Baricitinib en CPPD: el estudio BAPTIST (BAPTIST)

La enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico (CPPD) es una artropatía frecuente en personas mayores (mayores de 55 años), variando del 7% a más del 45% dependiendo del método diagnóstico utilizado (rayos X, ecografía, análisis del líquido sinovial o análisis microscópico de tejidos) y la edad del grupo de muestra. No se dispone de datos sobre la incidencia de la enfermedad. La osteoartritis (OA) y la CPPD suelen estar asociadas (el envejecimiento es un factor de riesgo común para ambas enfermedades), pero su relación no está clara incluso si se cree que la CPPD es un factor principal que causa daño articular y empeora el resultado clínico de la OA. La evidencia reciente destaca diferencias sustanciales entre las dos enfermedades: la OA y la CPPD concomitante presentan un mayor grado de inflamación tanto en el fenotipo monoarticular como en el poliarticular, asemejándose más a una artritis seronegativa que a una enfermedad degenerativa prevalente sola. El creciente interés en la CPPD se ve subrayado por la reciente propuesta para la creación de un grupo específico de Medidas de Resultados en Reumatología (OMERACT) destinado a establecer los dominios centrales de la enfermedad y los instrumentos adecuados para el diagnóstico y la evaluación de la enfermedad a lo largo del tiempo. Actualmente no se ha identificado ningún tratamiento específico para esta enfermedad. La primera línea de tratamiento está diseñada para reducir el dolor y la inflamación mediante fármacos sintomáticos (esteroides, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], colchicina) que demuestran cierta eficacia pero que no son adecuados para su uso a largo plazo. Se han probado otros fármacos en estudios observacionales espontáneos (metotrexato [MTX], inhibidores de la interleucina-1 [IL-1]), aunque los datos sobre su eficacia son controvertidos. De manera similar, los fármacos antifactor de necrosis tumoral (TNF) α también parecen tener un efecto limitado sobre la inflamación en la enfermedad de CPPD.

La familia Janus quinasa (JAK) de tirosina quinasas no receptoras transduce señales de múltiples citocinas, incluida la IL-6, y factores de crecimiento. Baricitinib es un inhibidor de JAK1/JAK2 aprobado para su uso en la artritis reumatoide. Se está investigando su uso en varias enfermedades inflamatorias, incluidas la psoriasis y la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus eritematoso sistémico, con resultados alentadores[4]. Como la IL-6 desempeña un papel central en el proceso inflamatorio de la CPPD, podría estar implicado un amplio espectro de interleucinas y otras proteínas proinflamatorias (incluidos los interferones). Un fármaco que actúe bloqueando más de una citocina proinflamatoria podría ser un tratamiento prometedor para una enfermedad multifacética como la CPPD.

Por el momento no existen fármacos con indicación precisa para su uso en CPPD. Las recomendaciones publicadas por el grupo de trabajo de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR), basadas en el mecanismo de acción de los fármacos utilizados en la artritis crónica, en la literatura especializada y en la opinión de expertos, sugieren el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides. (AINE) y esteroides locales o sistémicos para ataques agudos combinados si es necesario con colchicina y el uso de hidroxicloroquina o metotrexato para el uso en artritis crónica. La colchicina también se puede utilizar como profilaxis en caso de ataques agudos frecuentes de artritis. Un estudio retrospectivo europeo reciente sobre el tratamiento de la CPPD demostró que la colchicina y el metotrexato fueron los fármacos de primera línea más utilizados para la CPPD crónica y demostraron ser eficientes (mejora significativa) en el 41,9% de los pacientes con colchicina y en el 58,3% con MTX. La tasa de retención a 24 meses fue del 29,1% para colchicina y del 44,4% para MTX. La hidroxicloroquina también demostró una buena eficacia (mejoría en el 87,5% de los pacientes), pero sólo un pequeño número de pacientes estaban en tratamiento con dicho fármaco.

