Baricitinib bei CPPD – die BAPTIST-Studie (BAPTIST)

Die Calciumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit (CPPD) ist eine häufige Arthropathie bei älteren Menschen (über 55 Jahre) und variiert je nach verwendeter Diagnosemethode (Röntgen, Ultraschall, Synovialflüssigkeitsanalyse oder mikroskopische Analyse) zwischen 7 % und über 45 % Gewebe) und das Alter der Probengruppe. Zur Häufigkeit der Erkrankung liegen keine Daten vor. Osteoarthritis (OA) und CPPD sind in der Regel miteinander verbunden (Alter ist ein gemeinsamer Risikofaktor für beide Krankheiten), aber ihr Zusammenhang ist nicht klar, auch wenn angenommen wird, dass CPPD ein Hauptfaktor ist, der Gelenkschäden verursacht und das klinische Ergebnis von OA verschlechtert. Jüngste Erkenntnisse belegen erhebliche Unterschiede zwischen den beiden Erkrankungen mit OA und begleitender CPPD, die sowohl beim monoartikulären als auch beim polyartikulären Phänotyp einen höheren Entzündungsgrad aufweisen und eher einer seronegativen Arthritis als einer alleinigen vorherrschenden degenerativen Erkrankung ähneln. Das zunehmende Interesse an CPPD wird durch den jüngsten Vorschlag zur Schaffung einer spezifischen Gruppe für Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) unterstrichen, die darauf abzielt, die Kernbereiche der Krankheit und die richtigen Instrumente für die Krankheitsdiagnose und -bewertung im Laufe der Zeit zu ermitteln. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für diese Krankheit bekannt. Die erste Behandlungslinie zielt darauf ab, Schmerzen und Entzündungen durch symptomatische Medikamente (Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente [NSAIDs], Colchicin) zu lindern, die eine gewisse Wirksamkeit zeigen, aber für die Langzeitanwendung ungeeignet sind. Andere Medikamente wurden in spontanen Beobachtungsstudien getestet (Methotrexat [MTX], Interleukin-1 [IL-1]-Inhibitoren), obwohl die Daten zu ihrer Wirksamkeit umstritten sind. In ähnlicher Weise scheinen Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)α-Medikamente ebenfalls nur eine begrenzte Wirkung auf die Entzündung bei CPPD-Erkrankungen zu haben.

Die Janus-Kinase (JAK)-Familie der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen überträgt Signale von mehreren Zytokinen, einschließlich IL-6, und Wachstumsfaktoren. Baricitinib ist ein JAK1/JAK2-Inhibitor, der für den Einsatz bei rheumatoider Arthritis zugelassen ist. Der Einsatz bei mehreren entzündlichen Erkrankungen, darunter Psoriasis und Psoriasis-Arthritis, atopische Dermatitis, entzündliche Darmerkrankungen und systemischer Lupus erythematodes, wird derzeit untersucht, mit ermutigenden Ergebnissen[4]. Da IL-6 eine zentrale Rolle im CPPD-Entzündungsprozess spielt, könnte ein breites Spektrum an Interleukinen und anderen proinflammatorischen Proteinen (einschließlich Interferonen) beteiligt sein. Ein Medikament, das mehr als ein proinflammatorisches Zytokin blockiert, könnte eine vielversprechende Behandlung für eine vielschichtige Krankheit wie CPPD sein.

