Baricitinib bij CPPD - de BAPTIST-studie (BAPTIST)

Calciumpyrofosfaatafzettingsziekte (CPPD) is een frequent voorkomende artropathie bij ouderen (ouder dan 55 jaar), variërend van 7% tot meer dan 45%, afhankelijk van de gebruikte diagnostische methode (röntgenfoto's, echografie, analyse van gewrichtsvloeistof of microscopische analyse van weefsels) en de leeftijd van de steekproefgroep. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van de ziekte. Artrose (OA) en CPPD zijn meestal met elkaar verbonden (veroudering is een veel voorkomende risicofactor voor beide ziekten), maar hun relatie is niet duidelijk, zelfs als wordt aangenomen dat CPPD een primaire factor is die gewrichtsschade veroorzaakt en de klinische uitkomst van artrose verergert. Recent bewijsmateriaal wijst op substantiële verschillen tussen de twee ziekten waarbij artrose en gelijktijdige CPPD een hogere mate van ontsteking vertonen in zowel het mono-articulaire als poly-articulaire fenotype, wat meer op een seronegatieve artritis lijkt dan op een heersende degeneratieve ziekte alleen. De toenemende belangstelling voor CPPD wordt onderstreept door het recente voorstel voor de oprichting van een specifieke groep Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT), gericht op het vaststellen van de kerndomeinen van de ziekte en de juiste instrumenten voor de diagnose en beoordeling van ziekten in de loop van de tijd. Momenteel is er geen specifieke behandeling voor deze ziekte geïdentificeerd. De eerste behandelingslijn is bedoeld om pijn en ontsteking te verminderen met behulp van symptomatische geneesmiddelen (steroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID's], colchicine) die enige werkzaamheid vertonen maar niet geschikt zijn voor langdurig gebruik. Andere geneesmiddelen zijn getest in spontane observationele onderzoeken (methotrexaat [MTX], interleukine-1 [IL-1]-remmers), hoewel gegevens over hun werkzaamheid controversieel zijn. Op dezelfde manier lijken antitumornecrosefactor (TNF)α-medicijnen ook een beperkt effect te hebben op de ontsteking bij CPPD-ziekte.

De Janus-kinase (JAK)-familie van niet-receptortyrosinekinasen transduceren signalen van meerdere cytokines, waaronder IL-6, en groeifactoren. Baricitinib is een JAK1/JAK2-remmer die is goedgekeurd voor gebruik bij reumatoïde artritis. Er wordt onderzoek gedaan naar het gebruik bij verschillende ontstekingsziekten, waaronder psoriasis en artritis psoriatica, atopische dermatitis, inflammatoire darmziekten en systemische lupus erythematosus, met bemoedigende resultaten[4]. Omdat IL-6 een centrale rol speelt in het CPPD-ontstekingsproces, zou een breed spectrum aan interleukinen en andere pro-inflammatoire eiwitten (waaronder interferonen) hierbij betrokken kunnen zijn. Een medicijn dat werkt door meer dan één pro-inflammatoire cytokine te blokkeren zou een veelbelovende behandeling kunnen zijn voor een veelzijdige ziekte zoals CPPD.

Op dit moment zijn er geen medicijnen met een precieze indicatie voor gebruik bij CPPD. Gepubliceerde aanbevelingen van de taskforce van de European League Against Rheumatisms (EULAR), gebaseerd op het werkingsmechanisme van de geneesmiddelen die worden gebruikt bij chronische artritis, op de littekenliteratuur en op de mening van deskundigen, suggereren het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en lokale of systemische steroïden voor acute aanvallen, eventueel gecombineerd met colchicine en het gebruik van hydroxychloroquine of methotrexaat voor gebruik bij chronische artritis. Colchicine kan ook worden gebruikt als profylaxe bij frequente acute aanvallen van artritis. Een recent Europees retrospectief onderzoek naar de behandeling van CPPD heeft aangetoond dat colchicine en methotrexaat de meest gebruikte eerstelijnsgeneesmiddelen zijn voor chronische CPPD en bij 41,9% van de patiënten bij colchicine en bij 58,3% bij MTX efficiënt zijn gebleken (significante verbetering). Het retentiepercentage na 24 maanden was 29,1% voor colchicine en 44,4% voor MTX. Hydroxychloroquine vertoonde ook een goede werkzaamheid (verbetering bij 87,5% van de patiënten), maar slechts een klein aantal patiënten werd met een dergelijk medicijn behandeld.