En resumen, muchas características del CPPD aún no están claras y es necesario investigarlas. La investigación básica y clínica es necesaria para comprender los mecanismos patogénicos de la enfermedad y posiblemente ampliar la eficacia de los tratamientos disponibles. El fracaso o la eficacia parcial de fármacos que bloquean sólo una proteína proinflamatoria indica que la patogénesis de la enfermedad involucra más de una vía. Por tanto, estamos interesados ​​en probar Baricitinib como tratamiento potencial en CPPD mediante estudio sinovial, clínico, ecográfico y bioquímico en un estudio piloto.

Todos los participantes se beneficiarán de una visita de estudio exhaustiva de la enfermedad y sus síntomas durante el estudio con un seguimiento preciso y se les otorgarán las modalidades de tratamiento más actualizadas para esta enfermedad. El fármaco intervencionista, que ya se comercializa y se utiliza en pacientes con artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias (artritis inflamatoria juvenil, dermatitis atópica), ha resultado muy eficaz para reducir la inflamación y el dolor articular. Además, baricitinib bloquea una de las citocinas proinflamatorias más expresadas en la CPPD, la IL-6, lo que aumenta la posibilidad de mejores resultados en esta enfermedad.

Por lo tanto, el estudio podría abrir el camino para ensayos de fase II y III, dando esperanza a todos los pacientes con CPPD de una opción de tratamiento, ya que no existe ningún fármaco con indicación específica para la CPPD.

En los primeros años de los inhibidores de JAK (JAKi) en la práctica clínica, surgieron preocupaciones sobre eventos cardiovasculares y tromboembólicos, particularmente con tofacitinib, lo que provocó una evaluación integral de toda la clase de fármacos. Sin embargo, los datos del mundo real han sido tranquilizadores. Un editorial reciente que revisa los estudios previos y posteriores a la comercialización de tofacitinib, baricitinib y upadacitinib en la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondiloartritis axial destaca que el riesgo real de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con enfermedades inflamatorias aún no está claro. Los estudios poscomercialización no han mostrado un aumento significativo en la incidencia de MACE y, en algunos casos, una incidencia menor en pacientes con AR tratados con baricitinib.

La incidencia de eventos adversos (EA) no parece correlacionarse con la dosis de JAKi, pero puede estar relacionada con una alta actividad de la enfermedad, ya que la inflamación persistente es un factor de riesgo conocido para MACE. El análisis sugiere que los principales factores de riesgo de MACE durante el tratamiento con baricitinib incluyen antecedentes de MACE y edad avanzada (aunque no se proporciona ningún umbral específico). En este estudio, se excluirán los pacientes con MACE reciente (<6 meses). Aquellos con antecedentes más lejanos de MACE se someterán a una evaluación exhaustiva del riesgo cardiovascular y podrán inscribirse según el criterio del médico, considerando que la inflamación articular persistente es un factor de riesgo de MACE y debe tratarse. Finalmente, un aspecto importante a tener en cuenta son los hallazgos recientes que sugieren que la artritis aguda por CPPD también es un factor de riesgo de MACE.

Por lo tanto, teniendo en cuenta todas las cuestiones mencionadas anteriormente, el aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con inflamación no controlada y los posibles eventos adversos en pacientes con factores de riesgo específicos, sólo los pacientes que tengan un perfil beneficio/riesgo claramente favorable cumplirán tanto la inclusión como criterios de exclusión y podrían ser inscritos en el estudio.

El objetivo principal de este estudio de prueba de concepto es evaluar el efecto de baricitinib sobre la inflamación de la membrana sinovial en la CPPD. El resultado del objetivo principal son los cambios en la puntuación de CD68 del tejido sinovial a las 12 semanas, una medida de resultado objetiva.

Los objetivos secundarios del estudio son:

• Evaluar cambios en la puntuación de sinovitis de Krenn y las citocinas a nivel sinovial;
• Evaluar la mejora de los resultados informados por los pacientes (PRO) y el dolor;
• Determinar cambios en el examen ecográfico en términos de depósito de cristales de calcio, sinovitis y cambios degenerativos;
• Identificar subconjuntos de la enfermedad que podrían tener una mejor respuesta al tratamiento;
• Evaluar el efecto de baricitinib sobre los niveles de citocinas séricas a nivel plasmático.