Derzeit gibt es keine Medikamente mit genauer Indikation für den Einsatz bei CPPD. Veröffentlichte Empfehlungen der Task Force der Europäischen Liga gegen Rheuma (EULAR), basierend auf dem Wirkmechanismus der bei chronischer Arthritis eingesetzten Medikamente, der Narbenliteratur und der Meinung von Experten, legen den Einsatz nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente nahe (NSAIDs) und lokale oder systemische Steroide bei akuten Anfällen, gegebenenfalls kombiniert mit Colchicin und der Verwendung von Hydroxychloroquin oder Methotrexat zur Anwendung bei chronischer Arthritis. Colchicin kann auch zur Prophylaxe bei häufigen akuten Arthritis-Anfällen eingesetzt werden. Eine aktuelle europäische retrospektive Studie zur Behandlung von CPPD zeigte, dass Colchicin und Methotrexat die am häufigsten verwendeten Medikamente der ersten Wahl bei chronischer CPPD waren und sich bei 41,9 % der Patienten für Colchicin und 58,3 % für MTX als wirksam (signifikante Verbesserung) erwiesen. Die 24-Monats-Retentionsrate betrug 29,1 % für Colchicin und 44,4 % für MTX. Hydroxychloroquin zeigte ebenfalls eine gute Wirksamkeit (Verbesserung bei 87,5 % der Patienten), aber nur eine kleine Anzahl von Patienten wurde mit einem solchen Medikament behandelt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass viele Merkmale der CPPD noch unklar sind und untersucht werden müssen. Grundlagenforschung und klinische Forschung sind erforderlich, um die pathogenetischen Mechanismen der Krankheit zu verstehen und möglicherweise die Wirksamkeit verfügbarer Behandlungen zu verstärken. Das Versagen oder die teilweise Wirksamkeit von Medikamenten, die nur ein proinflammatorisches Protein blockieren, weist darauf hin, dass die Pathogenese der Krankheit mehr als einen Weg umfasst. Wir sind daher daran interessiert, Baricitinib als potenzielle Behandlung bei CPPD durch synoviale, klinische, Ultraschall- und biochemische Studien in einer Pilotstudie zu testen.

Alle Teilnehmer profitieren von einer genauen Untersuchung der Krankheit und ihrer Symptome während der Studie mit genauer Überwachung und erhalten die aktuellsten Behandlungsmodalitäten für diese Krankheit. Das interventionelle Medikament, das bereits im Handel ist und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen (juvenile entzündliche Arthritis, atopische Dermatitis) eingesetzt wird, hat sich als äußerst wirksam bei der Linderung von Entzündungen und Gelenkschmerzen erwiesen. Darüber hinaus blockiert Baricitinib eines der am stärksten ausgeprägten proinflammatorischen Zytokine bei CPPD, IL-6, was die Möglichkeit verbesserter Ergebnisse bei dieser Krankheit erhöht.

Daher könnte die Studie den Weg für Studien der Phasen II und III ebnen und allen Patienten mit CPPD Hoffnung auf eine Behandlungsoption geben, da es kein Medikament mit einer spezifischen Indikation für CPPD gibt.

In den frühen Jahren der Einführung von JAK-Inhibitoren (JAKi) in der klinischen Praxis gab es Bedenken hinsichtlich kardiovaskulärer und thromboembolischer Ereignisse, insbesondere bei Tofacitinib, was zu einer umfassenden Bewertung der gesamten Arzneimittelklasse führte. Die realen Daten waren jedoch beruhigend. Ein aktueller Leitartikel, der Studien vor und nach der Markteinführung von Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis untersucht, hebt hervor, dass das tatsächliche Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen weiterhin unklar ist. Post-Marketing-Studien haben keinen signifikanten Anstieg der MACE-Inzidenz und in einigen Fällen eine geringere Inzidenz bei mit Baricitinib behandelten RA-Patienten gezeigt.

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (UE) scheint nicht mit der JAKi-Dosierung zu korrelieren, könnte aber mit einer hohen Krankheitsaktivität verbunden sein, da anhaltende Entzündungen ein bekannter Risikofaktor für MACE sind. Die Analyse legt nahe, dass zu den Hauptrisikofaktoren für MACE während der Behandlung mit Baricitinib eine Vorgeschichte von MACE und fortgeschrittenes Alter gehören (obwohl kein spezifischer Schwellenwert angegeben ist). In dieser Studie werden Patienten mit kürzlich aufgetretenem MACE (<6 Monate) ausgeschlossen. Personen mit einer länger zurückliegenden Vorgeschichte von MACE werden einer gründlichen Beurteilung des kardiovaskulären Risikos unterzogen und können nach Einschätzung des Arztes aufgenommen werden, da anhaltende Gelenkentzündungen ein Risikofaktor für MACE sind und behandelt werden sollten. Ein wichtiger Aspekt, den es zu beachten gilt, sind schließlich die jüngsten Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass akute CPPD-Arthritis auch ein Risikofaktor für MACE ist.

Unter Berücksichtigung aller oben genannten Aspekte, des Anstiegs des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit unkontrollierter Entzündung und der möglichen unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren werden daher nur Patienten, die ein eindeutig günstiges Nutzen-Risiko-Profil aufweisen, sowohl die Einschluss- als auch die Aufnahmekriterien erfüllen Ausschlusskriterien erfüllt und konnten in die Studie aufgenommen werden.

