ce soit. En outre, une déclaration sera faite selon laquelle le retrait de l'étude est possible à tout moment sans avoir à donner de motif précis.

Avant l'admission à l'étude, le sujet doit donner son consentement éclairé écrit en signant et en datant le formulaire, dont il recevra une copie signée. Le sujet a la garantie que la participation à l'étude est volontaire et qu'il peut à tout moment se retirer de l'étude sans subir de conséquences.

Le chercheur se conforme au principe du droit du sujet à la protection de la vie privée en vertu du décret législatif n. 196/2003 et ssm, Règlement UE 679/2016 et Lignes directrices de l'Autorité de protection des données du 24/07/2008.

Pour protéger l'identité du patient, l'enquêteur attribuera à chaque patient un code d'identification du patient à utiliser à la place du nom du patient lors de la déclaration d'événements indésirables ou d'autres données liées à l'essai. Les informations personnelles seront confidentielles, mais devront peut-être être examinées par des représentants autorisés et des autorités réglementaires. Le consentement pour permettre l'accès direct aux dossiers médicaux originaux à des fins de vérification des données doit être obtenu du patient avant la participation à l'étude.

Toutes les données cliniques enregistrées sur l'eCRF ou utilisées pour une évaluation plus approfondie sont codées par numéro de patient, date de naissance et identification sont réservées au personnel autorisé impliqué dans l'étude et sous la responsabilité du chercheur. Les données cliniques du sujet seront stockées et traitées électroniquement à des fins d'évaluation scientifique, mais toute discussion ou analyse des données se fera toujours de manière anonyme.

Les résultats des examens médicaux, des tests instrumentaux et de laboratoire seront enregistrés dans l'eCRF du patient. Toutes les informations obtenues au cours du déroulement de l'étude concernant l'état de santé du patient seront considérées comme confidentielles et un accord devra être obtenu avant la divulgation de son identité personnelle à un tiers autre que le personnel autorisé du promoteur de l'étude. et/ou autorité compétente.

Il est possible que les données cliniques du sujet soient stockées et traitées électroniquement à des fins d'évaluation scientifique, mais toute discussion ou analyse des données se fera toujours de manière anonyme.

L'IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milan, Italie) est propriétaire de toutes les données collectées au cours de cet essai. Les enquêteurs et les institutions impliqués dans l'essai clinique permettront la surveillance, les audits et les inspections réglementaires liées à l'essai clinique. Cela inclut la fourniture d’un accès direct aux données et documents originaux.

Le chercheur principal accepte par la présente de traiter toute information non publiée de manière confidentielle et veille à ce que la confidentialité soit également respectée par tout le personnel impliqué dans ce projet. L'investigateur doit informer le médecin généraliste du patient de la participation du patient à l'essai, si le patient est d'accord.

En cas de violation de la confidentialité des données, le chercheur principal informera le délégué à la protection des données de l'Institut afin d'évaluer les stratégies possibles visant à limiter les dommages qui en résultent.

Un rapport d'étude clinique (CSR) sera préparé selon les lignes directrices du sujet E3 de l'ICH. Un CSR intermédiaire et final sera préparé une fois que les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse finale seront respectivement disponibles.

Le rapport comprendra une description détaillée des méthodes pertinentes, une discussion des résultats et une liste de toutes les mesures.

Une ébauche du REA sera soumise au chercheur principal pour commentaires. Après réception des commentaires, ou deux mois plus tard si aucun commentaire n'est reçu, une version finale du CSR sera publiée. Toute modification ultérieure sera considérée comme un amendement au CSR. L'accord et la signature de l'Enquêteur seront obtenus. L'original signé du CSR restera chez le promoteur de l'étude. À la fin de l'étude, l'IEC et l'autorité compétente recevront un résumé du CSR.

Les résultats préliminaires de cette étude, ainsi que les résultats finaux, sous forme de manuscrits, à soumettre à des revues nationales et/ou internationales, ainsi que de posters/communications orales lors de congrès nationaux et/ou internationaux pourront être rapportés par le Autorisation des enquêteurs de l'IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

Tous les chercheurs participant à cette étude se verront attribuer la paternité de toutes les publications incluant des données collectées. Les auteurs de ce protocole se verront attribuer la paternité de toutes sortes de publications indépendamment des contributions personnelles.

Quoi qu'il en soit, la publication ne divulguera ni l'identité des patients, dans le plein respect des lois sur la protection des données actuellement en vigueur, ni aucune information sur les brevets.