Samenvattend kunnen we stellen dat veel kenmerken van CPPD nog steeds onduidelijk zijn en onderzocht moeten worden. Fundamenteel en klinisch onderzoek is nodig om de pathogenetische mechanismen van de ziekte te begrijpen en mogelijk de werkzaamheid van de beschikbare behandelingen te vergroten. Het falen of de gedeeltelijke werkzaamheid van geneesmiddelen die slechts één pro-inflammatoir eiwit blokkeren, geeft aan dat de pathogenese van de ziekte meer dan één route omvat. We zijn daarom geïnteresseerd in het testen van Baricitinib als een potentiële behandeling bij CPPD door middel van synoviaal, klinisch, echografie en biochemisch onderzoek in een pilotstudie.

Alle deelnemers zullen profiteren van een strak studiebezoek aan de ziekte en hun symptomen tijdens het onderzoek met nauwkeurige monitoring en zullen de meest up-to-date behandelingsmodaliteiten voor deze ziekte krijgen. Het interventionele medicijn, dat al in de handel is en wordt gebruikt voor patiënten met reumatoïde artritis en andere ontstekingsaandoeningen (juveniele inflammatoire artritis, atopische dermatitis), is zeer effectief geweest bij het verminderen van ontstekingen en gewrichtspijn. Verder blokkeert baricitinib een van de meest tot expressie gebrachte pro-inflammatoire cytokines bij CPPD, IL-6, wat de mogelijkheid van verbeterde resultaten bij deze ziekte vergroot.

Daarom zou de studie de weg kunnen openen voor fase II- en III-onderzoeken, waardoor alle patiënten met CPPD hoop krijgen op een behandelingsoptie, aangezien er geen medicijn is met een specifieke indicatie voor CPPD.

In de beginjaren van JAK-remmers (JAKi) in de klinische praktijk ontstonden er zorgen over cardiovasculaire en trombo-embolische voorvallen, vooral bij tofacitinib, wat aanleiding gaf tot een uitgebreide evaluatie van de gehele geneesmiddelenklasse. Gegevens uit de praktijk zijn echter geruststellend. Een recent redactioneel overzicht van pre- en post-marketingstudies voor tofacitinib, baricitinib en upadacitinib bij reumatoïde artritis, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis benadrukt dat het werkelijke risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) bij patiënten met ontstekingsziekten onduidelijk blijft. Uit postmarketingstudies is geen significante toename gebleken van de MACE-incidentie en, in sommige gevallen, een lagere incidentie bij RA-patiënten die met baricitinib werden behandeld.

De incidentie van bijwerkingen (AE's) lijkt niet te correleren met de JAKi-dosering, maar kan in verband worden gebracht met een hoge ziekteactiviteit, aangezien aanhoudende ontsteking een bekende risicofactor is voor MACE. De analyse suggereert dat belangrijke risicofactoren voor MACE tijdens behandeling met baricitinib een voorgeschiedenis van MACE en gevorderde leeftijd zijn (hoewel er geen specifieke drempel wordt gegeven). In dit onderzoek worden patiënten met recente MACE (<6 maanden) uitgesloten. Degenen met een langere geschiedenis van MACE zullen een grondige beoordeling van het cardiovasculaire risico ondergaan en kunnen worden geïncludeerd op basis van het oordeel van de arts, aangezien aanhoudende gewrichtsontsteking een risicofactor is voor MACE en moet worden behandeld. Ten slotte is een belangrijk aspect om in gedachten te houden de recente bevindingen die suggereren dat acute CPPD-artritis ook een risicofactor is voor MACE.

Rekening houdend met alle hierboven genoemde kwesties, de toename van het cardiovasculaire risico bij patiënten met ongecontroleerde ontstekingen en de mogelijke bijwerkingen bij patiënten met specifieke risicofactoren, zullen daarom alleen patiënten met een duidelijk gunstig voordeel/risicoprofiel voldoen aan zowel de inclusie- als de uitsluitingscriteria en konden worden ingeschreven voor het onderzoek.