Das Hauptziel dieser Proof-of-Concept-Studie besteht darin, die Wirkung von Baricitinib auf die Entzündung der Synovialmembran bei CPPD zu bewerten. Das Ergebnis für das primäre Ziel sind die Veränderungen im CD68-Scoring des Synovialgewebes nach 12 Wochen, ein objektives Ergebnismaß.

Die sekundären Ziele der Studie sind:

• Zur Beurteilung von Veränderungen des Krenn-Synovitis-Scores und der Zytokine auf Synovialebene;
• Um die Verbesserung der vom Patienten berichteten Ergebnisse (PROs) und Schmerzen zu bewerten;
• Zur Feststellung von Veränderungen bei der Ultraschalluntersuchung im Hinblick auf Kalziumkristallablagerungen, Synovitis und degenerative Veränderungen;
• Um Untergruppen der Krankheit zu identifizieren, die besser auf die Behandlung ansprechen könnten;
• Um die Wirkung von Baricitinib auf die Serumzytokinspiegel auf Plasmaebene zu bewerten.

Schließlich sind die explorativen Ziele der Studie:

• Untersuchung der möglichen Auswirkungen von Baricitinib auf den Gesamtstoffwechsel;
• Untersuchung der Unterschiede in biochemischen und immunhistologischen Markern zwischen Patienten mit akuter und chronischer Form von CPPD.

Das Ergebnis von Baricitinib wird anhand des Behandlungsstandards für CPPD-Arthropathie getestet, wie er in den Empfehlungen für die Behandlung von CPPD aus dem Jahr 2011 definiert ist.

Dies ist eine nationale, prospektive, monozentrische, randomisierte, kontrollierte pharmakologische Phase-II-Studie mit einem Zentrum. Aufeinanderfolgende Patienten, die innerhalb von 18 Monaten die Ambulanz des IRCCS Ospedale Galeazzi – Sant'Ambrogio erreichen und die Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/EULAR 2023 für CPPD-Erkrankungen erfüllen und zu einer der unten beschriebenen klinischen Untergruppen von CPPD gehören , wird in zwei Gruppen eingeschrieben und randomisiert. Eine Gruppe erhält Baricitinib in einer Dosis von 4 mg/Tag, während die zweite Gruppe die Standardbehandlung erhält, für insgesamt 32 Patienten, 16 für jede Gruppe. Randomisierung und Arzneimittelverabreichung werden von einem Bediener durchgeführt, während klinische, Labor- und Ultraschalluntersuchungen sowie histologische Untersuchungen von verschiedenen Bedienern durchgeführt werden, die für die Behandlungsarme der Patienten blind sind.

Die Studie umfasst drei verschiedene Phasen:

1. Screening/Einschreibung: Phase zur Patientenauswahl und Einholung der Einwilligung. Screening und Einschreibung können zusammenfallen
2. Behandlung: Phase der Arzneimittelverabreichung (Baricitinib oder Vergleichspräparat); Der Behandlungszeitraum besteht aus einer 24-wöchigen Arzneimittelverabreichung und fällt daher mit den Studienbesuchen zusammen.
3. Studienbesuche: 24 Wochen Therapiekontrolle, unterbrochen durch Besuche in Woche 4, 12 und 24.

Die voraussichtliche Gesamtdauer der klinischen Studie beträgt 28 Monate, davon:

• Von Monat 0 bis Monat 18 für die Einschreibung
• Von Monat 1 bis Monat 24 für Studienbesuche Der nicht verblindete Kliniker stellt bei jedem Besuch alle Medikamente in ausreichender Menge zur Verfügung, um den nächsten Studienbesuch zu erreichen.

Die Anzahl der an die Patienten abgegebenen Tabletten jedes Medikaments und die tatsächliche Anzahl der eingenommenen Tabletten werden bei jedem Besuch registriert.

Alle im Protokoll aufgeführten Medikamente werden von der Institutsapotheke im Krankenhaus selbst gelagert, etikettiert und an den Arzt abgegeben. Jegliche Arzneimittelreste werden am Ende der Studie von der Apotheke gemäß den Institutsverfahren vernichtet. Die Apotheke verfügt über eine entsprechende Qualitätszertifizierung und befolgt die von der Institution genehmigten internen Verfahren für die Verwaltung experimenteller Arzneimittel.