Finalmente, los objetivos exploratorios del estudio son:

• Explorar el posible impacto inducido por baricitinib en el metabolismo de todo el cuerpo;
• Explorar las diferencias en los marcadores bioquímicos e inmunohistológicos entre pacientes con la forma aguda y crónica de CPPD.

El resultado de baricitinib se comparará con el estándar de atención para la artropatía por CPPD según lo definido por las recomendaciones de 2011 para el manejo de la CPPD.

Se trata de un ensayo farmacológico de fase II, unicéntrico, nacional, prospectivo, monocéntrico, aleatorizado y controlado. Pacientes consecutivos que llegaron a la clínica ambulatoria del IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio en un período de 18 meses y que cumplieron con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)/EULAR de 2023 para la enfermedad de CPPD, pertenecientes a cualquiera de los subconjuntos clínicos de CPPD que se describen a continuación. , será inscrito y asignado al azar en dos grupos. Un grupo recibirá baricitinib a una dosis de 4 mg/día, mientras que el segundo grupo recibirá la atención estándar, para un total de 32 pacientes, 16 para cada grupo. La aleatorización y la administración de medicamentos serán realizadas por un operador, mientras que las evaluaciones clínicas, de laboratorio y de ultrasonido y los exámenes histológicos serán realizados por diferentes operadores ciegos a los brazos de tratamiento de los pacientes.

El estudio incluye tres fases diferentes:

1. Cribado/Inscripción: fase de selección de pacientes y recogida de consentimiento. La selección y la inscripción pueden coincidir
2. Tratamiento: fase de administración de fármacos (Baricitinib o comparador); el periodo de tratamiento consta de 24 semanas de administración del fármaco, por lo que coincide con las visitas del estudio.
3. Visitas de estudio: 24 semanas de control de la terapia marcadas por visitas en las semanas 4, 12 y 24.

La duración total prevista del estudio clínico es de 28 meses, de los cuales:

• Del mes 0 al mes 18 para inscripción
• Del mes 1 al mes 24 para las visitas del estudio. El médico no cegado proporcionará todos los medicamentos en cada visita en cantidad adecuada para llegar a la siguiente visita del estudio.

En cada visita se registrará el número de comprimidos de cada medicamento entregados a los pacientes y el número efectivo de comprimidos consumidos.

Todos los medicamentos enumerados en el protocolo serán almacenados, etiquetados y dispensados ​​al médico por la Farmacia del Instituto ubicada en el propio Hospital. Cualquier medicamento residual será destruido al final del estudio por la Farmacia de acuerdo con los procedimientos del instituto. La Farmacia, certificada con adecuada certificación de calidad, seguirá los procedimientos internos aprobados por la Institución para el manejo de medicamentos experimentales.

Los médicos no ciegos y la farmacia (ver más abajo) mantendrán un inventario acumulativo y registros de dispensación y mantendrán todos los suministros en condiciones de seguridad adecuadas. Se conservará un registro adecuado de recepción y uso o pérdida del medicamento. Este registro de inventario debe estar disponible para inspección en cualquier momento.

Para cada paciente inscrito, se registrarán datos demográficos completos (edad, sexo, tipo de actividad ocupacional, hábito de fumar) y antropométricos (altura y peso). Además, se recopilarán datos anamnésicos completos. En particular, incluirán información sobre terapias previas o actuales (tanto continuas como bajo demanda, incluidos esteroides, AINE, FAME y FAME biológicos), la fecha de aparición de los síntomas, la duración de la enfermedad y las principales comorbilidades.

Todos los pacientes se someterán a un examen físico para evaluar la presencia de articulaciones sensibles e inflamadas según el recuento de 44 articulaciones inflamadas y el índice articular de Ritchie.