Het primaire doel van deze proof-of-concept studie is het evalueren van het effect van baricitinib op ontsteking van het synoviale membraan bij CPPD. De uitkomst voor het primaire doel zijn de veranderingen in de CD68-score van het synoviale weefsel na 12 weken, een objectieve uitkomstmaat.

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:

• Om veranderingen in de Krenn-synovitisscore en cytokines op synoviaal niveau te beoordelen;
• Om de verbetering van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's) en pijn te evalueren;
• Om veranderingen bij echografisch onderzoek vast te stellen in termen van afzetting van calciumkristallen, synovitis en degeneratieve veranderingen;
• Om subgroepen van de ziekte te identificeren die een betere respons op de behandeling zouden kunnen hebben;
• Om het effect van baricitinib op serumcytokineniveaus op plasmaniveau te evalueren.

Tot slot zijn de verkennende doelstellingen van het onderzoek:

• Onderzoek naar de mogelijke door baricitinib geïnduceerde impact op het metabolisme van het hele lichaam;
• Onderzoek naar verschillen in biochemische en immunohistologische markers tussen patiënten met de acute en de chronische vorm van CPPD.

Het resultaat van baricitinib zal worden getoetst aan de zorgstandaard voor CPPD-artropathie zoals gedefinieerd in de aanbevelingen uit 2011 voor de behandeling van CPPD.

Dit is een nationaal, prospectief, monocentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd, fase II farmacologisch onderzoek in één centrum. Opeenvolgende patiënten bereiken de polikliniek van het IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio in een periode van 18 maanden en voldoen aan de 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR-classificatiecriteria voor CPPD-ziekte, behorend tot een van de hieronder beschreven klinische subgroepen van CPPD , zullen worden ingeschreven en gerandomiseerd in twee groepen. Eén groep krijgt baricitinib in een dosis van 4 mg/dag, terwijl de tweede groep de standaardzorg krijgt, voor een totaal aantal van 32 patiënten, 16 voor elke groep. Randomisatie en toediening van medicijnen zullen worden uitgevoerd door één operator, terwijl klinische, laboratorium- en echografiebeoordelingen en histologische onderzoeken zullen worden uitgevoerd door verschillende operators die blind zijn voor de behandelingsarmen van patiënten.

Het onderzoek omvat drie verschillende fasen:

1. Screening/inschrijving: fase voor patiëntenselectie en toestemmingsverzameling. Screening en inschrijving kunnen samenvallen
2. Behandeling: fase van toediening van geneesmiddelen (baricitinib of comparator); de behandelingsperiode bestaat uit 24 weken medicijntoediening en valt dus samen met de studiebezoeken.
3. Studiebezoeken: 24 weken therapiecontrole, onderbroken door bezoeken in week 4, 12 en 24.

De totale verwachte duur van het klinische onderzoek bedraagt ​​28 maanden, waarvan:

• Van maand 0 tot en met maand 18 voor inschrijving
• Van maand 1 tot en met maand 24 voor studiebezoeken. De ongeblindeerde arts zal bij elk bezoek alle geneesmiddelen in voldoende hoeveelheid verstrekken om het volgende studiebezoek te kunnen bereiken.

Bij elk bezoek worden het aantal tabletten van elk medicijn dat aan de patiënten wordt afgeleverd en het effectieve aantal geconsumeerde tabletten geregistreerd.

Alle medicijnen die in het protocol staan ​​vermeld, worden opgeslagen, geëtiketteerd en aan de arts verstrekt door de Instituutapotheek in het ziekenhuis zelf. Eventuele resterende medicijnen worden aan het einde van het onderzoek door de apotheek vernietigd volgens de procedures van het instituut. De apotheek, gecertificeerd met een adequate kwaliteitscertificering, zal de interne procedures volgen die zijn goedgekeurd door de instelling voor het beheer van experimentele geneesmiddelen.

De niet-geblindeerde artsen en de apotheek (zie hieronder) zullen een cumulatieve inventaris en verstrekkingsgegevens bijhouden en alle voorraden onder adequate veiligheidsomstandigheden bewaren. Er wordt een adequate registratie van de ontvangst en het gebruik of verlies van het geneesmiddel bewaard. Dit inventarisbestand moet te allen tijde voor inzage beschikbaar zijn.