Die nicht verblindeten Ärzte und die Apotheke (siehe unten) führen eine kumulative Bestands- und Abgabeaufzeichnung und sorgen dafür, dass alle Vorräte unter angemessenen Sicherheitsbedingungen aufbewahrt werden. Es werden angemessene Aufzeichnungen über den Empfang und die Verwendung bzw. den Verlust des Arzneimittels aufbewahrt. Dieses Inventarprotokoll muss jederzeit zur Einsichtnahme verfügbar sein.

Für jeden aufgenommenen Patienten werden vollständige demografische (Alter, Geschlecht, Art der beruflichen Tätigkeit, Rauchgewohnheiten) und anthropometrische Daten (Größe und Gewicht) erfasst. Darüber hinaus werden vollständige anamnestische Daten erhoben. Sie umfassen insbesondere Informationen über frühere oder aktuelle Therapien (sowohl fortlaufende als auch bedarfsorientierte, einschließlich Steroide, NSAIDs, DMARDs und biologische DMARDs), das Datum des Symptombeginns, die Krankheitsdauer und die wichtigsten Komorbiditäten.

Alle Patienten werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um das Vorhandensein empfindlicher und geschwollener Gelenke anhand der Anzahl der 44 geschwollenen Gelenke und des Ritchie-Gelenkindex zu beurteilen.

Ein Co-Untersucher, der keine Kenntnis von der Behandlungszuteilung, Ultraschall- und Laborbefunden hat, wird die klinische Untersuchung durchführen. Die Verblindung dieses Prüfers wird durch Patientenschulung und Informationskompartimentierung sichergestellt. Der Patient trägt eine Schutzkleidung, um dem Arzt nicht mitzuteilen, welches Medikament er/sie einnimmt. Darüber hinaus wird das gesamte an der Studie beteiligte Personal angewiesen, die Therapien der Patienten dem verblindeten Prüfarzt nicht preiszugeben. Dieser Prüfer hat keinen Zugriff auf das klinische und/oder experimentelle Material, in dem die therapeutische Indikation angegeben ist, und führt nur die klinische Untersuchung durch. Schließlich ist das primäre Ergebnis der Studie eine objektive, quantitative Messung und das Personal, das die Analyse durchführt, wird keinen Kontakt mit den Patienten haben. Dadurch wird die Verblindung für den primären Endpunkt der Studie sichergestellt. Während der Besuche werden alle begleitenden Behandlungen aufgezeichnet. Alle Patienten füllen vor der klinischen Beurteilung selbstständig die folgenden PROs aus: HAQ, WOMAC und ein VAS für Schmerzen an den betroffenen Gelenken.

Zu den Standardblutuntersuchungen gehören: ESR, hsCRP, Blutbild, Transaminase, Kreatinin, Ferritin, Gesamtkalzium, ionisiertes Kalzium, anorganisches Phosphat, Magnesium, 25(OH)Vitamin-D, intaktes PTH, Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyceride, CPK. Zu den zirkulierenden Zytokinen gehören IL-1, IL-6, IL-8, Anti-TNFα, Interferon α und γ sowie TGFβ.

Die Ultraschalluntersuchung umfasst die Handgelenke und Hände, Knie und die betroffenen Gelenke, sofern sie sich von Händen/Handgelenken/Knie unterscheiden. Es wird zu Studienbeginn, nach 4, 12 und 24 Wochen durchgeführt. Die Ultraschall-Elementarläsionen und die Ergebnisse werden gemäß den veröffentlichten Definitionen bereitgestellt. Ultraschalluntersuchungen werden von einem Bediener durchgeführt, der für die Behandlung und die klinischen/Laborbefunde gemäß den EULAR-Standardverfahren für Ultraschall blind ist.