Un coinvestigador, ciego a la asignación del tratamiento, la ecografía y los resultados de laboratorio, llevará a cabo el examen clínico. El cegamiento de este investigador se garantizará con la formación del paciente y la compartimentación de la información. Los pacientes serán usados ​​para evitar decirle al médico el medicamento que está tomando. Además, todo el personal involucrado en el estudio recibirá instrucciones de no revelar al investigador ciego las terapias de los pacientes. Este investigador no tendrá acceso al material clínico y/o experimental en el que se reporte la indicación terapéutica y realizará únicamente el examen clínico. Finalmente, el resultado principal del estudio es una medida objetiva y cuantitativa y el personal que realizará el análisis no tendrá ningún contacto con los pacientes. Esto asegurará el cegamiento del criterio de valoración principal del estudio. Durante las visitas se registrarán los tratamientos concomitantes. Todos los pacientes completarán los siguientes PRO de forma independiente antes de la evaluación clínica: HAQ, WOMAC y VAS para el dolor en las articulaciones afectadas.

Los exámenes de sangre estándar incluirán: VSG, hsCRP, hemograma, transaminasas, creatinina, ferritina, calcio total, calcio ionizado, fosfato inorgánico, magnesio, 25(OH)vitamina D, PTH intacta, colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, CPK. La dosis de citocinas circulantes incluirá IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFα, interferón α y γ y TGFβ.

La evaluación ecográfica incluirá las muñecas y las manos, las rodillas y las articulaciones afectadas si son diferentes a las manos/muñecas/rodillas. Se realizará al inicio, a las 4, 12 y 24 semanas. Las lesiones elementales ecográficas y las puntuaciones se proporcionarán siguiendo las definiciones publicadas. Los exámenes de ultrasonido serán realizados por un operador ciego al tratamiento y a los hallazgos clínicos/de laboratorio de acuerdo con los procedimientos estandarizados de EULAR para ultrasonido.

El tejido sinovial se obtendrá mediante biopsia guiada por ecografía de una articulación afectada al inicio del estudio (inscripción) y de la misma articulación 12 semanas después del tratamiento. Los procedimientos de biopsia se llevarán a cabo en una sala de procedimientos limpia. El procedimiento de biopsia por ultrasonido sigue una rutina similar con 1 a 3 ml de anestésico local (lidocaína al 1%) inyectados en los tejidos blandos hasta la cápsula articular, visualizados bajo guía ecográfica. Se instilarán entre 2 y 5 ml adicionales de anestésico local (1% de lidocaína) en las articulaciones pequeñas y de 10 a 15 ml en las articulaciones grandes. Para articulaciones más grandes, se puede utilizar una aguja exterior coaxial adecuada además de la aguja de biopsia central (de 14G a 18G, según el sitio) colocada dentro de la cápsula articular. Se utilizará una imagen ecográfica longitudinal para detectar la aguja y guiarla a un sitio predeterminado apropiado para la biopsia. Para articulaciones más pequeñas, se utilizará una aguja de biopsia Quick-Core (16G, longitud de alcance de 10 mm) sin vaina coaxial. Se intentará alcanzar el número máximo tolerado de biopsias por articulación con el objetivo de obtener un mínimo de 8 a 12 biopsias por procedimiento. Después del procedimiento, se colocará un pequeño apósito estéril sobre el sitio de inserción de la aguja. Normalmente, este procedimiento durará de 30 a 45 minutos desde la instilación del anestésico hasta la biopsia final. Hay poca diferencia en la duración de los procedimientos de las articulaciones pequeñas a las grandes.

Los análisis histológicos del tejido sinovial se realizarán en el Laboratorio de Bioquímica Experimental del IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milán (Italia).

Un operador llevará a cabo un examen del tejido sinovial, ciego a la asignación del tratamiento, los hallazgos clínicos, de laboratorio y de ultrasonido.

La inflamación crónica puede favorecer la homeostasis metabólica hacia la oxidación y la baja disponibilidad de energía.

Se realizará un análisis metabolómico dirigido en muestras de sangre (línea de base, 12 y 24 semanas) para cuantificar los cambios en las moléculas del metabolismo energético. Se realizarán análisis metabolómicos paralelos no dirigidos en las mismas muestras utilizando herramientas bioinformáticas estandarizadas para descubrir las vías metabólicas más relevantes involucradas en la patogénesis de la CPPD y/o valiosas para monitorear la ruta terapéutica del paciente con CPPD.