Voor elke ingeschreven patiënt worden volledige demografische (leeftijd, geslacht, soort beroepsactiviteit, rookgewoonte) en antropometrische gegevens (lengte en gewicht) geregistreerd. Bovendien zullen volledige anamnestische gegevens worden verzameld. Ze zullen met name informatie bevatten over eerdere of huidige therapieën (zowel voortgezet als op aanvraag, inclusief steroïden, NSAID's, DMARD's en biologische DMARD's), de datum waarop de symptomen begonnen, de duur van de ziekte en de belangrijkste comorbiditeiten.

Alle patiënten zullen een lichamelijk onderzoek ondergaan om de aanwezigheid van gevoelige en gezwollen gewrichten te beoordelen aan de hand van de 44 tellingen van gezwollen gewrichten en de Ritchie-gewrichtsindex.

Een medeonderzoeker, blind voor de toewijzing van behandelingen, echografie en laboratoriumbevindingen, zal het klinische onderzoek uitvoeren. De verblinding van deze onderzoeker zal worden verzekerd door middel van patiënttraining en informatiecompartimentering. Patiënten zullen worden gedragen om te voorkomen dat ze de arts vertellen welk medicijn ze innemen. Bovendien zal al het bij het onderzoek betrokken personeel worden geïnstrueerd om de therapieën van patiënten niet aan de geblindeerde onderzoeker te onthullen. Deze onderzoeker heeft geen toegang tot het klinische en/of experimentele materiaal waarin de therapeutische indicatie is vermeld en zal uitsluitend het klinische onderzoek uitvoeren. Ten slotte is de primaire uitkomst van het onderzoek een objectieve, kwantitatieve maatstaf en zal het personeel dat de analyse zal uitvoeren geen enkel contact met de patiënten hebben. Dit garandeert blindering voor het primaire eindpunt van het onderzoek. Tijdens de bezoeken worden eventuele gelijktijdige behandelingen geregistreerd. Alle patiënten vullen vóór de klinische beoordeling zelfstandig de volgende PRO’s in: HAQ, WOMAC en een VAS voor pijn aan de betrokken gewrichten.

Standaard bloedonderzoeken omvatten: ESR, hsCRP, bloedtelling, transaminase, creatinine, ferritine, totaal calcium, geïoniseerd calcium, anorganisch fosfaat, magnesium, 25(OH)vitamine-D, intact PTH, totaal cholesterol, LDL, HDL, triglyceriden, CPK. De dosering van circulerende cytokinen zal IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFa, Interferon a en y, en TGFp omvatten.

Bij de echografie worden de polsen en handen, de knieën en de aangetaste gewrichten betrokken, indien deze anders zijn dan handen/polsen/knieën. Het wordt uitgevoerd bij baseline, na 4, 12 en 24 weken. De elementaire laesies op basis van echografie en de scores worden verstrekt volgens de gepubliceerde definities. Echografisch onderzoek zal worden uitgevoerd door een operator die blind is voor de behandeling en voor klinische/laboratoriumbevindingen volgens de gestandaardiseerde EULAR-procedures voor echografie.

Gewrichtsweefsel zal worden verkregen door middel van een door de VS geleide biopsie van een aangetast gewricht bij aanvang (inschrijving) en uit hetzelfde gewricht 12 weken na de behandeling. De biopsieprocedures worden uitgevoerd in een schone procedurekamer. De echografiebiopsieprocedure volgt een vergelijkbare routine waarbij 1-3 ml lokaal anestheticum (1% lidocaïne) wordt geïnjecteerd in de zachte weefsels tot aan het gewrichtskapsel, gevisualiseerd onder Amerikaanse begeleiding. Nog eens 2-5 ml plaatselijke verdoving (1% lignocaïne) wordt in de kleine gewrichten ingebracht, 10-15 ml voor de grote gewrichten. Voor grotere gewrichten kan een geschikte coaxiale buitennaald worden gebruikt naast de kernbiopsienaald (van 14G tot 18G, afhankelijk van de plaats) die in het gewrichtskapsel wordt geplaatst. Er zal een longitudinaal Amerikaans beeld worden gebruikt om de naald te detecteren en deze naar een geschikte vooraf bepaalde plaats voor biopsie te leiden. Voor kleinere gewrichten wordt een Quick-Core biopsienaald (16G, slaglengte 10 mm) gebruikt zonder coaxiale huls. Er zal worden geprobeerd het maximaal getolereerde aantal biopsieën per gewricht te nemen, met als doel minimaal 8-12 biopsieën per procedure te verkrijgen. Na de procedure wordt een klein steriel verband over de naaldinbrengplaats aangebracht. Normaal gesproken duurt deze procedure 30 tot 45 minuten vanaf het indruppelen van het verdovingsmiddel tot de laatste biopsie. Er is weinig verschil in de duur van de procedures van kleine tot grote gewrichten.