Synovialgewebe wird durch US-gesteuerte Biopsie eines betroffenen Gelenks zu Studienbeginn (Einschreibung) und aus demselben Gelenk 12 Wochen nach der Behandlung gewonnen. Die Biopsieverfahren werden in einem sauberen Behandlungsraum durchgeführt. Das Ultraschallbiopsieverfahren folgt einer ähnlichen Routine, bei der 1–3 ml Lokalanästhetikum (1 % Lidocain) in die Weichteile bis zur Gelenkkapsel injiziert und unter US-Anleitung visualisiert wird. Weitere 2–5 ml Lokalanästhetikum (1 % Lignocain) werden in kleine Gelenke eingeträufelt, 10–15 ml in große Gelenke. Bei größeren Gelenken kann zusätzlich zur Kernbiopsienadel (von 14G bis 18G, je nach Lokalisation) eine geeignete koaxiale Außennadel verwendet werden, die in der Gelenkkapsel platziert wird. Ein longitudinales US-Bild wird verwendet, um die Nadel zu erkennen und sie zu einer geeigneten vorbestimmten Stelle für die Biopsie zu führen. Für kleinere Gelenke wird eine Quick-Core-Biopsienadel (16G, Stichlänge 10 mm) ohne Koaxialhülse verwendet. Es wird versucht, die maximal tolerierte Anzahl von Biopsien pro Gelenk zu erreichen, mit dem Ziel, dass pro Eingriff mindestens 8–12 Biopsien entnommen werden. Nach dem Eingriff wird ein kleiner steriler Verband über die Einstichstelle der Nadel gelegt. Normalerweise dauert dieser Eingriff 30 bis 45 Minuten von der Instillation des Anästhetikums bis zur endgültigen Biopsie. Es gibt kaum Unterschiede in der Dauer der Eingriffe zwischen kleinen und großen Gelenken.

Histologische Analysen des Synovialgewebes werden im Labor für experimentelle Biochemie des IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Mailand (Italien) durchgeführt.

Ein Operateur führt eine Untersuchung des Synovialgewebes durch, ohne Rücksicht auf die Behandlungszuordnung sowie klinische, Labor- und Ultraschallbefunde.

Die chronische Entzündung kann die metabolische Homöostase hin zu oxidativer und geringer Energieverfügbarkeit begünstigen.

An Blutproben (Ausgangswert, 12 und 24 Wochen) werden gezielte Metabolomics-Analysen durchgeführt, um die Veränderungen in den Energiestoffwechselmolekülen zu quantifizieren. Parallele ungezielte Metabolomics-Analysen derselben Proben werden unter Verwendung standardisierter Bioinformatik-Tools durchgeführt, um die relevantesten Stoffwechselwege zu entdecken, die an der Pathogenese von CPPD beteiligt sind und/oder für die Überwachung des Therapiepfads des CPPD-Patienten wertvoll sind.

Durch gezielte Metabolomik werden wichtige kleine Moleküle quantifiziert, die an Energiekreisläufen und oxidativem Stress beteiligt sind. Bei dieser Analyse werden die Metaboliten aus dem Serum extrahiert und anschließend ihre Konzentrationen mit den analytischen Standards verglichen.

Es werden ungezielte Metabolomics durchgeführt, um die gesamte Zusammensetzung kleiner Moleküle im Serum der eingeschlossenen Patienten im Vergleich zu den standardmäßig nicht behandelten gesunden Personen zu profilieren. Bei dieser Analyse werden Metaboliten aus Proben extrahiert und mittels hochauflösender Flüssigkeitsmassenspektrometrie analysiert. Die Ergebnisse werden das vollständige Profil von Metaboliten und kleinen Molekülen im Serum von Patienten im Vergleich zu standardisierten Proben erstellen. Mit verschiedenen bioinformatischen Werkzeugen wird es dann möglich sein, ein funktionelles Netzwerk aus entscheidenden Metaboliten und möglicherweise den aktiven Enzymen zu schaffen, die an dem Verfahren beteiligt sind.

Die in dieser Studie generierten Daten werden am Studienort vom beauftragten Studienpersonal auf einem studienspezifischen, validierten (gemäß 21 CFR Teil 11-Anforderungen) elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) aufgezeichnet. eCRFs werden so konzipiert, dass sie sowohl hinsichtlich des Zeitpunkts als auch der Art der zu sammelnden Daten als Erinnerung dienen. Auf der ersten (Eintrags-)Seite wird angegeben, wie diese in Übereinstimmung mit zufriedenstellenden regulatorischen Standards auszufüllen sind.

eCRFs werden vom ernannten eCRF-Designer der Datenmanagementeinheit des CRO unter Verwendung eines validierten klinischen Datenmanagementsystems entworfen.