Se realizará una metabolómica dirigida para cuantificar pequeñas moléculas clave involucradas en los ciclos energéticos y el estrés oxidativo. En este análisis, los metabolitos se extraerán del suero y luego se compararán sus concentraciones con los estándares analíticos.

Se realizarán metabolómicas no dirigidas para perfilar toda la composición de moléculas pequeñas en el suero de los pacientes inscritos en comparación con los individuos sanos estándar no tratados. En este análisis, los metabolitos se extraerán de las muestras y se analizarán mediante espectrometría de masas líquidas de alta resolución. Los resultados generarán el perfil completo de metabolitos y moléculas pequeñas en el suero de los pacientes en comparación con muestras estandarizadas. Entonces, utilizando diferentes herramientas bioinformáticas, será posible crear una red funcional de metabolitos cruciales y posiblemente las enzimas activas involucradas en el procedimiento.

Los datos generados en este estudio serán registrados en el sitio del estudio por el personal designado del estudio en un formulario electrónico de informe de caso (eCRF) validado (según los requisitos de 21 CFR Parte 11) específico del estudio. Los CRF electrónicos se diseñarán para que sirvan de recordatorio tanto en lo que respecta al momento como a la naturaleza de los datos que deben recopilarse. La página inicial (de entrada) especificará cómo completarlos, de acuerdo con estándares regulatorios satisfactorios.

Los eCRF serán diseñados por el diseñador de eCRF designado de la Unidad de gestión de datos del CRO, utilizando un sistema de gestión de datos clínicos validado.

De acuerdo con estándares regulatorios satisfactorios, los investigadores, coordinadores del estudio y monitores del estudio recibirán instrucciones sobre el uso adecuado del sistema electrónico eCRF y se les proporcionará un manual de usuario con instrucciones apropiadas sobre el uso del software, junto con una identificación de usuario y contraseña individuales y privadas. tener acceso al eCRF. El nombre del personal autorizado para completar un eCRF se debe proporcionar al monitor del estudio asignado antes del inicio del ensayo. Los datos ingresados ​​en el eCRF serán capturados por un sistema completamente validado y almacenados en una base de datos electrónica dedicada en el sitio de CRO, adecuadamente diseñada por el Administrador de datos, que se utilizará para producir todos los análisis estadísticos planificados. Todos los datos del paciente se informarán en el eCRF de forma pseudoanónima, identificando al paciente únicamente a través de un número de paciente.

El Investigador será responsable de la integridad, exactitud y puntualidad de los datos reportados. Todos los documentos fuente deben completarse de manera ordenada y legible para garantizar la interpretación precisa de los datos. El investigador debe verificar los datos transcritos en los eCRF.

El eCRF debe completarse durante o inmediatamente después de la conclusión de cada visita, preferiblemente dentro de las 24 horas pero a más tardar cinco días hábiles después de la visita.

Luego, los supervisores del estudio deben comparar los eCRF con los documentos originales para verificar su exactitud y validez, según corresponda. Todos los datos clínicos registrados en el eCRF estarán codificados y la identificación está restringida al personal autorizado involucrado en el estudio y bajo la responsabilidad del investigador. Es posible que los datos clínicos del sujeto sean almacenados y procesados ​​electrónicamente con fines de evaluación científica, pero cualquier discusión o análisis de los datos siempre se realizará de forma anónima. El investigador, o un miembro designado del personal del investigador, recopilará los datos clínicos, de laboratorio y de ultrasonido en los formularios de informe de casos clínicos preparados ad hoc para este estudio, y luego el administrador de datos los insertará en un eCRF, para mantener el cegamiento entre investigadores. Se creará un ID único compuesto por el código de identificación de cada investigador (las dos primeras letras del nombre y apellido).