Histologische analyses van het synoviale weefsel zullen worden uitgevoerd in het Laboratorium voor Experimentele Biochemie van IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milaan (Italië).

Een operator zal een synoviaal weefselonderzoek uitvoeren, blind voor de behandelingstoewijzing, klinische, laboratorium- en echografische bevindingen.

De chronische ontsteking kan de metabole homeostase ten opzichte van oxidatieve en lage energiebeschikbaarheid bevorderen.

Er zal gerichte metabolomics-analyse worden uitgevoerd op bloedmonsters (basislijn, 12 en 24 weken) om de veranderingen in de energiemetabolismemoleculen te kwantificeren. Parallelle ongerichte metabolomics-analyse op dezelfde monsters zal worden uitgevoerd met behulp van gestandaardiseerde bio-informatica-instrumenten om de meest relevante metabole routes te ontdekken die betrokken zijn bij de pathogenese van CPPD en/of waardevol zijn om het therapeutische pad van de CPPD-patiënt te volgen.

Gerichte metabolomics zullen worden uitgevoerd om de belangrijkste kleine moleculen die betrokken zijn bij de energiecycli en oxidatieve stress te kwantificeren. Bij deze analyse worden de metabolieten uit het serum geëxtraheerd en vervolgens worden hun concentraties vergeleken met de analytische standaarden.

Ongerichte metabolomics zullen worden uitgevoerd om de gehele samenstelling van kleine moleculen in het serum van ingeschreven patiënten te profileren, vergeleken met de standaard niet-behandelde gezonde individuen. In deze analyse zullen metabolieten uit monsters worden geëxtraheerd en geanalyseerd met behulp van vloeistofmassaspectrometrie met hoge resolutie. De resultaten zullen het volledige profiel van metabolieten en kleine moleculen in het serum van patiënten genereren in vergelijking met gestandaardiseerde monsters. Met behulp van verschillende bio-informatica-instrumenten zal het dan mogelijk zijn om een ​​functioneel netwerk van cruciale metabolieten en mogelijk de actieve enzymen die bij de procedure betrokken zijn, te creëren.

De gegevens die in dit onderzoek worden gegenereerd, worden op de onderzoekslocatie vastgelegd door het aangewezen onderzoekspersoneel op een onderzoeksspecifiek, gevalideerd (volgens 21 CFR Part 11-vereisten) elektronisch Case Report Form (eCRF). eCRF's zullen worden ontworpen om als geheugensteuntje te dienen, zowel wat betreft de timing als de aard van de te verzamelen gegevens. Op de eerste (invoer)pagina wordt aangegeven hoe u deze moet invullen, in overeenstemming met bevredigende wettelijke normen.

eCRF's zullen worden ontworpen door de aangestelde eCRF-ontwerper van de Data Management Unit van de CRO, met behulp van een gevalideerd klinisch databeheersysteem.

In overeenstemming met bevredigende wettelijke normen zullen de onderzoekers, studiecoördinatoren en studiemonitors worden geïnstrueerd over het juiste gebruik van het elektronische eCRF-systeem en zullen ze worden voorzien van een gebruikershandleiding met passende instructies over softwaregebruik, samen met een individuele, privégebruikers-ID en wachtwoord. om toegang te krijgen tot het eCRF. De naam van het personeel dat bevoegd is om een ​​eCRF in te vullen, moet vóór aanvang van de proef aan de toegewezen onderzoeksmonitor worden doorgegeven. Gegevens die in de eCRF worden ingevoerd, worden vastgelegd door een volledig gevalideerd systeem en opgeslagen in een speciale elektronische database op de CRO-site, goed ontworpen door de Data Manager, die zal worden gebruikt om alle geplande statistische analyses te produceren. Alle patiëntgegevens worden op pseudo-anonieme wijze gerapporteerd op het eCRF, waarbij de patiënt alleen wordt geïdentificeerd aan de hand van een patiëntnummer.