In Übereinstimmung mit zufriedenstellenden regulatorischen Standards werden die Prüfärzte, Studienkoordinatoren und Studienmonitore in die ordnungsgemäße Verwendung des elektronischen eCRF-Systems eingewiesen und erhalten ein Benutzerhandbuch mit entsprechenden Anweisungen zur Softwarenutzung sowie eine individuelle, private Benutzer-ID und ein Passwort um Zugriff auf das eCRF zu haben. Die Namen des Personals, das zum Ausfüllen eines eCRFs berechtigt ist, müssen dem zugewiesenen Studienmonitor vor Beginn der Studie mitgeteilt werden. Die im eCRF eingegebenen Daten werden von einem vollständig validierten System erfasst und in einer speziellen elektronischen Datenbank am CRO-Standort gespeichert, die vom Datenmanager ordnungsgemäß gestaltet wurde und zur Erstellung aller geplanten statistischen Analysen verwendet wird. Alle Patientendaten werden pseudoanonym im eCRF gemeldet, wobei der Patient nur durch eine Patientennummer identifiziert wird.

Der Prüfer ist für die Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der gemeldeten Daten verantwortlich. Alle Quelldokumente sollten sauber und leserlich ausgefüllt werden, um eine genaue Interpretation der Daten zu gewährleisten. Der Prüfer ist verpflichtet, die in die eCRFs übertragenen Daten zu überprüfen.

Das eCRF sollte während oder unmittelbar nach Abschluss jedes Besuchs ausgefüllt werden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, spätestens jedoch fünf Werktage nach dem Besuch.

Anschließend müssen die Studienmonitore die eCRFs ggf. anhand der Quelldokumente auf Richtigkeit und Gültigkeit prüfen. Alle im eCRF aufgezeichneten klinischen Daten werden kodiert und die Identifizierung ist auf autorisiertes Personal beschränkt, das an der Studie beteiligt ist und unter der Verantwortung des Forschers liegt. Es ist möglich, dass die klinischen Daten des Probanden zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung elektronisch gespeichert und verarbeitet werden, eine Diskussion oder Analyse der Daten erfolgt jedoch stets anonym. Klinische, Labor- und Ultraschalldaten werden vom Prüfarzt oder einem benannten Mitarbeiter des Prüfarztes in den für diese Studie ad hoc vorbereiteten klinischen Fallberichtsformularen erfasst und dann vom Datenmanager in ein eCRF eingefügt, um die Verblindung zwischen den Daten aufrechtzuerhalten Ermittler. Es wird eine eindeutige ID erstellt, die aus dem Identifikationscode jedes Prüfers besteht (die ersten beiden Buchstaben des Vor- und Nachnamens).

Die Patienten werden im Studien-eCRF registriert. Der Name des Patienten wird nicht erfasst. Jedem in der Studie registrierten Patienten wird automatisch eine fortlaufende Identifikationsnummer zugewiesen. Diese Nummer dient zur Identifizierung und muss in allen CRFs, Skalen, Fragebögen und anderen studienbezogenen Dokumenten oder Mitteilungen enthalten sein. Vor der Datenerhebung wird die ausdrückliche Einwilligung der teilnehmenden Person (oder ihres gesetzlich zulässigen Vertreters) zur Verarbeitung personenbezogener Daten eingeholt. Wie oben erwartet, werden Computersysteme, die zur Ferndatenerfassung verwendet werden, sowie das System zur Datenspeicherung und -verarbeitung validiert. Die Überprüfung und Gegenüberprüfung der vom Studienpersonal bei jedem Besuch eingegebenen Daten wird vom System automatisch entsprechend vordefinierter Art/Typ der Daten, Wertebereichen und Regeln durchgeführt. Alle Regeln, die das System zur Prüfung bestimmter Elemente anwendet, werden in einem Dokument detailliert beschrieben, das vom Datenverwaltungsdienst des CRO herausgegeben wird. Für alle Daten, die inkonsistent, falsch oder fehlend sind, werden vom System automatisch Abfragen generiert. Zu klärende Fragen/unklare Daten, die korrigiert (oder bestätigt) werden müssen, werden vom System hervorgehoben, sodass sie vom Studienpersonal beim Zugriff auf die eCRF-Website leicht identifiziert werden können. Alle vom Prüfer vorgenommenen Änderungen werden vom System verfolgt. Während der Studie erfolgt die Überwachung überwiegend per E-Mail und Telefon. Mindestens einmal im Monat wird eine Datenüberprüfung (durch den Datenmanager) durchgeführt, hauptsächlich um Dateninkonsistenzen, die Vollständigkeit der Patientenakten, die Einhaltung des Protokolls und der guten klinischen Praxis sowie den Fortschritt der Registrierung zu überprüfen. Sobald alle Daten in das eCRF eingegeben und alle offenen Fragen geklärt sind, ermächtigt der Monitor der Studie den Prüfer, die Daten des eCRF des Patienten „einzufrieren“. Nach dem Einfrieren werden vom System keine Änderungen mehr akzeptiert. Dennoch kann es nach allgemeinen Qualitätskontrollprüfungen, die der Datenmanager der Studie für die eingefrorene Studie durchführt, erforderlich sein, zusätzliche Abfragen zu bearbeiten.