Los pacientes se registrarán en el eCRF del estudio; No se registrará el nombre del paciente. Se atribuirá automáticamente un número de identificación secuencial a cada paciente registrado en el ensayo. Este número identificará y deberá incluirse en todos los CRF, escalas, cuestionarios y otros documentos o comunicaciones relacionados con el ensayo. Se obtendrá el consentimiento explícito para el procesamiento de datos personales del sujeto participante (o su representante legalmente aceptable) antes de la recopilación de datos. Como se anticipó anteriormente, los sistemas informáticos utilizados para la recopilación remota de datos y el sistema de almacenamiento y procesamiento de datos están validados. La verificación y verificación cruzada de los datos ingresados ​​por el personal del estudio en cada visita serán realizadas automáticamente por el sistema, de acuerdo con la naturaleza/tipo predefinidos de los datos, rangos de valores y reglas. Todas las reglas aplicadas por el sistema para verificar elementos específicos se detallarán en un documento emitido por el servicio de Gestión de Datos del CRO. El sistema generará consultas automáticamente para todos los datos que sean inconsistentes, incorrectos o que falten. Las consultas por resolver/datos poco claros por corregir (o confirmar) serán resaltados por el sistema, para que el personal del estudio los identifique fácilmente al acceder al sitio web del eCRF. El sistema realizará un seguimiento de todos los cambios realizados por el investigador. Durante el estudio, el seguimiento se realizará predominantemente por correo electrónico y teléfono. Se realizará una revisión de los datos (por parte del administrador de datos), al menos una vez al mes, principalmente para verificar las inconsistencias de los datos, la integridad de los registros de los pacientes, el cumplimiento del protocolo y de las buenas prácticas clínicas y el progreso de la inscripción. Una vez introducidos todos los datos en el eCRF y resueltas todas las consultas pendientes, el Monitor del estudio autorizará al Investigador a "congelar" los datos del eCRF del paciente. El sistema no aceptará ningún cambio después de la congelación. No obstante, puede que aún sea necesario editar consultas adicionales después de los controles de calidad generales realizados por el administrador de datos del estudio sobre los congelados.

base de datos: en caso de que las consultas se editen en papel y se remitan al personal apropiado del hospital/lugar del estudio, para que se resuelvan con la ayuda de los monitores del estudio.

Cuando se reciben todos los datos, se resuelven todos los problemas de datos, se realizan todas las comprobaciones de datos y de control de calidad y se lleva a cabo una reunión de revisión de datos ciega, la base de datos del ensayo se considera limpia y se puede bloquear. Cualquier cambio en la base de datos después de ese tiempo solo se puede realizar mediante acuerdo conjunto entre el administrador del estudio clínico, el estadístico y el administrador de datos.

Después del bloqueo de la base de datos, se realizará el análisis estadístico planificado. Cualquier modificación adicional de los datos registrados se documentará en un formulario de registro de base de datos.

Todos los eventos adversos (EA) se registrarán en el eCRF constantemente durante todo el ensayo.

Las estadísticas descriptivas se proporcionarán en tablas resumen según el tipo de variable. Las variables continuas se resumirán mediante estadísticas descriptivas (número de casos, media, desviación estándar (DE), mediana, primer y tercer cuartil, mínimo y máximo). Las variables categóricas se resumirán utilizando recuentos de pacientes y porcentajes.

Antes de ser incluidos en el estudio, los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión y exclusión del estudio, deben ser informados detalladamente por personas delegadas por el investigador principal y estar en condiciones de comprender el objetivo, significado y duración del estudio. estudiar. Todos los riesgos/beneficios, ventajas/desventajas deben discutirse con el sujeto.

Al solicitar el consentimiento informado, el investigador informará al paciente que la participación en el estudio es voluntaria y que la negativa no conducirá a la pérdida de ningún beneficio ni perjudicará la relación con el médico de ninguna manera. Además, se hará declaración en el sentido de que es posible retirarse del estudio en cualquier momento sin tener que dar un motivo específico.

Antes de la admisión al estudio, el sujeto deberá dar su consentimiento informado por escrito firmando y fechando el formulario, del cual recibirá una copia firmada. Se garantiza al sujeto que la participación en el estudio es voluntaria y que en cualquier momento podrá retirarse del estudio sin sufrir ninguna consecuencia.