De onderzoeker is verantwoordelijk voor de volledigheid, nauwkeurigheid en tijdigheid van de gerapporteerde gegevens. Alle brondocumenten moeten op een nette, leesbare manier worden ingevuld om een ​​nauwkeurige interpretatie van de gegevens te garanderen. De onderzoeker moet de gegevens verifiëren die naar de eCRF's zijn getranscribeerd.

Het eCRF dient tijdens of direct na afloop van elk bezoek ingevuld te worden, bij voorkeur binnen 24 uur maar uiterlijk vijf werkdagen na het bezoek.

De studiemonitors moeten vervolgens de eCRF's vergelijken met de brondocumenten op nauwkeurigheid en geldigheid, indien van toepassing. Alle klinische gegevens die op het eCRF worden vastgelegd, worden gecodeerd en de identificatie is beperkt tot bevoegd personeel dat bij het onderzoek betrokken is en onder de verantwoordelijkheid van de onderzoeker valt. Het is mogelijk dat de klinische gegevens van de proefpersoon elektronisch worden opgeslagen en verwerkt voor wetenschappelijke evaluatiedoeleinden, maar elke bespreking of analyse van de gegevens zal altijd anoniem gebeuren. Klinische, laboratorium- en echografiegegevens worden door de onderzoeker, of door een aangewezen lid van het personeel van de onderzoeker, verzameld in de formulieren voor klinische casusrapporten die ad hoc voor dit onderzoek worden opgesteld en vervolgens door de gegevensbeheerder in een eCRF worden ingevoegd, om blindheid tussen de gegevens te behouden. onderzoekers. Er wordt een unieke ID aangemaakt, bestaande uit de identificatiecode van elke onderzoeker (de eerste twee letters van de voor- en achternaam).

Patiënten worden geregistreerd in het eCRF-onderzoek; de naam van de patiënt wordt niet geregistreerd. Er wordt automatisch een doorlopend identificatienummer toegekend aan elke patiënt die in de studie is geregistreerd. Dit nummer identificeert en moet worden vermeld op alle CRF's, schaal, vragenlijst en andere proefgerelateerde documenten of communicatie. Er zal expliciete toestemming voor de verwerking van persoonsgegevens worden verkregen van de deelnemende proefpersoon (of zijn/haar wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voordat de gegevens worden verzameld. Zoals hierboven verwacht, worden computersystemen die worden gebruikt voor het verzamelen van gegevens op afstand en het systeem voor het opslaan en verwerken van gegevens gevalideerd. Verificatie en kruisverificatie van de gegevens die bij elk bezoek door het onderzoekspersoneel worden ingevoerd, worden automatisch door het systeem uitgevoerd, afhankelijk van de vooraf gedefinieerde aard/type van de gegevens, waardebereiken en regels. Alle regels die door het systeem worden toegepast om specifieke items te controleren, worden gedetailleerd beschreven in een document dat wordt uitgegeven door de dienst Gegevensbeheer van de CRO. Er worden automatisch zoekopdrachten gegenereerd door het systeem voor alle gegevens die inconsistent, onjuist of ontbrekend blijken te zijn. Vragen die moeten worden opgelost/onduidelijke gegevens die moeten worden gecorrigeerd (of bevestigd) worden door het systeem gemarkeerd, zodat ze gemakkelijk door het onderzoekspersoneel kunnen worden geïdentificeerd wanneer ze de eCRF-website bezoeken. Alle wijzigingen die door de onderzoeker worden uitgevoerd, worden door het systeem bijgehouden. Tijdens het onderzoek zal de monitoring voornamelijk via e-mail en telefoon plaatsvinden. Er zal minstens één keer per maand een gegevensbeoordeling worden uitgevoerd (door de gegevensbeheerder), voornamelijk om inconsistenties in de gegevens, de volledigheid van de patiëntendossiers, de naleving van het protocol en de Good Clinical Practice en de voortgang van de inschrijving te controleren. Zodra alle gegevens in het eCRF zijn ingevoerd en alle openstaande vragen zijn opgelost, zal de monitor van het onderzoek de onderzoeker autoriseren om de gegevens van het eCRF van de patiënt te "bevriezen". Na het bevriezen worden geen wijzigingen door het systeem geaccepteerd. Desalniettemin kan het nog steeds nodig zijn om aanvullende zoekopdrachten te bewerken na algemene kwaliteitscontroles uitgevoerd door de gegevensbeheerder van het onderzoek op de bevroren.