Datenbank: Für den Fall, dass Anfragen in Papierform bearbeitet und an das entsprechende Personal des Krankenhauses/Studienstandorts weitergeleitet werden, werden sie mit Unterstützung der Studienmonitore geklärt.

Wenn alle Daten eingegangen sind, alle Datenprobleme gelöst wurden, alle Datenprüfungen und Qualitätskontrollprüfungen durchgeführt wurden und eine Blindbesprechung zur Datenüberprüfung stattgefunden hat, gilt die Studiendatenbank als sauber und kann gesperrt werden. Jegliche Änderungen an der Datenbank nach diesem Zeitpunkt können nur im gegenseitigen Einvernehmen zwischen dem Leiter der klinischen Studie, dem Statistiker und dem Datenmanager vorgenommen werden.

Nach der Datenbanksperre wird die geplante statistische Analyse durchgeführt. Jede weitere Änderung der aufgezeichneten Daten wird in einem Datenbankprotokoll dokumentiert.

Alle unerwünschten Ereignisse (UE) werden während der gesamten Studie kontinuierlich im eCRF aufgezeichnet.

Beschreibende Statistiken werden je nach Variablentyp in Übersichtstabellen bereitgestellt. Kontinuierliche Variablen werden durch deskriptive Statistiken zusammengefasst (Anzahl der Fälle, Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, erstes und drittes Quartil, Minimum und Maximum). Kategoriale Variablen werden anhand von Patientenzahlen und Prozentsätzen zusammengefasst.

Patienten, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllen, sollten vor der Aufnahme in die Studie durch vom Studienleiter beauftragte Personen ausführlich aufgeklärt und in die Lage versetzt werden, Ziel, Bedeutung und Dauer der Studie zu verstehen Studie. Alle Risiken/Nutzen, Vorteile/Nachteile müssen mit dem Probanden besprochen werden.

Bei der Einholung der Einwilligung nach Aufklärung informiert der Prüfer den Patienten darüber, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass eine Verweigerung nicht zum Verlust von Vorteilen führt oder die Beziehung zum Arzt in irgendeiner Weise beeinträchtigt. Darüber hinaus wird erklärt, dass ein Rücktritt vom Studium jederzeit ohne Angabe von Gründen möglich ist.

Vor der Zulassung zur Studie muss der Proband seine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, indem er das Formular unterschreibt und datiert, von dem er eine unterzeichnete Kopie erhält. Dem Probanden wird garantiert, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass er jederzeit ohne Konsequenzen aus der Studie aussteigen kann.

Der Forscher beachtet den Grundsatz des Rechts des Subjekts auf Schutz der Privatsphäre gemäß dem Gesetzesdekret Nr. 196/2003 und ssm, EU-Verordnung 679/2016 und Richtlinien der Datenschutzbehörde vom 24.07.2008.

Um die Identität des Patienten zu schützen, weist der Prüfer jedem Patienten einen Patientenidentifikationscode zu, der anstelle des Namens des Patienten bei der Meldung unerwünschter Ereignisse oder anderer studienbezogener Daten verwendet wird. Persönliche Daten werden vertraulich behandelt, müssen jedoch möglicherweise von autorisierten Vertretern und Aufsichtsbehörden überprüft werden. Vor der Teilnahme an der Studie muss der Patient seine Zustimmung zum direkten Zugriff auf Original-Krankenakten zur Datenüberprüfung einholen.