El investigador se ajusta al principio del derecho del sujeto a la protección de su privacidad según el Decreto Legislativo n. 196/2003 y ssm, Reglamento UE 679/2016 y Directrices de la Autoridad de Protección de Datos de 24/07/2008.

Para proteger la identidad del paciente, el investigador asignará a cada paciente un código de identificación del paciente que se utilizará en lugar del nombre del paciente al informar eventos adversos u otros datos relacionados con el ensayo. La información personal será confidencial, pero es posible que deba ser revisada por representantes autorizados y autoridades reguladoras. Se debe obtener del paciente el consentimiento para permitir el acceso directo a los registros médicos originales con fines de verificación de datos antes de participar en el estudio.

Todos los datos clínicos registrados en el eCRF o utilizados para evaluaciones adicionales están codificados por número de paciente, fecha de nacimiento y la identificación está restringida al personal autorizado involucrado en el estudio y bajo la responsabilidad del investigador. Los datos clínicos del sujeto se almacenarán y procesarán electrónicamente con fines de evaluación científica, pero cualquier discusión o análisis de los datos siempre se realizará de forma anónima.

Los resultados de los exámenes médicos, pruebas instrumentales y de laboratorio se registrarán en el eCRF del paciente. Toda la información obtenida durante la realización del estudio con respecto al estado de salud del paciente se considerará confidencial y se deberá obtener el consentimiento previo a la divulgación de su identidad personal a un tercero distinto del personal autorizado del Patrocinador del estudio. y/o Autoridad Competente.

Es posible que los datos clínicos del sujeto sean almacenados y procesados ​​electrónicamente con fines de evaluación científica, pero cualquier discusión o análisis de los datos siempre se realizará de forma anónima.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milán, Italia) es propietario de todos los datos recopilados durante este ensayo. Los investigadores e instituciones involucradas en el ensayo clínico permitirán el seguimiento, auditorías e inspecciones regulatorias relacionadas con el ensayo clínico. Esto incluye proporcionar acceso directo a datos y documentos originales.

El Investigador Principal acepta por el presente tratar cualquier información no publicada como confidencial y garantiza que la confidencialidad también la mantenga todo el personal involucrado en este proyecto. El investigador debe informar al médico de cabecera del paciente sobre la participación del paciente en el ensayo, si el paciente está de acuerdo.

En caso de violación de la confidencialidad de los datos, el Investigador Principal informará al Delegado de Protección de Datos del Instituto para evaluar posibles estrategias destinadas a limitar el daño resultante.

Se preparará un informe de estudio clínico (CSR) de acuerdo con las pautas del tema E3 de la ICH. Se preparará una REP provisional y una final una vez que los resultados del análisis provisional y final estén disponibles, respectivamente.

El informe incluirá una descripción detallada de los métodos relevantes, una discusión de los resultados y una lista de todas las mediciones.

Se enviará un borrador del CSR al Investigador Principal para comentarios. Luego de recibir los comentarios, o dos meses después si no se reciben comentarios, se emitirá una versión final del CSR. Cualquier modificación posterior será considerada como una modificación del RCS. Se obtendrá el acuerdo y la firma del Investigador. El original firmado del CSR quedará en poder del promotor del estudio. Al final del estudio, la IEC y la autoridad competente recibirán un resumen del CSR.

Los resultados preliminares de este estudio, así como los resultados finales, en forma de manuscritos, para ser presentados a Revistas nacionales y/o internacionales, así como carteles/comunicaciones orales en Congresos nacionales y/o internacionales, podrán ser reportados por el Investigadores con autorización del IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

A todos los investigadores que participen en este estudio se les otorgará la autoría de todas las publicaciones que incluyan datos recopilados. Los autores de este protocolo tendrán la autoría de todo tipo de publicaciones independientemente de las aportaciones personales.

De todos modos, la publicación no divulgará la identidad de los pacientes, respetando plenamente las leyes de protección de datos actualmente vigentes, ni ninguna información sobre patentes.