database: in dat geval worden de vragen in papieren vorm bewerkt en doorverwezen naar het betreffende ziekenhuis-/onderzoekslocatiepersoneel, om te worden opgelost met behulp van de onderzoeksmonitors.

Wanneer alle gegevens zijn ontvangen, alle gegevensproblemen zijn opgelost, alle gegevenscontroles en kwaliteitscontroles zijn uitgevoerd en er een blinde gegevensbeoordelingsbijeenkomst is gehouden, wordt de proefdatabase als schoon beschouwd en kan deze worden vergrendeld. Eventuele wijzigingen in de database na dat tijdstip kunnen alleen worden doorgevoerd in overleg tussen de Clinical Study Manager, de Statisticus en de Data Manager.

Na het vergrendelen van de database wordt de geplande statistische analyse uitgevoerd. Elke verdere wijziging van de geregistreerde gegevens zal worden gedocumenteerd in een databaselogformulier.

Alle bijwerkingen (AE's) worden gedurende de hele proef voortdurend in het eCRF geregistreerd.

Beschrijvende statistieken zullen worden verstrekt in samenvattende tabellen, afhankelijk van het type variabele. Continue variabelen zullen worden samengevat door beschrijvende statistieken (aantal gevallen, gemiddelde, standaarddeviatie (SD), mediaan, eerste en derde kwartiel, minimum en maximum). Categorische variabelen zullen worden samengevat met behulp van aantallen patiënten en percentages.

Voordat patiënten die aan alle criteria voor opname en uitsluiting van het onderzoek voldoen, in detail worden geïnformeerd door personen die door de hoofdonderzoeker zijn gemachtigd, moeten patiënten die aan alle criteria voor deelname aan het onderzoek voldoen, gedetailleerd worden geïnformeerd en in een positie worden gebracht om het doel, de betekenis en de duur van het onderzoek te begrijpen. studie. Alle risico's/voordelen, voordelen/nadelen moeten met de proefpersoon worden besproken.

Bij het zoeken naar geïnformeerde toestemming zal de onderzoeker de patiënt informeren dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat weigering op geen enkele manier zal leiden tot verlies van enig voordeel of de relatie met de arts zal schaden. Verder wordt vermeld dat terugtrekking uit het onderzoek op ieder moment mogelijk is zonder dat daarvoor een specifieke reden hoeft te worden opgegeven.

Vóór toelating tot het onderzoek moet de proefpersoon schriftelijk geïnformeerde toestemming geven door het formulier te ondertekenen en te dateren, waarvan hij/zij een ondertekend exemplaar ontvangt. De proefpersoon krijgt de garantie dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat hij zich op ieder moment uit het onderzoek kan terugtrekken zonder dat daar consequenties aan verbonden zijn.

De onderzoeker conformeert zich aan het beginsel van het recht van de proefpersoon op de bescherming van de persoonlijke levenssfeer krachtens Wetsdecreet nr. 196/2003 en ssm, UE Verordening 679/2016 en Richtlijnen van de Gegevensbeschermingsautoriteit van 24/07/2008.

Om de identiteit van de patiënt te beschermen, zal de onderzoeker aan elke patiënt een patiëntidentificatiecode toewijzen die moet worden gebruikt in plaats van de naam van de patiënt bij het melden van bijwerkingen of andere onderzoeksgerelateerde gegevens. Persoonlijke informatie is vertrouwelijk, maar moet mogelijk worden beoordeeld door bevoegde vertegenwoordigers en regelgevende instanties. Toestemming voor directe toegang tot originele medische dossiers voor gegevensverificatiedoeleinden moet vóór deelname aan het onderzoek van de patiënt worden verkregen.