Alle im eCRF aufgezeichneten oder für die weitere Auswertung verwendeten klinischen Daten werden nach Patientennummer und Geburtsdatum kodiert. Die Identifizierung ist auf autorisiertes, an der Studie beteiligtes Personal beschränkt und unterliegt der Verantwortung des Forschers. Klinische Daten des Probanden werden zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung elektronisch gespeichert und verarbeitet, die Diskussion oder Analyse der Daten erfolgt jedoch stets anonym.

Die Ergebnisse der medizinischen Untersuchungen, Instrumenten- und Labortests werden im Patienten-eCRF aufgezeichnet. Alle während der Durchführung der Studie erhaltenen Informationen über den Gesundheitszustand des Patienten werden als vertraulich betrachtet und vor der Offenlegung seiner persönlichen Identität an Dritte, die nicht das autorisierte Personal des Studiensponsors sind, muss sein Einverständnis eingeholt werden und/oder zuständige Behörde.

Es ist möglich, dass die klinischen Daten des Probanden zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung elektronisch gespeichert und verarbeitet werden, eine Diskussion oder Analyse der Daten erfolgt jedoch stets anonym.

Das IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Mailand, Italien) ist Eigentümer aller im Rahmen dieser Studie gesammelten Daten. An der klinischen Studie beteiligte Forscher und Institutionen ermöglichen Überwachung, Audits und behördliche Inspektionen im Zusammenhang mit der klinischen Studie. Dazu gehört auch der direkte Zugriff auf Originaldaten und -dokumente.

Der Hauptforscher erklärt sich hiermit damit einverstanden, alle unveröffentlichten Informationen vertraulich zu behandeln und stellt sicher, dass die Vertraulichkeit auch von allen an diesem Projekt beteiligten Mitarbeitern gewahrt bleibt. Der Prüfer sollte den Hausarzt des Patienten über die Teilnahme des Patienten an der Studie informieren, sofern der Patient damit einverstanden ist.

Im Falle einer Verletzung des Datengeheimnisses informiert der Hauptermittler den Institutsdatenschutzbeauftragten, um mögliche Strategien zur Begrenzung des daraus resultierenden Schadens zu prüfen.

Ein klinischer Studienbericht (CSR) wird gemäß den ICH-Thema-E3-Richtlinien erstellt. Sobald die Ergebnisse der Zwischen- bzw. Endanalyse vorliegen, werden ein vorläufiger und ein endgültiger CSR erstellt.

Der Bericht enthält eine ausführliche Beschreibung der relevanten Methoden, eine Diskussion der Ergebnisse und eine Auflistung aller Messungen.

Ein Entwurf des CSR wird dem Hauptforscher zur Stellungnahme vorgelegt. Nach Eingang der Kommentare oder zwei Monate später, wenn keine Kommentare eingehen, wird eine endgültige Fassung des CSR herausgegeben. Jede spätere Änderung wird als Ergänzung des CSR betrachtet. Die Zustimmung und Unterschrift des Prüfarztes wird eingeholt. Das unterschriebene Original der CSR verbleibt beim Studienträger. Am Ende der Studie erhalten die IEC und die zuständige Behörde eine Zusammenfassung der CSR.

Über die vorläufigen Ergebnisse dieser Studie sowie die endgültigen Ergebnisse in Form von Manuskripten zur Einreichung bei nationalen und/oder internationalen Fachzeitschriften sowie in Postern/mündlichen Mitteilungen auf nationalen und/oder internationalen Kongressen könnte von der berichtet werden Ermittler mit Genehmigung des IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

Allen an dieser Studie teilnehmenden Forschern wird die Autorenschaft für alle Veröffentlichungen zuerkannt, die gesammelte Daten enthalten. Den Autoren dieses Protokolls wird die Autorenschaft für Veröffentlichungen aller Art unabhängig von persönlichen Beiträgen übertragen.

In jedem Fall werden in der Veröffentlichung weder die Identität der Patienten offengelegt, noch werden die derzeit geltenden Datenschutzgesetze vollständig respektiert, noch werden Patentinformationen offengelegt.