Alle klinische gegevens die op het eCRF zijn vastgelegd of voor verdere evaluatie worden gebruikt, zijn gecodeerd op basis van het aantal patiënten, de geboortedatum en de identificatie is beperkt tot bevoegd personeel dat bij het onderzoek betrokken is en onder de verantwoordelijkheid van de onderzoeker valt. Klinische gegevens over de proefpersoon worden elektronisch opgeslagen en verwerkt voor wetenschappelijke evaluatiedoeleinden, maar elke bespreking of analyse van de gegevens zal altijd anoniem gebeuren.

Resultaten van de medische onderzoeken, instrumentele en laboratoriumtests worden vastgelegd in het eCRF van de patiënt. Alle informatie die tijdens de uitvoering van het onderzoek wordt verkregen met betrekking tot de gezondheidstoestand van de patiënt zal als vertrouwelijk worden beschouwd en er moet toestemming worden verkregen voordat zijn/haar persoonlijke identiteit wordt bekendgemaakt aan een derde partij, anders dan het geautoriseerde personeel van het onderzoek. Sponsor en/of bevoegde autoriteit.

Het is mogelijk dat de klinische gegevens van de proefpersoon elektronisch worden opgeslagen en verwerkt voor wetenschappelijke evaluatiedoeleinden, maar elke bespreking of analyse van de gegevens zal altijd anoniem gebeuren.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milaan, Italië) is eigenaar van alle gegevens die tijdens deze proef zijn verzameld. Onderzoekers en instellingen die bij de klinische proef betrokken zijn, zullen monitoring, audits en regelgevende inspecties met betrekking tot de klinische proef mogelijk maken. Dit omvat onder meer het bieden van directe toegang tot originele gegevens en documenten.

De hoofdonderzoeker aanvaardt hierbij om alle niet-gepubliceerde informatie als vertrouwelijk te behandelen en zorgt ervoor dat de vertrouwelijkheid ook wordt bewaard door al het personeel dat bij dit project betrokken is. De onderzoeker dient de huisarts van de patiënt op de hoogte te stellen van de deelname van de patiënt aan het onderzoek, als de patiënt hiermee akkoord gaat.

In geval van schending van de vertrouwelijkheid van gegevens zal de hoofdonderzoeker de functionaris voor gegevensbescherming van het Instituut op de hoogte stellen om mogelijke strategieën te evalueren die erop gericht zijn de daaruit voortvloeiende schade te beperken.

Er zal een klinisch onderzoeksrapport (CSR) worden opgesteld volgens de richtlijnen van ICH topic E3. Een tussentijdse en een definitieve CSR zullen worden opgesteld zodra de resultaten van respectievelijk de tussentijdse en de definitieve analyse beschikbaar zijn.

Het rapport bevat een uitgebreide beschrijving van de relevante methoden, een bespreking van de resultaten en een lijst van alle metingen.

Een concept van het CSR zal voor commentaar aan de hoofdonderzoeker worden voorgelegd. Na ontvangst van de opmerkingen, of twee maanden later als er geen opmerkingen zijn ontvangen, wordt een definitieve versie van de CSR uitgebracht. Elke daaropvolgende wijziging zal worden beschouwd als een wijziging van de CSR. Er zal toestemming en handtekening van de onderzoeker worden verkregen. Het ondertekende origineel van de CSR blijft bij de studiepromotor. Aan het einde van het onderzoek ontvangen de IEC en de bevoegde autoriteit een samenvatting van de CSR.

De voorlopige resultaten van dit onderzoek, evenals de eindresultaten, in de vorm van manuscripten, die moeten worden ingediend bij nationale en/of internationale tijdschriften, evenals posters/mondelinge communicatie op nationale en/of internationale congressen, zouden kunnen worden gerapporteerd door de Onderzoekers door IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio toestemming.

Alle onderzoekers die aan dit onderzoek deelnemen, krijgen auteurschap voor alle publicaties die verzamelde gegevens bevatten. De auteurs van dit protocol krijgen onafhankelijk van persoonlijke bijdragen het auteurschap voor allerlei publicaties.

Hoe dan ook zal de publicatie noch de identiteit van patiënten bekendmaken, met volledige inachtneming van de wetten op gegevensbescherming die nu van kracht zijn, noch enige patentinformatie.